stringtranslate.com

ИЛ2РА

Альфа-цепь рецептора интерлейкина -2 (также называемая антигеном Tac, P55 и в основном CD25 ) — это белок, участвующий в сборке высокоаффинного рецептора интерлейкина-2 , состоящего из альфа ( IL2RA ), бета ( IL2RB ) и общей гамма-цепи ( IL2RG ). Как следует из названия, этот рецептор взаимодействует с интерлейкином-2 , плейотропным цитокином , который играет важную роль в иммунном гомеостазе . [5] [6]

Генетика

Субъединица альфа рецептора человеческого белка интерлейкина-2 кодируется геном IL2RA длиной около 51,6 кб. Альтернативные названия этого гена, кодирующего белок, — IL2R , IDDM10 и TCGFR . Расположение IL2RA в геноме человека — на коротком плече 10-й хромосомы (10p15.1). [7] [8] [9]

Несколько частых точечных мутаций , однонуклеотидный полиморфизм (SNP), были выявлены в гене IL2RA или в непосредственной близости от него в популяции. Эти SNP были связаны в основном с восприимчивостью к расстройствам иммунной дисрегуляции, большинство из которых были обнаружены в исследованиях рассеянного склероза (РС) и сахарного диабета 1 типа . [10] [11] [12] [13] [14]

Ортологи гена IL2RA с идентичными функциональными возможностями белка относительно многочисленны и постоянны среди видов животных, особенно в подгруппах млекопитающих . Более того, консервативные гомологи этого гена есть у мыши, крысы, собаки, коровы, шимпанзе и макаки-резуса. [15] [16]

Выражение

CD25 широко экспрессируется среди лейкоцитов . Самая высокая поверхностная экспрессия этого белка наблюдается на регуляторных Т-клетках (Tregs) , где CD25 экспрессируется конститутивно, особенно на подмножестве, классифицируемом как естественные Tregs. Его также можно обнаружить на активированных В-клетках , NK-клетках (естественных киллерах) , тимоцитах и ​​некоторых клетках миелоидной линии (например, макрофагах , дендритных клетках ). [17] [18] IL2RA использовался в качестве маркера для идентификации регуляторных Т-клеток CD4+FoxP3+ у мышей, и было обнаружено, что большая часть покоящихся Т-клеток памяти конститутивно экспрессирует IL2RA у людей. [19] Высокая экспрессия CD25 также обнаружена на активированных TCR обычных Т-клетках (как CD8+ , так и CD4+ Т-лимфоцитах), где он считается маркером активации Т-клеток. [20] Кроме того, экспрессия альфа-субъединицы рецептора ИЛ-2 может быть обнаружена в нелимфоидных тканях, таких как легкие ( альвеолярные макрофаги ), печень ( клетки Купфера ) и кожа ( клетки Лангерганса ). [5] [18]

Белок IL2RA может быть экспрессирован во многих типах неопластических клеток , таких как большинство В-клеточных новообразований, Т-клеточные лимфомы , некоторые острые нелимфоцитарные лейкозы , нейробластомы , мастоцитоз , макроглобулиемия Вальденстрема и лимфоциты, инфильтрирующие опухоль . [21] [22]

Структура

Альфа-цепь рецептора интерлейкина-2 представляет собой интегральный мембранный белок , точнее, трансмембранный белок типа I. Этот битопический полипептид построен из последовательности 272 аминокислот и имеет молекулярную массу около 30,8 кДа. [8] CD25 состоит из трех доменов: внеклеточного (N-конец), трансмембранного (альфа-спираль) и цитоплазматического (C-конец). Однако, в то время как внеклеточная часть способна функционировать как сайт связывания для интерлейкина-2 , короткий цитоплазматический домен не способен вызывать внутриклеточную сигнализацию и, следовательно, должен олигомеризоваться с другими субъединицами рецептора IL-2. [8] [9] Цепи альфа ( IL2RA ) и бета ( IL2RB ) рецептора интерлейкина -2 (IL2 ) вместе с общей гамма-цепью ( IL2RG ) составляют комплекс рецепторов IL-2 с высоким сродством ( Kd ~10−11M). Гомодимерные альфа-цепи ( IL2RA ) приводят к образованию рецепторов с низким сродством ( Kd ~10−8M) без способности передавать сигналы, в то время как димерные бета ( IL2RB ) и гамма-цепи ( IL2RG ) образуют рецепторы со средним сродством ( Kd ~10−9M). Более того, CD25 является исключительной субъединицей, которая полностью связывает IL-2, в то время как CD132 связывает общие цитокины семейства γc ( IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 и IL-21 ), а субъединица CD122 связывает также IL-15 . [5] [23] [24]

Растворимый IL2RA был выделен и определен как результат внеклеточного протеолиза во время активации Т-лимфоцитов. [18] Также были выделены поочередно сплайсированные мРНК IL2RA , но значение каждой из них в настоящее время неизвестно. [25]

Сигнальный каскад рецептора интерлейкина-2

Интерлейкин-2 может взаимодействовать с димерным рецептором IL-2 средней аффинности, который состоит из цепей бета ( CD122 ) и гамма ( CD132 ), или с тримерным комплексом высокой аффинности, где также субъединица альфа (CD25) конструирует рецептор IL-2 и обеспечивает повышенную специфическую силу связывания. После активации рецептора его лигандом происходит гетеродимеризация внутриклеточных доменов бета и гамма. [ 5] [23] Это соединение субъединиц объединяет янус-киназы JAK1 и JAK3 , учитывая их связь с соответствующими цитоплазматическими частями субъединиц бета и гамма. Нижестоящее фосфорилирование приводит к инициации трех сигнальных путей: пути JAK-STAT , пути PI3K/Akt/mTOR и пути Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK) . Что касается пути JAK-STAT, в этом сигнальном каскаде участвуют определенные трансдукторы сигнала и активаторы транскрипции : STAT5 , STAT1 и STAT3 , и после димеризации они перемещаются в ядро ​​для выполнения функций факторов транскрипции . Все три сигнальных пути важны для разнообразной клеточной регуляции с точки зрения повышения выживаемости (антиапоптотический эффект ), пролиферации и роста клеток , регуляции транскрипции и дифференциации клеток . [24] [6] Т-лимфоциты находятся под влиянием сигнализации IL-2R в случае дифференциации подтипа CD4+ T-хелперов : стимулируя Th1 , Th2 , Th9 , Tfr (фолликулярные регуляторные клетки T) и подавляя Th17 , Tfh (фолликулярные хелперы T). Кроме того, сила сигнализации IL-2R в цитотоксических лимфоцитах CD8+ T может быть связана с фенотипической судьбой этих клеток для формирования эффекторных и памяти T-клеток. [5] [18] [26]

Клиническое значение

Группа Ройфмана первой выявила иммунологические последствия потери CD25, и пациент страдал от хронических инфекций и тяжелой аутоиммунной реакции, напоминающей нарушение регуляции иммунитета, полиэндокринопатию , энтеропатию, Х-сцепленный ( IPEX ) синдром, вызванный мутациями в гене FOXP3 . [23]

CD25 как биомаркер

Уровни растворимой формы CD25, называемой sIL-2Rα , связаны с патогенезом аутоиммунных заболеваний и рака . Поскольку sCD25 вырабатывается во время активации иммунной системы, он используется в качестве одного из биомаркеров для отслеживания прогрессирования заболевания и указания исхода клинических расстройств. В частности, это отличительный признак гиперактивированной иммунной системы и цитокинового шторма , который может привести к полиорганной недостаточности. [27] При раке повышенные уровни этого растворимого белка являются диагностическим маркером лейкемии и лимфомы . [28] Кроме того, уровни sIL-2Rα также имеют некоторое значение при инфекционных заболеваниях и трансплантации . Более высокие уровни в сыворотке коррелировали с тяжестью и необходимостью госпитализации пациентов с COVID-19 . [29] Количество sIL-2Rα в плазме пациентов с положительным результатом на ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) имеет корреляцию с вирусной нагрузкой ВИЧ и, следовательно, с прогрессированием заболевания. Аналогично при болезни Шагаса , вызванной простейшим Trypanosoma cruzi , у пациентов наблюдаются повышенные уровни sIL-2Rα и аутоантител . [30] Что касается трансплантации , более высокие уровни sCD25 могут использоваться в качестве предиктора отторжения органов и реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) при гемопоэтических трансплантациях . Что касается сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), растворимый IL-2Rα имеет положительную корреляцию с гипертонией , сахарным диабетом 2 типа , сердечным саркоидозом , инсультом и сердечной недостаточностью . Что касается неврологических расстройств, высокие уровни sIL-2Rα являются признаком повышенного риска развития шизофрении . [18]

CD25 как терапевтическая мишень

Поскольку Treg-клетки конститутивно экспрессируют субъединицу IL-2Rα на поверхности, некоторые иммунотерапевтические подходы пытаются использовать эту информацию для селективности. [27] Антитело NARA1 используется в противоопухолевых подходах для преимущественного дополнения интерлейкина-2 к обычным Т-клеткам CD8+ . NARA1 связывается с цитокином на участке связывания IL-2Rα, предотвращая связывание с CD25. Поэтому этот комплекс должен взаимодействовать с обычными Т-лимфоцитами по сравнению с регуляторными Т-клетками и, таким образом, увеличивать цитотоксическую активность без увеличения подавляющей активности в опухолевой среде. [31] Антитела непосредственно против CD25 были изменены, чтобы содержать «активирующие» Fc-области с целью антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности , в данном случае истощения Treg. Антитело маркирует клетку с субъединицей IL-2Rα на поверхности, которая впоследствии распознается и очищается миелоидной клеткой с рецептором Fc . [5] Более того, для лечения рассеянного склероза препарат под названием даклизумаб связывается с IL2RA и таким образом блокирует высокоаффинные рецепторы IL-2 на недавно активированных Т-клетках для взаимодействия с IL-2, а также перекрестную презентацию IL-2 дендритными клетками . [32] [33]

С другой стороны, стратегии лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний требуют селективности в отношении Tregs и подавления иммунной системы. Экспрессия субъединицы IL-2Rα на Tregs обеспечивает лучшую чувствительность к IL-2 . Поэтому введение низких доз цитокина преимущественно стимулирует регуляторные клетки T по сравнению с другими. Терапия низкими дозами IL-2 используется при реакции «трансплантат против хозяина» , сахарном диабете 1 типа , васкулите , вызванном вирусом гепатита С , и системной красной волчанке . [5] [6]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000134460 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026770 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdefg Spolski R, Li P, Leonard WJ (октябрь 2018 г.). «Биология и регуляция IL-2: от молекулярных механизмов до терапии человека». Nature Reviews. Иммунология . 18 (10): 648–659. doi :10.1038/s41577-018-0046-y. PMID  30089912. S2CID  51939991.
  6. ^ abc Zhou P (октябрь 2022 г.). «Развивающиеся механизмы и применение низкодозной терапии ИЛ-2 при аутоиммунитете». Обзоры цитокинов и факторов роста . 67 : 80–88. doi : 10.1016/j.cytogfr.2022.06.003. PMID  35803833. S2CID  250200065.
  7. ^ Leonard WJ, Donlon TA, Lebo RV, Greene WC (июнь 1985). «Локализация гена, кодирующего рецептор человеческого интерлейкина-2, на хромосоме 10». Science . 228 (4707): 1547–1549. Bibcode :1985Sci...228.1547L. doi :10.1126/science.3925551. PMID  3925551.
  8. ^ abc "Ген IL2RA - GeneCards | Белок IL2RA | Антитело IL2RA". www.genecards.org . Получено 25.01.2023 .
  9. ^ ab "UniProt". www.uniprot.org . Получено 2023-01-25 .
  10. ^ Buhelt S, Søndergaard HB, Oturai A, Ullum H, von Essen MR, Sellebjerg F (июнь 2019 г.). «Связь между связанными с рассеянным склерозом вариантами аллеля риска IL2RA и фенотипами циркулирующих Т-клеток у здоровых контролей с выбранным генотипом». Cells . 8 (6): 634. doi : 10.3390/cells8060634 . PMC 6628508 . PMID  31242590. 
  11. ^ Pourakbari R, Hosseini M, Aslani S, Ayoubi-joshaghani MH, Valizadeh H, Roshangar L, et al. (Сентябрь 2020 г.). "Связь между полиморфизмами гена рецептора интерлейкина 2 A (rs2104286 и rs12722489) с восприимчивостью к рассеянному склерозу в иранской популяции". Meta Gene . 25 : 100750. doi : 10.1016/j.mgene.2020.100750.
  12. ^ Qu HQ, Montpetit A, Ge B, Hudson TJ, Polychronakos C (апрель 2007 г.). «К дальнейшему картированию ассоциации между локусом IL2RA и диабетом 1 типа». Диабет . 56 (4): 1174–1176. doi : 10.2337/db06-1555 . PMID  17395754.
  13. ^ Qu HQ, Bradfield JP, Bélisle A, Grant SF, Hakonarson H, Polychronakos C (декабрь 2009 г.). «Ассоциация локуса IL2RA с диабетом I типа». Гены и иммунитет . 10 (Приложение 1): S42–S48. doi :10.1038/gene.2009.90. PMC 2805446. PMID  19956099 . 
  14. ^ Lowe CE, Cooper JD, Brusko T, Walker NM, Smyth DJ, Bailey R и др. (сентябрь 2007 г.). «Крупномасштабное генетическое тонкое картирование и ассоциации генотип-фенотип предполагают полиморфизм в регионе IL2RA при диабете 1 типа». Nature Genetics . 39 (9): 1074–1082. doi :10.1038/ng2102. PMID  17676041. S2CID  13940200.
  15. ^ "Ген: IL2RA (ENSG00000134460) - Ортологи - Homo_sapiens - браузер генома Ensembl 108". www.ensembl.org . Получено 25.01.2023 .
  16. ^ "Субъединица альфа рецептора интерлейкина 2 IL2RA [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 25.01.2023 .
  17. ^ Абель AM, Янг C, Такар MS, Маларканнан S (2018-08-13). "Естественные клетки-киллеры: развитие, созревание и клиническое использование". Frontiers in Immunology . 9 : 1869. doi : 10.3389/fimmu.2018.01869 . PMC 6099181. PMID  30150991 . 
  18. ^ abcde Li Y, Li X, Geng X, Zhao H (октябрь 2022 г.). «Путь рецептора IL-2A и его роль в дифференцировке и функционировании лимфоцитов». Обзоры цитокинов и факторов роста . 67 : 66–79. doi : 10.1016/j.cytogfr.2022.06.004. PMID  35803834. S2CID  250252097.
