stringtranslate.com

Интерлейкин 13

Интерлейкин 13 ( IL-13 ) представляет собой белок , который у человека кодируется геном IL13 . [4] [5] [6] IL-13 был впервые клонирован в 1993 году и расположен на хромосоме 5q31.1 длиной 1,4 т.п.н. [4] Он имеет массу 13 кДа и складывается в 4 альфа-спиральных пучка. [7] Вторичные структурные особенности IL-13 аналогичны таковым у Интерлейкина 4 (IL-4); однако он имеет только 25% идентичности последовательности с IL-4 и способен к независимой от IL-4 передаче сигналов. [7] [4] [8] IL-13 представляет собой цитокин , секретируемый Т-хелперными клетками 2 типа (Th2), клетками CD4 , природными Т-клетками-киллерами , тучными клетками , базофилами , эозинофилами и нуоцитами . [7] Интерлейкин-13 является центральным регулятором синтеза IgE, гиперплазии бокаловидных клеток, гиперсекреции слизи, гиперреактивности дыхательных путей, фиброза и повышения регуляции хитиназы. [7] Он является медиатором аллергического воспаления и различных заболеваний, включая астму . [7]

Функции

IL-13 оказывает воздействие на иммунные клетки, аналогичное действию близкородственного цитокина IL-4 . [4] Однако предполагается, что IL-13 является центральным медиатором физиологических изменений, вызванных аллергическим воспалением во многих тканях. [4]

Хотя IL-13 связан в первую очередь с индукцией заболеваний дыхательных путей, он также обладает противовоспалительными свойствами. [4] IL-13 индуцирует в дыхательных путях класс ферментов, расщепляющих белки, известных как матриксные металлопротеиназы (ММП). [4] Эти ферменты необходимы для индукции агрессии паренхиматозных воспалительных клеток в просвет дыхательных путей, где они затем очищаются. [4] Среди других факторов, IL-13 индуцирует эти MMP как часть механизма, который защищает от чрезмерного аллергического воспаления, которое предрасполагает к асфиксии. [4]

Известно, что IL-13 вызывает изменения в гемопоэтических клетках, но эти эффекты, вероятно, менее важны, чем эффект IL-4. [4] Кроме того, IL-13 может индуцировать секрецию иммуноглобулина Е (IgE) активированными В-клетками человека . [4] [7] Удаление IL-13 у мышей не оказывает заметного влияния ни на развитие клеток Th2, ни на антигенспецифические реакции IgE, индуцированные сильными аллергенами . [4] Для сравнения, удаление IL-4 дезактивирует эти ответы. Таким образом, IL-13 действует скорее как молекулярный мост, соединяющий аллергические воспалительные клетки с контактирующими с ними неиммунными клетками, а не лимфоидный цитокин, тем самым изменяя физиологические функции. [4]

Передача сигнала IL-13 начинается через общий с IL-4 многосубъединичный рецептор. [7] Этот рецептор представляет собой гетеродимерный рецепторный комплекс, состоящий из рецептора альфа-IL-4 (IL-4Rα) и рецептора альфа-интерлейкина-13 (IL-13R1). [7] Высокое сродство IL-13 к IL-13R1 приводит к образованию их связей, что еще больше увеличивает вероятность образования гетеродимера IL-4R1 и ​​продукции рецептора IL-4 типа 2. Гетеродимеризация активирует как STAT6 , так и IRS. [7] Передача сигналов STAT6 важна для инициации аллергического ответа. [7] Большинство биологических эффектов IL-13, как и IL-4, связаны с одним фактором транскрипции , преобразователем сигнала и активатором транскрипции 6 ( STAT6 ). [7] Интерлейкин-13 и связанные с ним рецепторы с α-субъединицей рецептора IL-4 (IL-4Rα) позволяют активировать STAT6 ниже по ходу процесса. [9] Белки киназы JAK Janus на цитоплазматическом конце рецепторов позволяют фосфорилировать STAT6, который затем образует активированный гомодимер и транспортируется в ядро. [9] Попадая в ядро, молекула гетеродимера STAT6 регулирует экспрессию генов типов клеток, имеющих решающее значение для баланса между иммунной защитой хозяина и аллергическими воспалительными реакциями, такими как развитие Th2. [9] Это может быть результатом аллергической реакции, возникающей при контакте с геном Ala. IL-13 также связывается с другим рецептором, известным как IL-13Rα2. [10] IL-13Rα2 (обозначенный как рецептор-ловушка) происходит из клеток Th2 и представляет собой плеотропный иммунорегуляторный цитокин. [10] IL-13 имеет большее сродство (в 50 раз) к IL-13Rα2, чем к IL-13Ra1. [10] Субъединица IL-13Rα2 связывается только с IL-13 и существует у мышей как в мембраносвязанной, так и в растворимой формах. [10] Растворимая форма IL-13Rα2 не была обнаружена у людей. [10] Исследования легких трансгенных мышей IL-13 с нулевыми локусами IL-13Rα2 показали, что дефицит IL-13Rα2 значительно усиливает воспаление и ремоделирование легких, вызванное IL-13 или овальбумином. [10] Большинство нормальных клеток, таких как иммунные клетки или эндотелиальные клетки, экспрессируют очень низкие или неопределяемые уровни рецепторов IL-13. [10] Исследования показали, что экспрессия IL-13Rα2 на клеточной поверхности фибробластов дыхательных путей человека, страдающих астмой, была снижена по сравнению с экспрессией на нормальных контрольных фибробластах дыхательных путей. [10]Это подтвердило гипотезу о том, что IL-13Rα2 является негативным регулятором реакции, индуцированной IL-13, и продемонстрировало значительное снижение продукции TGF-β1 и отложения коллагена в легких мышей. [10]

Интерлейкин-13 играет решающую роль в метаплазии бокаловидных клеток . [11] Бокаловидные клетки заполнены муцином (MUC). [11] MUC5AC Муцин 5AC представляет собой гелеобразный муциновый продукт бокаловидных клеток. [11] Интерлейкин-13 индуцирует дифференцировку бокаловидных клеток и позволяет производить MUC5AC в эпителии трахеи. [11] 15-липоксигеназа-1 (15LO1), которая является ферментом метаболизма жирных кислот, и ее метаболит, 15-HETE, высоко экспрессируются при астме (что приводит к сверхэкспрессии MUC5AC) и индуцируются IL-13 в организме. эпителиальные клетки дыхательных путей человека. С увеличением количества бокаловидных клеток в бронхах происходит выработка чрезмерного количества слизи. [11] Функциональные последствия изменений в хранении и секреции MUC способствуют патофизиологическим механизмам различных клинических нарушений у пациентов с астмой, включая выделение мокроты, сужение дыхательных путей, обострение и ускоренную потерю функции легких. [11]

Кроме того, было показано, что IL-13 индуцирует мощную фиброгенную программу во время различных заболеваний, характеризующихся повышенным уровнем цитокинов 2 типа, таких как хронический шистосомоз и атопический дерматит, среди других. Было высказано предположение, что эта фиброгенная программа критически зависит от прямой передачи сигналов IL-13 через IL-4Rα на фибробласты PDGFRβ+. [12]

Эволюция

IL-13 тесно связан с IL-4 , и оба они стимулируют иммунитет 2-го типа . [13] Гены этого семейства также были обнаружены у рыб, как у костных рыб [14] [15], так и у хрящевых рыб; [16] поскольку на этом эволюционном уровне их нельзя различить как IL-4 или IL-13, их назвали IL-4/13. [15]

Клиническое значение

IL-13 специфически вызывает физиологические изменения в пораженных паразитами органах, которые необходимы для изгнания вредных организмов или их продуктов. Например, для изгнания из кишечника различных мышиных гельминтов требуется IL-13, секретируемый клетками Th2. IL-13 вызывает ряд изменений в кишечнике, которые создают враждебную для паразита среду, включая усиление сокращений и гиперсекрецию гликопротеинов эпителиальными клетками кишечника, что в конечном итоге приводит к отслоению организма от стенки кишечника и их удалению. [17]

Яйца паразита Schistosoma mansoni могут откладываться в различных органах, включая стенку кишечника, печень, легкие и даже центральную нервную систему, вызывая образование гранулем под контролем IL-13. Однако в данном случае конечным результатом является повреждение органов и часто глубокое или даже смертельное заболевание, а не разрешение инфекции. Новая концепция заключается в том, что IL-13 может противодействовать ответам Th1, которые необходимы для разрешения внутриклеточных инфекций . В этом контексте иммунной дисрегуляции, отмеченном рекрутированием аберрантно большого количества клеток Th2, IL-13 ингибирует способность иммунных клеток хозяина уничтожать внутриклеточные патогены .

Показано, что экспрессия IL-13 увеличивается в жидкости и клетках бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) у пациентов с атопической легкой астмой после воздействия аллергена. [18] Полногеномные исследования ассоциации выявили множественные полиморфизмы IL-13 и генов, кодирующих рецепторы IL-13, связанные с восприимчивостью к астме, гиперреактивностью бронхов и повышенными уровнями IgE. [18] Сверхэкспрессия IL-13 вызывает многие проявления аллергических заболеваний легких, включая гиперреактивность дыхательных путей, метаплазию бокаловидных клеток , гиперсекрецию слизи и ремоделирование дыхательных путей, которые способствуют обструкции дыхательных путей. [19] исследования на мышах показали, что IL-13 одновременно необходим и достаточен для генерации астмоподобных ответов Th2 в легких мышей. [7] IL-13 в основном сверхэкспрессируется в мокроте, подслизистой оболочке бронхов, периферической крови и тучных клетках гладкомышечных пучков дыхательных путей. [7] IL-4 способствует этим физиологическим изменениям, но он менее важен, чем IL-13. IL-13 также индуцирует секрецию хемокинов , которые необходимы для рекрутирования аллергических эффекторных клеток в легкие. Исследования на трансгенных мышах STAT6 предполагают, что для большинства этих эффектов необходима передача сигналов IL-13, происходящая только через эпителий дыхательных путей. Хотя ни одно исследование еще не выявило прямого участия IL-13 в контроле заболеваний человека, было показано, что многие полиморфизмы в гене IL-13 повышают риск атопических респираторных заболеваний, таких как астма . [17] В исследовании, проведенном на моделях астмы на мышах с нокаутом, было обнаружено, что сопротивление воздуху, выработка слизи и индукция профиброгенного медиатора зависят исключительно от присутствия IL-13R1, а не IL-13Rα2. [7] Исследования на трансгенных мышах in vivo показывают, что сверхэкспрессия IL-13 в легких вызывает субэпителиальный фиброз дыхательных путей. [7] IL-13 является доминирующим эффектором в моделях фиброза токсина, инфекции, аллергии и посттрансплантационного облитерирующего бронхиолита. [7]

Другие исследования показывают, что IL-13 отвечает за выживание и миграцию эпителиальных клеток, выработку индуцибельной синтазы оксида азота эпителиальными клетками дыхательных путей, активацию макрофагов, проницаемость эпителиальных клеток и трансформацию фибробластов дыхательных путей в миофибробласты. приводит к отложению коллагена. [18] Отложения затем влияют на ремоделирование дыхательных путей у пациентов с астмой. [18]

Помимо своей хорошо известной роли при респираторных заболеваниях, IL-13 также играет роль в противовоспалительных процессах других органов. Он подавляет провоспалительные медиаторы и участвует в заживлении ран после травмы. [20] При диабете I типа IL-13 противодействует цитотоксическим воздействиям на β-клетки поджелудочной железы, усиленным IL-6 . [21] В мышиной модели повреждения печени, вызванного ацетаминофеном, гепатопротекторная функция, опосредованная эозинофилами IL-4 /IL-13. [22] При тяжелом алкогольно-ассоциированном гепатите низкий уровень IL-13 в плазме является предиктором краткосрочной (90-дневной) смертности. [23] Однако, в отличие от краткосрочного положительного эффекта в острых ситуациях, хронически повышенный уровень IL-13 способствует развитию фиброза и цирроза печени . [24]

Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело-модулятор IL-13 и IL-4, которое нацелено на общий рецептор IL-4 и IL-13, IL4Rα . [25] Поскольку IL-4 и IL-13 обладают сходной биологической активностью, дупилумаб может быть эффективной формой лечения пациентов с астмой. [25] Цендакимаб также представляет собой моноклональное антитело к рецептору IL-13. [26]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020383 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ abcdefghijklm Минти А., Шалон П., Дерок Дж.М., Дюмон Х., Гийемо Дж.К., Кагад М. и др. (март 1993 г.). «Интерлейкин-13 — это новый лимфокин человека, регулирующий воспалительные и иммунные реакции». Природа . 362 (6417): 248–250. Бибкод : 1993Natur.362..248M. дои : 10.1038/362248a0. PMID  8096327. S2CID  4368915.
  5. ^ Маккензи А.Н. , Калпеппер Дж.А., де Ваал Малефит Р., Бриер Ф., Пуннонен Дж., Аверса Г. и др. (апрель 1993 г.). «Интерлейкин 13, цитокин Т-клеточного происхождения, который регулирует функцию моноцитов человека и В-клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (8): 3735–3739. Бибкод : 1993PNAS...90.3735M. дои : 10.1073/pnas.90.8.3735 . ПМК 46376 . ПМИД  8097324. 
  6. ^ Морган Дж.Г., Долганов Г.М., Роббинс С.Е., Хинтон Л.М., Ловетт М. (октябрь 1992 г.). «Селективное выделение новых кДНК, кодируемых областями, окружающими гены интерлейкина 4 и 5 человека». Исследования нуклеиновых кислот . 20 (19): 5173–5179. дои : 10.1093/нар/20.19.5173. ПМЦ 334302 . ПМИД  1408833. 
  7. ^ abcdefghijklmnop Раэль Э.Л., Локки РФ (март 2011 г.). «Передача сигналов интерлейкина-13 и его роль при астме». Журнал Всемирной организации по аллергии . 4 (3): 54–64. doi : 10.1097/WOX.0b013e31821188e0. ПМК 3651056 . ПМИД  23283176. 
  8. ^ Журавски Г., де Врис Дж. Э. (январь 1994 г.). «Интерлейкин 13, интерлейкин 4-подобный цитокин, который действует на моноциты и В-клетки, но не на Т-клетки». Иммунология сегодня . 15 (1): 19–26. дои : 10.1016/0167-5699(94)90021-3. ПМИД  7907877.
  9. ^ abc Уолфорд Х.Х., Доэрти Т.А. (октябрь 2013 г.). «STAT6 и воспаление легких». ЖАК-СТАТ . 2 (4): е25301. дои : 10.4161/jkst.25301. ПМЦ 3876430 . ПМИД  24416647. 
  10. ^ abcdefghi Ту М, Ванге В, Цай Л, Чжу П, Гао З, Чжэн В (ноябрь 2016 г.). «Рецептор IL-13 α2 стимулирует рост и метастазирование клеток глиомы человека через сигнальный путь Src/PI3K/Akt/mTOR». Биология опухолей . 37 (11): 14701–14709. дои : 10.1007/s13277-016-5346-x. PMID  27623944. S2CID  30389002.
  11. ^ abcdef Fahy JV (декабрь 2002 г.). «Нарушения генов бокаловидных клеток и муцина при астме». Грудь . 122 (6 доп.): 320S–326S. дои : 10.1378/chest.122.6_suppl.320S. PMID  12475809. S2CID  23113468.
  12. ^ Гисек Р.Л., Рамалингам Т.Р., Харт К.М., Ваннелла К.М., Канту Д.А., Лу В.И. и др. (июль 2016 г.). «Интерлейкин-13 активирует различные клеточные пути, приводящие к протоковой реакции, стеатозу и фиброзу». Иммунитет . 45 (1): 145–158. doi :10.1016/j.immuni.2016.06.009. ПМЦ 4956513 . ПМИД  27421703. 
  13. ^ Чжу Дж (сентябрь 2015 г.). «Дифференцировка Т-хелперов 2 (Th2), развитие врожденных лимфоидных клеток 2 типа (ILC2) и регуляция продукции интерлейкина-4 (IL-4) и IL-13». Цитокин . 75 (1): 14–24. doi :10.1016/j.cyto.2015.05.010. ПМЦ 4532589 . ПМИД  26044597. 
  14. ^ Ли JH, Шао JZ, Сян LX, Вэнь Ю (март 2007 г.). «Клонирование, характеристика и анализ экспрессии кДНК интерлейкина-4 рыбы фугу: первое свидетельство наличия цитокина Th2-типа у рыб». Молекулярная иммунология . 44 (8): 2078–2086. doi :10.1016/j.molimm.2006.09.010. ПМИД  17084456.
  15. ^ аб Отани М., Хаяши Н., Хасимото К., Наканиши Т., Дейкстра Дж. М. (июль 2008 г.). «Комплексное выяснение двух паралогичных локусов интерлейкина 4/13 у костистых рыб». Иммуногенетика . 60 (7): 383–397. doi : 10.1007/s00251-008-0299-x. PMID  18560827. S2CID  24675205.
  16. ^ Дейкстра Дж. М. (июль 2014 г.). «Гены-кандидаты TH2 и Treg у слоновой акулы». Природа . 511 (7508): Е7–Е9. Бибкод : 2014Natur.511E...7D. дои : 10.1038/nature13446. PMID  25008534. S2CID  4447611.
  17. ^ аб Сейфизаде Н., Сейфизаде Н., Гариби Т., Бабалоо З. (декабрь 2015 г.). «Интерлейкин-13 как важный цитокин: обзор его роли в некоторых заболеваниях человека» (PDF) . Acta Microbiologica et Immunologica Hungarica . 62 (4): 341–378. дои : 10.1556/030.62.2015.4.2. ПМИД  26689873.
  18. ^ abcd Инграм Дж.Л., Крафт М. (октябрь 2012 г.). «IL-13 при астме и аллергических заболеваниях: фенотипы астмы и таргетная терапия». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 130 (4): 829–42, викторина 843–4. дои : 10.1016/j.jaci.2012.06.034. ПМИД  22951057.
  19. ^ Уиллс-Карп М., Луйимбази Дж., Сюй X, Шофилд Б., Небен Т.Ю., Карп К.Л., Дональдсон Д.Д. (декабрь 1998 г.). «Интерлейкин-13: центральный медиатор аллергической астмы». Наука . 282 (5397): 2258–2261. Бибкод : 1998Sci...282.2258W. дои : 10.1126/science.282.5397.2258. ПМИД  9856949.
  20. ^ Ферранте, Кристофер Дж.; Лейбович, Сэмюэл Джозеф (февраль 2012 г.). «Регуляция поляризации макрофагов и заживление ран». Достижения в области ухода за ранами . 1 (1): 10–16. дои : 10.1089/wound.2011.0307. ISSN  2162-1918. ПМЦ 3623587 . ПМИД  24527272. 
  21. ^ Рассел, Марк А.; Купер, Анджела С.; Даял, Шалини; Морган, Ноэль Г. (март 2013 г.). «Дифференциальные эффекты интерлейкина-13 и интерлейкина-6 на передачу сигналов Jak/STAT и жизнеспособность клеток в β-клетках поджелудочной железы». Островки . 5 (2): 95–105. дои : 10.4161/isl.24249. ISSN  1938-2014. ПМК 4204019 . ПМИД  23510983. 
  22. ^ Сюй, Лонг; Ян, Ян; Цзян, Цзяли; Вэнь, Янкай; Чон, Чон-Мин; Эмонцполь, Кристоф; Аткинс, Констанс Л.; Ким, Канхо; Якобсен, Элизабет А.; Ван, Хуа; Джу, Синтия (февраль 2023 г.). «Эозинофилы защищают от повреждения печени, вызванного ацетаминофеном, посредством опосредованной циклооксигеназой продукции IL-4/IL-13». Гепатология . 77 (2): 456–465. дои : 10.1002/hep.32609. ISSN  0270-9139. ПМЦ 9758273 . ПМИД  35714036. 
  23. ^ Торнаи, Дэвид; Митчелл, Мак; Макклейн, Крейг Дж.; Дашарати, Шринивасан; Маккалоу, Артур; Радаева Светлана; Кролл-Дерозье, Эми; Ли, ЮнгЭ; Бартон, Брюс; Сабо, Дьёньи (декабрь 2023 г.). «Новый показатель IL-13 и возраст предсказывают 90-дневную смертность при тяжелом алкогольном гепатите: многоцентровый анализ биомаркеров плазмы». Гепатологические сообщения . 7 (12). дои : 10.1097/HC9.0000000000000296. ISSN  2471-254X. ПМЦ 10666984 . ПМИД  37994498. 
  24. ^ Гонсалес-Реймерс, Э.; Сантолария-Фернандес, Ф.; Медина-Гарсия, JA; Гонсалес-Перес, Х.М.; де ла Вега-Прието, MJ; Медина-Вега, Л.; Мартин-Гонсалес, К.; Дуран-Кастельон, MC (01 июля 2012 г.). «Цитокины TH-1 и TH-2 у стабильных хронических алкоголиков». Алкоголь и алкоголизм . 47 (4): 390–396. doi : 10.1093/alcalc/ags041. ISSN  1464-3502. ПМИД  22510812.
  25. ^ ab Vatrella A, Fabozzi I, Calabrese C, Maselli R, Pelaia G (2014). «Дупилумаб: новое лечение астмы». Журнал астмы и аллергии . 7 : 123–130. дои : 10.2147/JAA.S52387 . ПМК 4159398 . ПМИД  25214796. 
  26. ^ Сиверсон, Эрин Филлипс; Хаит, Элизабет (апрель 2022 г.). «Обновленная информация о новых фармакологических методах лечения пациентов с эозинофильным эзофагитом». Гастроэнтерология и гепатология . 18 (4): 207–212. ISSN  1554-7914. ПМЦ 9053490 . ПМИД  35505944. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки