stringtranslate.com

Понатиниб

Понатиниб , продаваемый под торговой маркой Iclusig , является лекарственным средством, используемым для лечения хронического миелоидного лейкоза и острого лимфобластного лейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) . [4] Он был разработан компанией Ariad Pharmaceuticals . Это многоцелевой ингибитор тирозинкиназы . [5] Некоторые формы хронического миелоидного лейкоза, имеющие мутацию T315I, устойчивы к современным методам лечения, таким как иматиниб . Понатиниб был разработан для эффективного лечения этих типов опухолей. [6]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат в качестве кандидата в декабре 2012 года, но временно приостановило продажи в октябре 2013 года из-за «риска образования опасных для жизни тромбов и серьезного сужения кровеносных сосудов». [7] [8] Приостановка была частично снята в декабре 2013 года, когда были выпущены пересмотренные инструкции по назначению понатиниба, новое «Предупреждение в черном ящике» и «Стратегия оценки и смягчения рисков» для лучшей оценки рисков и преимуществ использования препарата. [ необходима цитата ]

Медицинское применение

Понатиниб показан для лечения взрослых с острым лимфобластным лейкозом, положительным по филадельфийской хромосоме, и хроническим миелоидным лейкозом. [4]

Побочные эффекты

FDA частично приостановило регистрацию новых исследований понатиниба в октябре 2013 года из-за возросшего количества тромбов, наблюдаемых у пациентов, принимающих препарат. [9] Позднее, в октябре 2013 года, исследование EPIC было отменено. [10] Последующие исследования 449 пациентов, получавших понатиниб в течение 4 лет для лечения хронической фазы миелоидного лейкоза, выявили следующие побочные реакции. У 150 пациентов наблюдались сердечно-сосудистые (21% пациентов), периферические сосудистые (12%) и цереброваскулярные (9%) артериальные окклюзионные события. Венозные тромбоэмболические события произошли у 6% пациентов. Наиболее распространенными нежелательными явлениями всех степеней тяжести были гипертония (69%), сыпь (63%), боль в животе (48%), усталость (47%), головная боль (43%), артериальная ишемия (42%), сухость кожи (42%), запор (41%), артралгия (32%), тошнота (28%), лихорадка (26%), периферическая невропатия (24%), миалгия (24%), боль в конечностях (23%), боль в спине (21%) и диарея (20%). Кроме того, были зарегистрированы случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии . [11] Недавно был разработан аналог понатиниба, который сохранил противоопухолевую эффективность, но имел сниженную сердечно-сосудистую токсичность в экспериментальных моделях. [12]

Клинические испытания

В 2010 году компания Ariad объявила о результатах исследования фазы I понатиниба у пациентов с резистентным и рефрактерным хроническим миелоидным лейкозом и филадельфийско-положительным острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ALL). Исследование показало, что у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, лечившихся понатинибом, 66 процентов пациентов в исследовании достигли значительного цитогенетического ответа, включая 100 процентов пациентов, у которых также была мутация T315I. [ необходима цитата ]

Исследование PACE (Ponatinib Ph+ ALL и хронический миелоидный лейкоз) основной фазы II началось с набора пациентов в сентябре 2010 года и было разработано для предоставления окончательных клинических данных для регуляторного одобрения в этой ситуации. Хорошие результаты были получены в декабре 2012 года. [13] [14]

Испытание фазы III EPIC (Оценка понатиниба по сравнению с иматинибом при хроническом миелоидном лейкозе) началось в июне 2012 года [15] и было остановлено [ необходимо разъяснение ] [10] 18 октября 2013 года.

Механизм действия

Основной целью понатиниба является BCR-ABL , аномальная тирозинкиназа, которая является отличительной чертой хронического миелоидного лейкоза и филадельфийско-положительного острого лимфобластного лейкоза. Хронический миелоидный лейкоз характеризуется избыточной и нерегулируемой продукцией лейкоцитов костным мозгом из-за генетической аномалии, которая производит белок BCR-ABL. После хронической фазы продукции слишком большого количества лейкоцитов хронический миелоидный лейкоз обычно переходит в более агрессивные фазы, такие как ускоренный или бластный криз. Филадельфийско-положительный острый лимфобластный лейкоз является подтипом острого лимфобластного лейкоза, который несет хромосому Ph+, которая производит BCR-ABL. Он имеет более агрессивное течение, чем хронический миелоидный лейкоз, и часто лечится комбинацией химиотерапии и ингибиторов тирозинкиназы. Поскольку оба эти заболевания экспрессируют белок BCR-ABL, это делает их потенциально восприимчивыми к лечению понатинибом. BCR-ABL обнаруживается у 95% пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. [ необходима цитата ]

История

Понатиниб был разработан с использованием вычислительной и структурно-ориентированной платформы разработки лекарств Ariad для ингибирования ферментативной активности BCR-ABL с очень высокой эффективностью и широкой специфичностью. Понатиниб был предназначен для воздействия не только на нативный BCR-ABL, но и на его изоформы, которые несут мутации, которые обеспечивают устойчивость к лечению существующими ингибиторами тирозинкиназы, включая особенно мутацию T315I, для которой не существует эффективной терапии. [16]

Путь к открытию связан с AP23464, одним из первых конкурентных двойных ингибиторов Src/Abl компании Ariad. AP23464 был идентифицирован с использованием структурно-базового дизайна препарата и целенаправленных синтетических библиотек тризамещенных аналогов пурина . Вещество мощно ингибирует киназы Src и Bcr-Abl, включая многие распространенные мутации Bcr-Abl, устойчивые к иматинибу. Однако AP23464 не ингибирует мутацию T315I, тогда как понатиниб это делает.

Общество и культура

Правовой статус

Понатиниб был одобрен FDA США в декабре 2012 года для людей с резистентным или непереносимым хроническим миелоидным лейкозом и филадельфийским положительным острым лимфобластным лейкозом на основании результатов исследования PACE фазы II. [13] На основании дополнительных исследований FDA предоставило полное одобрение в 2016 году и обновило этикетку, включив в нее людей с хронической фазой, ускоренной фазой или бластной фазой хронического миелоидного лейкоза и филадельфийским положительным острым лимфобластным лейкозом, для которых не показана никакая другая терапия ингибиторами тирозинкиназы. Одобрение было также предоставлено для T315I-положительного и филадельфийского положительного острого лимфобластного лейкоза. [11]

Экономика

Стоимость лекарства составляет 138 000 долларов в год. [17] [18]

По состоянию на 2015 год понатиниб доступен в Англии для лечения хронического миелоидного лейкоза (хроническая фаза, ускоренная фаза или бластная фаза) и филадельфийского положительного острого лимфобластного лейкоза у пациентов с документированной мутацией T315I в рамках Фонда противораковых препаратов [19] и не был оценен Национальным институтом здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE), который отметил небольшую ожидаемую популяцию пациентов. [20] NICE подсчитал, что понатиниб будет стоить приблизительно 61 000 фунтов стерлингов в год, но цена, выплачиваемая в рамках Фонда противораковых препаратов, является конфиденциальной и может отличаться.

Ссылки

  1. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2014". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  2. ^ "Обновления безопасности бренда монографии продукта". Health Canada . 7 июля 2016 г. Получено 1 апреля 2024 г.
  3. ^ "Health Canada New Drug Authorizations: 2015 Highlights". Health Canada . 4 мая 2016 г. Получено 7 апреля 2024 г.
  4. ^ abcd "Iclusig- ponatinib hydrochloride tablet, film coated". DailyMed . 10 ноября 2022 г. Архивировано из оригинала 6 октября 2022 г. Получено 11 апреля 2023 г.
  5. ^ Huang WS, Metcalf CA, Sundaramoorthi R, Wang Y, Zou D, Thomas RM и др. (июнь 2010 г.). «Открытие 3-[2-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)этинил]-4-метил-N-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-(трифторметил)фенил}бензамида (AP24534), мощного, перорально активного пан-ингибитора киназы кластера точек разрыва-Абельсона (BCR-ABL), включая мутант привратника T315I». Журнал медицинской химии . 53 (12): 4701–4719. doi :10.1021/jm100395q. PMID  20513156.
  6. ^ O'Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, Eide CA, Rivera VM, Wang F и др. (ноябрь 2009 г.). «AP24534, ингибитор пан-BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе, эффективно ингибирует мутант T315I и преодолевает устойчивость, обусловленную мутацией». Cancer Cell . 16 (5): 401–412. doi :10.1016/j.ccr.2009.09.028. PMC 2804470 . PMID  19878872. 
  7. ^ "FDA просит производителя препарата от лейкемии Иклусиг (понатиниб) приостановить маркетинг и продажи". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 31 октября 2013 г. Архивировано из оригинала 2 ноября 2017 г. Получено 16 декабря 2019 г.
  8. ^ Grady D (31 октября 2013 г.). «Серьезная опасность тромбов останавливает продажу лекарств от лейкемии». The New York Times . Архивировано из оригинала 18 сентября 2021 г. Получено 28 февраля 2017 г.
  9. ^ Carroll J (9 октября 2013 г.). "ОБНОВЛЕНО: Ариад раскритиковал опасения по поводу токсичности препарата от лейкемии Iclusig". Fierce Biotech . FierceBiotech. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 г. Получено 9 октября 2013 г.
  10. ^ ab "Компания Ariad объявляет о прекращении 3-й фазы эпического исследования препарата Иклусиг у пациентов с недавно диагностированным хроническим миелоидным лейкозом". Архивировано из оригинала 18 октября 2013 г.
  11. ^ ab "FDA Grants Ponatinib Full Approval for Rare Leukemias". 29 ноября 2016 г. Архивировано из оригинала 22 марта 2020 г. Получено 31 мая 2017 г.
  12. ^ Hnatiuk AP, Bruyneel AA, Tailor D, Pandrala M, Dheeraj A, Li W и др. (август 2022 г.). «Реинжиниринг понатиниба для минимизации сердечно-сосудистой токсичности». Cancer Research . 82 (15): 2777–2791. doi :10.1158/0008-5472.CAN-21-3652. PMC 9620869. PMID 35763671.  S2CID 250115772  . 
  13. ^ ab Gever J (14 декабря 2012 г.). «Ponatinib Wins Early FDA Nod». Онкология/Гематология . MedPageToday.com. Архивировано из оригинала 27 января 2021 г. . Получено 16 декабря 2012 г. .
  14. ^ Gever J (10 декабря 2012 г.). «Ponatinib Retains Luster in Leukemia». Онкология/Гематология . MedPageToday.com. Архивировано из оригинала 18 сентября 2021 г. Получено 16 декабря 2012 г.
  15. ^ "Ponatinib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia". 5 ноября 2014 г. Архивировано из оригинала 19 октября 2013 г. Получено 18 октября 2013 г.
  16. ^ Zhou T, Commodore L, Huang WS, Wang Y, Thomas M, Keats J, et al. (Январь 2011). «Структурный механизм ингибитора Pan-BCR-ABL понатиниба (AP24534): уроки преодоления устойчивости к ингибиторам киназы». Chemical Biology & Drug Design . 77 (1): 1–11. doi :10.1111/j.1747-0285.2010.01054.x. PMID  21118377. S2CID  22604788.
  17. ^ Pollack A (25 апреля 2013 г.). «Врачи осуждают цены на лекарства от рака в размере 100 000 долларов в год». The New York Times . Архивировано из оригинала 21 февраля 2017 г. Получено 28 февраля 2017 г.
  18. ^ Эксперты по хроническому миелоидному лейкозу (май 2013 г.). «Цена лекарств от хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) является отражением неустойчивых цен на противораковые препараты: с точки зрения большой группы экспертов по ХМЛ». Blood . 121 (22): 4439–4442. doi :10.1182/blood-2013-03-490003. PMC 4190613 . PMID  23620577. 
  19. ^ "National Cancer Drugs Fund list Ver4.3" (PDF) . NHS England . 5 июня 2015 г. Архивировано из оригинала (PDF) 18 июля 2015 г. Получено 11 апреля 2018 г.
  20. ^ "Консультация по проекту полномочий и проекту областей действия для пакета 33 и резюме комментариев и обсуждений на семинарах по определению области действия" (PDF) . Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи . Архивировано из оригинала (PDF) 1 ноября 2018 г.