stringtranslate.com

Интерлейкин 13

Интерлейкин 13 ( ИЛ-13 ) — это белок , который у людей кодируется геном ИЛ13 . [ 4] [5] [6] ИЛ-13 был впервые клонирован в 1993 году и расположен на хромосоме 5q31.1 длиной 1,4 кб. [4] Он имеет массу 13 кДа и сворачивается в 4 альфа-спиральных пучка. [7] Вторичные структурные особенности ИЛ-13 аналогичны особенностям интерлейкина 4 (ИЛ-4); однако он имеет только 25% идентичности последовательности с ИЛ-4 и способен к независимой от ИЛ-4 сигнализации. [7] [4] [8] ИЛ-13 — это цитокин, секретируемый клетками Т-хелперов типа 2 (Th2), клетками CD4 , естественными киллерами Т-клетками , тучными клетками , базофилами , эозинофилами и нуклеоцитами . [7] Интерлейкин-13 является центральным регулятором синтеза IgE, гиперплазии бокаловидных клеток, гиперсекреции слизи, гиперреактивности дыхательных путей, фиброза и повышения регуляции хитиназы. [7] Он является медиатором аллергического воспаления и различных заболеваний, включая астму , [7] и атопический дерматит . [9]

Функции

IL-13 оказывает на иммунные клетки воздействие, аналогичное воздействию близкородственного цитокина IL-4 . [4] Однако предполагается, что IL-13 является центральным медиатором физиологических изменений, вызванных аллергическим воспалением во многих тканях. [4]

Хотя IL-13 в первую очередь ассоциируется с индукцией заболеваний дыхательных путей, он также обладает противовоспалительными свойствами. [4] IL-13 индуцирует класс ферментов, разрушающих белки, известных как матриксные металлопротеиназы (ММП), в дыхательных путях. [4] Эти ферменты необходимы для индукции агрессии паренхиматозных воспалительных клеток в просвет дыхательных путей, где они затем очищаются. [ 4] Помимо других факторов, IL-13 индуцирует эти ММП как часть механизма, который защищает от чрезмерного аллергического воспаления, которое предрасполагает к асфиксии. [4]

Известно, что IL-13 вызывает изменения в кроветворных клетках, но эти эффекты, вероятно, менее важны, чем у IL-4. [4] Кроме того, IL-13 может вызывать секрецию иммуноглобулина E (IgE) из активированных человеческих B-клеток . [4] [7] Удаление IL-13 у мышей не оказывает заметного влияния ни на развитие клеток Th2, ни на антиген-специфические реакции IgE, вызванные мощными аллергенами . [4] Для сравнения, удаление IL-4 дезактивирует эти реакции. Таким образом, IL-13 действует скорее как молекулярный мост, связывающий аллергические воспалительные клетки с неиммунными клетками, контактирующими с ними, тем самым изменяя физиологическую функцию. [4]

Сигнализация IL-13 начинается через общий мультисубъединичный рецептор с IL-4. [7] Этот рецептор представляет собой комплекс гетеродимерных рецепторов, состоящий из альфа- рецептора IL-4 (IL-4Rα) и альфа- рецептора интерлейкина-13 (IL-13R1). [7] Высокое сродство IL-13 к IL-13R1 приводит к образованию их связей, что еще больше увеличивает вероятность образования гетеродимера с IL-4R1 и ​​продукции рецептора IL-4 типа 2. Гетеродимеризация активирует как STAT6, так и IRS. [7] Сигнализация STAT6 важна для инициации аллергической реакции. [7] Большинство биологических эффектов IL-13, как и у IL-4, связаны с одним фактором транскрипции , сигнальным преобразователем и активатором транскрипции 6 ( STAT6 ). [7] Интерлейкин-13 и связанные с ним рецепторы с α-субъединицей рецептора IL-4 (IL-4Rα) обеспечивают нисходящую активацию STAT6. [10] Белки JAK Janus kinase на цитоплазматическом конце рецепторов обеспечивают фосфорилирование STAT6, который затем образует активированный гомодимер и транспортируется в ядро. [10] Попав в ядро, молекула гетеродимера STAT6 регулирует экспрессию генов типов клеток, критически важных для баланса между иммунной защитой хозяина и аллергическими воспалительными реакциями, такими как развитие Th2. [10] Это может быть результатом аллергической реакции, вызванной столкновением с геном Ala. IL-13 также связывается с другим рецептором, известным как IL-13Rα2. [11] IL-13Rα2 (который обозначен как рецептор-приманка) происходит из клеток Th2 и является плеотропным иммунным регуляторным цитокином. [11] IL-13 имеет большее сродство (в 50 раз) к IL-13Rα2, чем к IL-13Ra1. [11] Субъединица IL-13Rα2 связывается только с IL-13 и существует как в мембраносвязанной, так и в растворимой формах у мышей. [11] Растворимая форма IL-13Rα2 не была обнаружена у людей. [11] Исследования легких трансгенных мышей IL-13 с нулевыми локусами IL-13Rα2 показали, что дефицит IL-13Rα2 значительно усиливает воспаление и ремоделирование легких, вызванное IL-13 или овальбумином. [11] Большинство нормальных клеток, таких как иммунные клетки или эндотелиальные клетки, экспрессируют очень низкие или неопределяемые уровни рецепторов IL-13. [11] Исследования показали, что экспрессия IL-13Rα2 на поверхности клеток фибробластов дыхательных путей человека, страдающего астмой, была снижена по сравнению с экспрессией на нормальных контрольных фибробластах дыхательных путей. [11]Это подтвердило гипотезу о том, что IL-13Rα2 является отрицательным регулятором ответа, вызванного IL-13, и проиллюстрировало значительное снижение продукции TGF-β1 и отложение коллагена в легких мышей. [11]