  19. ^ El-Maraghy ​​N, Ghaly MS, Dessouki O, Nasef SI, Metwally L (август 2018 г.). «CD4+CD25-Foxp3+ T-клетки как маркер активности заболевания и повреждения органов у пациентов с системной красной волчанкой». Архивы медицинской науки . 14 (5): 1033–1040. doi :10.5114/aoms.2016.63597. PMC 6111364. PMID 30154885  . 
  20. ^ Шипкова М., Виланд Э. (сентябрь 2012 г.). «Поверхностные маркеры активации лимфоцитов и маркеры пролиферации клеток». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 413 (17–18): 1338–1349. doi :10.1016/j.cca.2011.11.006. PMID  22120733.
  21. ^ Flynn MJ, Hartley JA (октябрь 2017 г.). «Возникающая роль анти-CD25-направленной терапии как иммуномодуляторов и целевых агентов при раке». British Journal of Haematology . 179 (1): 20–35. doi : 10.1111/bjh.14770 . PMID  28556984.
  22. ^ Jones D, Ibrahim S, Patel K, Luthra R, Duvic M, Medeiros LJ (август 2004 г.). «Степень экспрессии CD25 при Т-клеточной лимфоме зависит от участка ткани: последствия для таргетной терапии». Clinical Cancer Research . 10 (16): 5587–5594. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-0721-03 . PMID  15328201.
  23. ^ abc Гуди К., Айдин Д., Барзаги Ф., Гамбинери Е., Виньоли М., Чуллини Маннурита С. и др. (март 2013 г.). «Нулевая мутация IL2RA человека опосредует иммунодефицит с лимфопролиферацией и аутоиммунитетом». Клиническая иммунология . 146 (3): 248–261. дои : 10.1016/j.clim.2013.01.004. ПМЦ 3594590 . ПМИД  23416241. 
  24. ^ ab Peerlings D, Mimpen M, Damoiseaux J (2021). «Путь IL-2 - рецептор IL-2: ключ к пониманию рассеянного склероза». Журнал трансляционной аутоиммунитета . 4 : 100123. doi : 10.1016/j.jtauto.2021.100123. PMC 8716671. PMID  35005590 . 
  25. ^ «Ген Энтреза: рецептор интерлейкина 2 IL2RA, альфа».
  26. ^ Калия В., Саркар С. (2018-12-20). «Регуляция дифференцировки эффекторных и памяти CD8 Т-клеток с помощью балансирующего акта IL-2-A». Frontiers in Immunology . 9 : 2987. doi : 10.3389/fimmu.2018.02987 . PMC 6306427. PMID  30619342. 
  27. ^ ab Damoiseaux J (сентябрь 2020 г.). «Путь IL-2 - рецептор IL-2 в здоровье и патологии: роль растворимого рецептора IL-2». Клиническая иммунология . 218 : 108515. doi : 10.1016/j.clim.2020.108515 . PMID  32619646.
  28. ^ Janik JE, Morris JC, Pittaluga S, McDonald K, Raffeld M, Jaffe ES и др. (ноябрь 2004 г.). «Повышенные уровни рецепторов интерлейкина-2 в сыворотке крови у пациентов с анапластической крупноклеточной лимфомой». Blood . 104 (10): 3355–3357. doi : 10.1182/blood-2003-11-3922 . PMID  15205267.
  29. ^ Kaya H, Kaji M, Usuda D (апрель 2021 г.). «Уровни растворимых рецепторов интерлейкина-2 при поступлении, связанные со смертностью при коронавирусной болезни 2019 г.». Международный журнал инфекционных заболеваний . 105 : 522–524. doi : 10.1016/j.ijid.2021.03.011. PMC 7942057. PMID 33711520  . 
  30. ^ Менгель Дж., Кардилло Ф., Понтес-де-Карвальо Л. (13.05.2016). «Хроническая болезнь Шагаса: воздействие на ось интерлейкина-2 и регуляторные Т-клетки при состоянии, для которого нет лечения». Frontiers in Microbiology . 7 : 675. doi : 10.3389 /fmicb.2016.00675 . PMC 4866556. PMID  27242702. 
  31. ^ Sahin D, Arenas-Ramirez N, Rath M, Karakus U, Hümbelin M, van Gogh M и др. (декабрь 2020 г.). «Иммунотерапия антителами с привитым ИЛ-2 и высокой эффективностью против метастатического рака». Nature Communications . 11 (1): 6440. Bibcode :2020NatCo..11.6440S. doi :10.1038/s41467-020-20220-1. PMC 7755894 . PMID  33353953. 
  32. ^ "Zinbryta Summary of Product Characteristics" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. 2016. Архивировано из оригинала (PDF) 2018-06-14 . Получено 2016-12-09 .
  33. ^ Pfender N, Martin R (декабрь 2014 г.). «Даклизумаб (анти-CD25) при рассеянном склерозе» (PDF) . Experimental Neurology . 262 Pt A: 44–51. doi :10.1016/j.expneurol.2014.04.015. PMID  24768797. S2CID  32444028.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки