Интерлейкин 13 ( IL-13 ) представляет собой белок , который у человека кодируется геном IL13 . [4] [5] [6] IL-13 был впервые клонирован в 1993 году и расположен на хромосоме 5q31.1 длиной 1,4 т.п.н. [4] Он имеет массу 13 кДа и складывается в 4 альфа-спиральных пучка. [7] Вторичные структурные особенности IL-13 аналогичны таковым у Интерлейкина 4 (IL-4); однако он имеет только 25% идентичности последовательности с IL-4 и способен к независимой от IL-4 передаче сигналов. [7] [4] [8] IL-13 представляет собой цитокин , секретируемый Т-хелперными клетками 2 типа (Th2), клетками CD4 , природными Т-клетками-киллерами , тучными клетками , базофилами , эозинофилами и нуоцитами . [7] Интерлейкин-13 является центральным регулятором синтеза IgE, гиперплазии бокаловидных клеток, гиперсекреции слизи, гиперреактивности дыхательных путей, фиброза и повышения регуляции хитиназы. [7] Он является медиатором аллергического воспаления и различных заболеваний, включая астму . [7]
IL-13 оказывает воздействие на иммунные клетки, аналогичное действию близкородственного цитокина IL-4 . [4] Однако предполагается, что IL-13 является центральным медиатором физиологических изменений, вызванных аллергическим воспалением во многих тканях. [4]
Хотя IL-13 связан в первую очередь с индукцией заболеваний дыхательных путей, он также обладает противовоспалительными свойствами. [4] IL-13 индуцирует в дыхательных путях класс ферментов, расщепляющих белки, известных как матриксные металлопротеиназы (ММП). [4] Эти ферменты необходимы для индукции агрессии паренхиматозных воспалительных клеток в просвет дыхательных путей, где они затем очищаются. [4] Среди других факторов, IL-13 индуцирует эти MMP как часть механизма, который защищает от чрезмерного аллергического воспаления, которое предрасполагает к асфиксии. [4]
Известно, что IL-13 вызывает изменения в гемопоэтических клетках, но эти эффекты, вероятно, менее важны, чем эффект IL-4. [4] Кроме того, IL-13 может индуцировать секрецию иммуноглобулина Е (IgE) активированными В-клетками человека . [4] [7] Удаление IL-13 у мышей не оказывает заметного влияния ни на развитие клеток Th2, ни на антигенспецифические реакции IgE, индуцированные сильными аллергенами . [4] Для сравнения, удаление IL-4 дезактивирует эти ответы. Таким образом, IL-13 действует скорее как молекулярный мост, соединяющий аллергические воспалительные клетки с контактирующими с ними неиммунными клетками, а не лимфоидный цитокин, тем самым изменяя физиологические функции. [4]
Передача сигнала IL-13 начинается через общий с IL-4 многосубъединичный рецептор. [7] Этот рецептор представляет собой гетеродимерный рецепторный комплекс, состоящий из рецептора альфа-IL-4 (IL-4Rα) и рецептора альфа-интерлейкина-13 (IL-13R1). [7] Высокое сродство IL-13 к IL-13R1 приводит к образованию их связей, что еще больше увеличивает вероятность образования гетеродимера IL-4R1 и продукции рецептора IL-4 типа 2. Гетеродимеризация активирует как STAT6 , так и IRS. [7] Передача сигналов STAT6 важна для инициации аллергического ответа. [7] Большинство биологических эффектов IL-13, как и IL-4, связаны с одним фактором транскрипции , преобразователем сигнала и активатором транскрипции 6 ( STAT6 ). [7] Интерлейкин-13 и связанные с ним рецепторы с α-субъединицей рецептора IL-4 (IL-4Rα) позволяют активировать STAT6 ниже по ходу процесса. [9] Белки киназы JAK Janus на цитоплазматическом конце рецепторов позволяют фосфорилировать STAT6, который затем образует активированный гомодимер и транспортируется в ядро. [9] Попадая в ядро, молекула гетеродимера STAT6 регулирует экспрессию генов типов клеток, имеющих решающее значение для баланса между иммунной защитой хозяина и аллергическими воспалительными реакциями, такими как развитие Th2. [9] Это может быть результатом аллергической реакции, возникающей при контакте с геном Ala. IL-13 также связывается с другим рецептором, известным как IL-13Rα2. [10] IL-13Rα2 (обозначенный как рецептор-ловушка) происходит из клеток Th2 и представляет собой плеотропный иммунорегуляторный цитокин. [10] IL-13 имеет большее сродство (в 50 раз) к IL-13Rα2, чем к IL-13Ra1. [10] Субъединица IL-13Rα2 связывается только с IL-13 и существует у мышей как в мембраносвязанной, так и в растворимой формах. [10] Растворимая форма IL-13Rα2 не была обнаружена у людей. [10] Исследования легких трансгенных мышей IL-13 с нулевыми локусами IL-13Rα2 показали, что дефицит IL-13Rα2 значительно усиливает воспаление и ремоделирование легких, вызванное IL-13 или овальбумином. [10] Большинство нормальных клеток, таких как иммунные клетки или эндотелиальные клетки, экспрессируют очень низкие или неопределяемые уровни рецепторов IL-13. [10] Исследования показали, что экспрессия IL-13Rα2 на клеточной поверхности фибробластов дыхательных путей человека, страдающих астмой, была снижена по сравнению с экспрессией на нормальных контрольных фибробластах дыхательных путей. [10]Это подтвердило гипотезу о том, что IL-13Rα2 является негативным регулятором реакции, индуцированной IL-13, и продемонстрировало значительное снижение продукции TGF-β1 и отложения коллагена в легких мышей. [10]
Интерлейкин-13 играет решающую роль в метаплазии бокаловидных клеток . [11] Бокаловидные клетки заполнены муцином (MUC). [11] MUC5AC Муцин 5AC представляет собой гелеобразный муциновый продукт бокаловидных клеток. [11] Интерлейкин-13 индуцирует дифференцировку бокаловидных клеток и позволяет производить MUC5AC в эпителии трахеи. [11] 15-липоксигеназа-1 (15LO1), которая является ферментом метаболизма жирных кислот, и ее метаболит, 15-HETE, высоко экспрессируются при астме (что приводит к сверхэкспрессии MUC5AC) и индуцируются IL-13 в организме. эпителиальные клетки дыхательных путей человека. С увеличением количества бокаловидных клеток в бронхах происходит выработка чрезмерного количества слизи. [11] Функциональные последствия изменений в хранении и секреции MUC способствуют патофизиологическим механизмам различных клинических нарушений у пациентов с астмой, включая выделение мокроты, сужение дыхательных путей, обострение и ускоренную потерю функции легких. [11]
Кроме того, было показано, что IL-13 индуцирует мощную фиброгенную программу во время различных заболеваний, характеризующихся повышенным уровнем цитокинов 2 типа, таких как хронический шистосомоз и атопический дерматит, среди других. Было высказано предположение, что эта фиброгенная программа критически зависит от прямой передачи сигналов IL-13 через IL-4Rα на фибробласты PDGFRβ+. [12]
IL-13 тесно связан с IL-4 , и оба они стимулируют иммунитет 2-го типа . [13] Гены этого семейства также были обнаружены у рыб, как у костных рыб [14] [15], так и у хрящевых рыб; [16] поскольку на этом эволюционном уровне их нельзя различить как IL-4 или IL-13, их назвали IL-4/13. [15]
IL-13 специфически вызывает физиологические изменения в пораженных паразитами органах, которые необходимы для изгнания вредных организмов или их продуктов. Например, для изгнания из кишечника различных мышиных гельминтов требуется IL-13, секретируемый клетками Th2. IL-13 вызывает ряд изменений в кишечнике, которые создают враждебную для паразита среду, включая усиление сокращений и гиперсекрецию гликопротеинов эпителиальными клетками кишечника, что в конечном итоге приводит к отслоению организма от стенки кишечника и их удалению. [17]
Яйца паразита Schistosoma mansoni могут откладываться в различных органах, включая стенку кишечника, печень, легкие и даже центральную нервную систему, вызывая образование гранулем под контролем IL-13. Однако в данном случае конечным результатом является повреждение органов и часто глубокое или даже смертельное заболевание, а не разрешение инфекции. Новая концепция заключается в том, что IL-13 может противодействовать ответам Th1, которые необходимы для разрешения внутриклеточных инфекций . В этом контексте иммунной дисрегуляции, отмеченном рекрутированием аберрантно большого количества клеток Th2, IL-13 ингибирует способность иммунных клеток хозяина уничтожать внутриклеточные патогены .
Показано, что экспрессия IL-13 увеличивается в жидкости и клетках бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) у пациентов с атопической легкой астмой после воздействия аллергена. [18] Полногеномные исследования ассоциации выявили множественные полиморфизмы IL-13 и генов, кодирующих рецепторы IL-13, связанные с восприимчивостью к астме, гиперреактивностью бронхов и повышенными уровнями IgE. [18] Сверхэкспрессия IL-13 вызывает многие проявления аллергических заболеваний легких, включая гиперреактивность дыхательных путей, метаплазию бокаловидных клеток , гиперсекрецию слизи и ремоделирование дыхательных путей, которые способствуют обструкции дыхательных путей. [19] исследования на мышах показали, что IL-13 одновременно необходим и достаточен для генерации астмоподобных ответов Th2 в легких мышей. [7] IL-13 в основном сверхэкспрессируется в мокроте, подслизистой оболочке бронхов, периферической крови и тучных клетках гладкомышечных пучков дыхательных путей. [7] IL-4 способствует этим физиологическим изменениям, но он менее важен, чем IL-13. IL-13 также индуцирует секрецию хемокинов , которые необходимы для рекрутирования аллергических эффекторных клеток в легкие. Исследования на трансгенных мышах STAT6 предполагают, что для большинства этих эффектов необходима передача сигналов IL-13, происходящая только через эпителий дыхательных путей. Хотя ни одно исследование еще не выявило прямого участия IL-13 в контроле заболеваний человека, было показано, что многие полиморфизмы в гене IL-13 повышают риск атопических респираторных заболеваний, таких как астма . [17] В исследовании, проведенном на моделях астмы на мышах с нокаутом, было обнаружено, что сопротивление воздуху, выработка слизи и индукция профиброгенного медиатора зависят исключительно от присутствия IL-13R1, а не IL-13Rα2. [7] Исследования на трансгенных мышах in vivo показывают, что сверхэкспрессия IL-13 в легких вызывает субэпителиальный фиброз дыхательных путей. [7] IL-13 является доминирующим эффектором в моделях фиброза токсина, инфекции, аллергии и посттрансплантационного облитерирующего бронхиолита. [7]
Другие исследования показывают, что IL-13 отвечает за выживание и миграцию эпителиальных клеток, выработку индуцибельной синтазы оксида азота эпителиальными клетками дыхательных путей, активацию макрофагов, проницаемость эпителиальных клеток и трансформацию фибробластов дыхательных путей в миофибробласты. приводит к отложению коллагена. [18] Отложения затем влияют на ремоделирование дыхательных путей у пациентов с астмой. [18]
Помимо своей хорошо известной роли при респираторных заболеваниях, IL-13 также играет роль в противовоспалительных процессах других органов. Он подавляет провоспалительные медиаторы и участвует в заживлении ран после травмы. [20] При диабете I типа IL-13 противодействует цитотоксическим воздействиям на β-клетки поджелудочной железы, усиленным IL-6 . [21] В мышиной модели повреждения печени, вызванного ацетаминофеном, гепатопротекторная функция, опосредованная эозинофилами IL-4 /IL-13. [22] При тяжелом алкогольно-ассоциированном гепатите низкий уровень IL-13 в плазме является предиктором краткосрочной (90-дневной) смертности. [23] Однако, в отличие от краткосрочного положительного эффекта в острых ситуациях, хронически повышенный уровень IL-13 способствует развитию фиброза и цирроза печени . [24]
Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело-модулятор IL-13 и IL-4, которое нацелено на общий рецептор IL-4 и IL-13, IL4Rα . [25] Поскольку IL-4 и IL-13 обладают сходной биологической активностью, дупилумаб может быть эффективной формой лечения пациентов с астмой. [25] Цендакимаб также представляет собой моноклональное антитело к рецептору IL-13. [26]