Интерлейкин-13 играет важную роль в метаплазии бокаловидных клеток . [12] Бокаловидные клетки заполнены муцином (MUC). [12] MUC5AC Муцин 5AC представляет собой гелеобразный муциновый продукт бокаловидных клеток. [12] Интерлейкин-13 индуцирует дифференциацию бокаловидных клеток и позволяет производить MUC5AC в эпителии трахеи. [12] 15-липоксигеназа-1 (15LO1), которая является ферментом метаболизма жирных кислот, и ее метаболит 15-HETE высоко экспрессируются при астме (что приводит к сверхэкспрессии MUC5AC) и индуцируются IL-13 в эпителиальных клетках дыхательных путей человека. С увеличением числа бокаловидных клеток происходит выработка избыточной слизи в бронхах. [12] Функциональные последствия изменений в хранении и секреции MUC способствуют патофизиологическим механизмам различных клинических отклонений у пациентов с астмой, включая выработку мокроты, сужение дыхательных путей, обострение и ускоренную потерю функции легких. [12]

Кроме того, было показано, что IL-13 индуцирует мощную фиброгенную программу в ходе различных заболеваний, отмеченных повышенным уровнем цитокинов типа 2, таких как хронический шистосомоз и атопический дерматит среди прочих. Было высказано предположение, что эта фиброгенная программа критически зависит от прямой сигнализации IL-13 через IL-4Rα на фибробластах PDGFRβ+. [13]

Эволюция

IL-13 тесно связан с IL-4 , и оба стимулируют иммунитет типа 2. [14] Гены этого семейства также были обнаружены у рыб, как у костных рыб [15] [16] , так и у хрящевых рыб; [17] поскольку на этом эволюционном уровне их нельзя различить как IL-4 или IL-13, они были названы IL-4/13. [16]

Клиническое значение

IL-13 специфически вызывает физиологические изменения в паразитарных органах, которые необходимы для изгнания инвазивных организмов или их продуктов. Например, изгнание из кишечника различных гельминтов у мышей требует IL-13, секретируемого клетками Th2. IL-13 вызывает несколько изменений в кишечнике, которые создают среду, враждебную паразиту, включая усиленные сокращения и гиперсекрецию гликопротеина из эпителиальных клеток кишечника, что в конечном итоге приводит к отделению организма от стенки кишечника и его удалению. [18]

Яйца паразита Schistosoma mansoni могут поселяться в различных органах, включая стенку кишечника, печень, легкие и даже центральную нервную систему, вызывая образование гранулем под контролем IL-13. Однако в данном случае конечным результатом является повреждение органов и часто серьезная или даже смертельная болезнь, а не разрешение инфекции. Возникающая концепция заключается в том, что IL-13 может противодействовать реакциям Th1, которые необходимы для разрешения внутриклеточных инфекций . В этом контексте с нарушенной иммунной регуляцией, отмеченном привлечением аномально большого количества клеток Th2, IL-13 подавляет способность иммунных клеток хозяина уничтожать внутриклеточные патогены .

Было показано, что экспрессия IL-13 увеличивается в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и клетках у пациентов с атопической легкой астмой после воздействия аллергена. [19] Исследования ассоциаций по всему геному выявили множественные полиморфизмы IL-13 и генов, кодирующих рецепторы IL-13, как связанные с восприимчивостью к астме, гиперреактивностью бронхов и повышенным уровнем IgE. [19] Повышенная экспрессия IL-13 вызывает многие признаки аллергического заболевания легких, включая гиперреактивность дыхательных путей, метаплазию бокаловидных клеток , гиперсекрецию слизи и ремоделирование дыхательных путей, которые все способствуют обструкции дыхательных путей. [20] Исследования на мышах показали, что IL-13 необходим и достаточен для генерации астмоподобных реакций Th2 в легких мышей. [7] IL-13 в основном сверхэкспрессируется в мокроте, подслизистой оболочке бронхов, периферической крови и тучных клетках в гладкомышечном пучке дыхательных путей. [7] IL-4 способствует этим физиологическим изменениям, но менее важен, чем IL-13. IL-13 также индуцирует секрецию хемокинов , которые необходимы для привлечения аллергических эффекторных клеток в легкие. Исследования трансгенных мышей STAT6 предполагают возможность того, что сигнализация IL-13, происходящая только через эпителий дыхательных путей, необходима для большинства этих эффектов. Хотя ни одно исследование еще не напрямую связывало IL-13 с контролем заболеваний человека, было показано, что многие полиморфизмы в гене IL-13 повышают риск атопических респираторных заболеваний, таких как астма . [18] В исследовании, проведенном с нокаутированной моделью мышей для астмы, было обнаружено, что сопротивление воздуха, выработка слизи и индукция профиброгенного медиатора зависят исключительно от присутствия IL-13R1, а не IL-13Rα2. [7] Исследования на трансгенных мышах in vivo показывают, что повышенная экспрессия IL-13 в легких вызывает субэпителиальный фиброз дыхательных путей. [7] IL-13 является доминирующим эффектором в моделях фиброза, вызванных токсинами, инфекциями, аллергией и посттрансплантационным облитерирующим бронхиолитом. [7]

Другие исследования показывают, что IL-13 отвечает за содействие выживанию и миграции эпителиальных клеток, выработку индуцируемой синтазы оксида азота эпителиальными клетками дыхательных путей, активацию макрофагов, проницаемость эпителиальных клеток и трансформацию фибробластов дыхательных путей в миофибробласты, что приводит к отложению коллагена. [19] Затем отложение влияет на ремоделирование дыхательных путей у пациентов с астмой. [19]

Помимо своей общепризнанной роли в респираторных заболеваниях, IL-13 также играет роль в противовоспалительных процессах других органов. Он подавляет провоспалительные медиаторы и участвует в заживлении ран после травмы. [21] При диабете I типа IL-13 противодействует цитотоксическим повреждениям β-клеток поджелудочной железы, усиленным IL-6 . [22] В мышиной модели поражения печени, вызванного ацетаминофеном, эозинофилы, опосредованные IL-4 /IL-13, опосредуют гепатопротекторную функцию. [23] При тяжелом алкогольном гепатите низкий уровень IL-13 в плазме является предиктором краткосрочной (90-дневной) смертности. [24] Однако, в отличие от его краткосрочных полезных эффектов в острых ситуациях, хронически повышенный IL-13 способствует развитию фиброза и цирроза . [25]

Дупилумаб — это моноклональное антитело, модулятор ИЛ-13 и ИЛ-4, который воздействует на общий рецептор ИЛ-4 и ИЛ-13, ИЛ4Rα . [26] Поскольку ИЛ-4 и ИЛ-13 обладают схожей биологической активностью, дупилумаб может быть эффективной формой лечения для пациентов с астмой. [26] Цендакимаб также является моноклональным антителом к ​​рецептору ИЛ-13. [27]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000020383 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ abcdefghijklm Minty A, Chalon P, Derocq JM, Dumont X, Guillemot JC, Kaghad M и др. (март 1993 г.). «Интерлейкин-13 — новый человеческий лимфокин, регулирующий воспалительные и иммунные реакции». Nature . 362 (6417): 248–250. Bibcode :1993Natur.362..248M. doi :10.1038/362248a0. PMID  8096327. S2CID  4368915.
  5. ^ McKenzie AN , Culpepper JA, de Waal Malefyt R, Brière F, Punnonen J, Aversa G и др. (апрель 1993 г.). «Интерлейкин 13, цитокин, продуцируемый Т-клетками, который регулирует функцию моноцитов и В-клеток человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (8): 3735–3739. Bibcode : 1993PNAS ...90.3735M. doi : 10.1073/pnas.90.8.3735 . PMC 46376. PMID  8097324. 
  6. ^ Morgan JG, Dolganov GM, Robbins SE, Hinton LM, Lovett M (октябрь 1992 г.). «Избирательная изоляция новых кДНК, кодируемых областями, окружающими гены человеческого интерлейкина 4 и 5». Nucleic Acids Research . 20 (19): 5173–5179. doi :10.1093/nar/20.19.5173. PMC 334302. PMID  1408833 . 
  7. ^ abcdefghijklmnop Rael EL, Lockey RF (март 2011). «Сигнализация интерлейкина-13 и ее роль при астме». Журнал Всемирной организации по аллергии . 4 (3): 54–64. doi :10.1097/WOX.0b013e31821188e0. PMC 3651056. PMID  23283176 . 
  8. ^ Zurawski G, de Vries JE (январь 1994). «Интерлейкин 13, цитокин, подобный интерлейкину 4, который действует на моноциты и В-клетки, но не на Т-клетки». Immunology Today . 15 (1): 19–26. doi :10.1016/0167-5699(94)90021-3. PMID  7907877.
  9. ^ Деккерс С., де Брюин-Веллер М. (2024). «Плейотропная роль ИЛ-13 в патогенезе болезни Альцгеймера». Британский журнал дерматологии . 15 (1): 19–26. doi :10.1093/bjd/ljae174. PMID  38659397.
  10. ^ abc Walford HH, Doherty TA (октябрь 2013 г.). "STAT6 и воспаление легких". JAK-STAT . 2 (4): e25301. doi :10.4161/jkst.25301. PMC 3876430 . PMID  24416647. 
  11. ^ abcdefghi Tu M, Wange W, Cai L, Zhu P, Gao Z, Zheng W (ноябрь 2016 г.). «Рецептор IL-13 α2 стимулирует рост и метастазирование клеток глиомы человека через сигнальный путь Src/PI3K/Akt/mTOR». Tumour Biology . 37 (11): 14701–14709. doi :10.1007/s13277-016-5346-x. PMID  27623944. S2CID  30389002.
  12. ^ abcdef Fahy JV (декабрь 2002 г.). «Аномалии генов бокаловидных клеток и муцина при астме». Chest . 122 (6 Suppl): 320S–326S. doi :10.1378/chest.122.6_suppl.320S. PMID  12475809. S2CID  23113468.
  13. ^ Гисек Р.Л., Рамалингам Т.Р., Харт К.М., Ваннелла К.М., Канту Д.А., Лу В.И. и др. (июль 2016 г.). «Интерлейкин-13 активирует различные клеточные пути, приводящие к протоковой реакции, стеатозу и фиброзу». Иммунитет . 45 (1): 145–158. doi :10.1016/j.immuni.2016.06.009. ПМЦ 4956513 . ПМИД  27421703. 
  14. ^ Zhu J (сентябрь 2015 г.). «Дифференциация клеток Т-хелперов 2 (Th2), развитие врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2) и регуляция продукции интерлейкина-4 (IL-4) и IL-13». Cytokine . 75 (1): 14–24. doi :10.1016/j.cyto.2015.05.010. PMC 4532589 . PMID  26044597. 
  15. ^ Li JH, Shao JZ, Xiang LX, Wen Y (март 2007 г.). «Клонирование, характеристика и анализ экспрессии кДНК интерлейкина-4 рыбы-собаки: первые доказательства наличия цитокина Th2-типа у рыб». Молекулярная иммунология . 44 (8): 2078–2086. doi :10.1016/j.molimm.2006.09.010. PMID  17084456.
  16. ^ ab Ohtani M, Hayashi N, Hashimoto K, Nakanishi T, Dijkstra JM (июль 2008 г.). «Комплексное разъяснение двух паралогичных локусов интерлейкина 4/13 у костистых рыб». Иммуногенетика . 60 (7): 383–397. doi :10.1007/s00251-008-0299-x. PMID  18560827. S2CID  24675205.
  17. ^ Dijkstra JM (июль 2014 г.). «Гены-кандидаты TH2 и Treg у слоновой акулы». Nature . 511 (7508): E7–E9. Bibcode :2014Natur.511E...7D. doi :10.1038/nature13446. PMID  25008534. S2CID  4447611.
  18. ^ ab Seyfizadeh N, Seyfizadeh N, Gharibi T, Babaloo Z (декабрь 2015 г.). «Интерлейкин-13 как важный цитокин: обзор его роли в некоторых заболеваниях человека» (PDF) . Acta Microbiologica et Immunologica Hungarica . 62 (4): 341–378. doi :10.1556/030.62.2015.4.2. PMID  26689873.
  19. ^ abcd Ingram JL, Kraft M (октябрь 2012 г.). «IL-13 при астме и аллергических заболеваниях: фенотипы астмы и целевые терапии». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 130 (4): 829–42, тест 843–4. doi : 10.1016/j.jaci.2012.06.034. PMID  22951057.
  20. ^ Wills-Karp M, Luyimbazi J, Xu X, Schofield B, Neben TY, Karp CL, Donaldson DD (декабрь 1998 г.). «Интерлейкин-13: центральный медиатор аллергической астмы». Science . 282 (5397): 2258–2261. Bibcode :1998Sci...282.2258W. doi :10.1126/science.282.5397.2258. PMID  9856949.
  21. ^ Ферранте, Кристофер Дж.; Лейбович, Сэмюэл Джозеф (февраль 2012 г.). «Регуляция поляризации макрофагов и заживление ран». Advances in Wound Care . 1 (1): 10–16. doi :10.1089/wound.2011.0307. ISSN  2162-1918. PMC 3623587. PMID 24527272  . 
  22. ^ Рассел, Марк А.; Купер, Анджела К.; Даял, Шалини; Морган, Ноэль Г. (март 2013 г.). «Дифференциальные эффекты интерлейкина-13 и интерлейкина-6 на сигнализацию Jak/STAT и жизнеспособность клеток в β-клетках поджелудочной железы». Islets . 5 (2): 95–105. doi :10.4161/isl.24249. ISSN  1938-2014. PMC 4204019 . PMID  23510983. 
  23. ^ Сюй, Лонг; Ян, Ян; Цзян, Цзяли; Вэнь, Янькай; Чон, Чон-Мин; Эмонтцполь, Кристоф; Аткинс, Констанс Л.; Ким, Канхо; Якобсен, Элизабет А.; Ван, Хуа; Цзюй, Синтия (февраль 2023 г.). «Эозинофилы защищают от поражения печени, вызванного ацетаминофеном, посредством продукции ИЛ-4/ИЛ-13, опосредованной циклооксигеназой». Гепатология . 77 (2): 456–465. doi :10.1002/hep.32609. ISSN  0270-9139. PMC 9758273. PMID 35714036  . 
  24. ^ Tornai, David; Mitchell, Mack; McClain, Craig J.; Dasarathy, Srinivasan; McCullough, Arthur; Radaeva, Svetlana; Kroll-Desrosiers, Aimee; Lee, JungAe; Barton, Bruce; Szabo, Gyongyi (декабрь 2023 г.). «Новая оценка IL-13 и возраста предсказывает 90-дневную смертность при тяжелом алкогольном гепатите: многоцентровой анализ биомаркеров плазмы». Hepatology Communications . 7 (12). doi : 10.1097/HC9.00000000000000296. ISSN  2471-254X. PMC 10666984. PMID 37994498  . 
  25. ^ Гонсалес-Реймерс, Э.; Сантолария-Фернандес, Ф.; Медина-Гарсия, JA; Гонсалес-Перес, Х.М.; де ла Вега-Прието, MJ; Медина-Вега, Л.; Мартин-Гонсалес, К.; Дуран-Кастельон, MC (01 июля 2012 г.). «Цитокины TH-1 и TH-2 у стабильных хронических алкоголиков». Алкоголь и алкоголизм . 47 (4): 390–396. doi : 10.1093/alcalc/ags041. ISSN  1464-3502. ПМИД  22510812.
  26. ^ ab Vatrella A, Fabozzi I, Calabrese C, Maselli R, Pelaia G (2014). «Дупилумаб: новое лечение астмы». Журнал астмы и аллергии . 7 : 123–130. doi : 10.2147/JAA.S52387 . PMC 4159398. PMID  25214796 . 
  27. ^ Syverson, Erin Phillips; Hait, Elizabeth (апрель 2022 г.). «Обновление новых фармакологических методов лечения пациентов с эозинофильным эзофагитом». Гастроэнтерология и гепатология . 18 (4): 207–212. ISSN  1554-7914. PMC 9053490. PMID  35505944 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки