stringtranslate.com

Внутримембранная протеаза

Внутримембранные протеазы ( ИМП ), также известные как внутримембранно-расщепляющие протеазы ( I-CLiP ), представляют собой ферменты , обладающие свойством расщеплять трансмембранные домены интегральных мембранных белков . [1] [2] [3] Все известные внутримембранные протеазы сами по себе являются интегральными мембранными белками с множественными трансмембранными доменами, и их активные центры скрыты в липидном бислое клеточных мембран . [4] Внутримембранные протеазы отвечают за протеолитическое расщепление в процессе передачи клеточных сигналов , известном как регулируемый внутримембранный протеолиз (RIP). [1] [5]

Внутримембранные протеазы не имеют эволюционного родства с классическими растворимыми протеазами , поскольку их каталитические центры развились в ходе конвергентной эволюции . [6] [7] [8]

Хотя внутримембранные протеазы были обнаружены лишь недавно, они представляют значительный исследовательский интерес из-за их основных биологических функций и их значимости для заболеваний человека. [5]

Классификация

Существует четыре группы внутримембранных протеаз, различающихся по механизму их каталитического действия : [5]

Структура

Внутримембранные протеазы являются интегральными мембранными белками , которые являются политопными трансмембранными белками с множественными трансмембранными спиралями . [5] [17] Их активные центры расположены внутри трансмембранных спиралей и образуют водную среду внутри гидрофобного липидного бислоя . Считается, что большинство внутримембранных протеаз функционируют как мономеры, за исключением пресенилина , который активен только в белковом комплексе гамма-секретазы . [17]

Примеры всех четырех групп внутримембранных протеаз были структурно охарактеризованы с помощью рентгеновской кристаллографии или криоэлектронной микроскопии . [17]

Ферментативная активность

Три из четырех групп внутримембранных протеаз расщепляют свои субстраты в трансмембранных доменах , а разрезаемая связь находится внутри мембраны. Оставшаяся группа, глутамилпротеазы Rce1, расщепляет C-конец белков CAAX. [17] Кинетика внутримембранных протеаз, как правило, медленнее, чем у растворимых протеаз. [18] [19] Специфичность субстрата изучена недостаточно и значительно различается между ферментами, в частности, комплекс гамма-секретазы известен своей субстратной неоднородностью. [18] [20] Сообщалось, что как ромбовидная протеаза, так и гамма-секретаза имеют необычный механизм распознавания субстрата, отличая субстраты от не-субстратов только после формирования белкового комплекса , что приводит к их медленной ферментативной кинетике. [19]

Распределение

Внутримембранные протеазы встречаются во всех сферах жизни , и все четыре группы широко распространены. [5] У эукариот все связанные с мембраной органеллы, за исключением пероксисом, имеют по крайней мере одну внутримембранную протеазу. [5]

Открытие

Хотя растворимые протеазы являются одними из самых ранних и наиболее хорошо изученных ферментов, внутримембранные протеазы были обнаружены сравнительно недавно. [21] [18] Внутримембранный протеолиз был предложен в 1990-х годах исследователями, изучающими болезнь Альцгеймера , такими как Деннис Селко , как возможный механизм переработки белка-предшественника амилоида . [22] Возможность гидролиза , происходящего внутри гидрофобной мембраны, изначально была спорной. [21] [18] Первой внутримембранной протеазой, которая была экспериментально идентифицирована, была протеаза сайта 2 в 1997 году. [9]

Ссылки

  1. ^ ab Brown, MS; Ye, J; Rawson, RB; Goldstein, JL (18 февраля 2000 г.). «Регулируемый внутримембранный протеолиз: механизм контроля, сохранившийся от бактерий до людей». Cell . 100 (4): 391–8. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80675-3 . PMID  10693756.
  2. ^ Urban, S; Freeman, M (октябрь 2002 г.). «Внутримембранный протеолиз контролирует различные сигнальные пути на протяжении эволюции». Current Opinion in Genetics & Development . 12 (5): 512–8. doi :10.1016/s0959-437x(02)00334-9. PMID  12200155.
  3. ^ Вулф, М.С.; Копан, Р. (20 августа 2004 г.). «Внутримембранный протеолиз: тема и вариации». Science . 305 (5687): 1119–23. doi :10.1126/science.1096187. PMID  15326347.
  4. ^ Эрез, Э.; Фасс, Д.; Биби, Э. (21 мая 2009 г.). «Как внутримембранные протеазы скрывают гидролитические реакции в мембране». Nature . 459 (7245): 371–8. doi :10.1038/nature08146. PMID  19458713.
  5. ^ abcdef Кюнле, Натали; Дедерер, Верена; Лемберг, Мариус К. (15 августа 2019 г.). «Внутримембранный протеолиз вкратце: от сигнализации до деградации белка». Journal of Cell Science . 132 (16): jcs217745. doi : 10.1242/jcs.217745 .
  6. ^ Кунин, EV; Макарова, KS; Рогозин, IB; Давидович, L; Летелье, MC; Пеллегрини, L (2003). "Ромбовидные: почти повсеместное семейство внутримембранных сериновых протеаз, которые, вероятно, эволюционировали в результате множественных древних горизонтальных переносов генов". Genome Biology . 4 (3): R19. doi : 10.1186/gb-2003-4-3-r19 . PMC 153459 . PMID  12620104. 
  7. ^ Lemberg, MK; Freeman, M. (1 ноября 2007 г.). «Функциональные и эволюционные последствия улучшенного геномного анализа ромбовидных внутримембранных протеаз». Genome Research . 17 (11): 1634–1646. doi :10.1101/gr.6425307. PMC 2045146. PMID  17938163 . 
  8. ^ Вулф, М.С. (3 февраля 2009 г.). «Внутримембранные расщепляющие протеазы». Журнал биологической химии . 284 (21): 13969–13973. doi : 10.1074/jbc.R800039200 . PMC 2682844. PMID  19189971 . 
  9. ^ Аб Роусон, РБ; Зеленский, Н.Г.; Ниджхаван, Д; Да, Джей; Сакаи, Дж; Хасан, Монтана; Чанг, Тайвань; Браун, Миссисипи; Гольдштейн, Дж. Л. (декабрь 1997 г.). «Комплементационное клонирование S2P, гена, кодирующего предполагаемую металлопротеазу, необходимую для внутримембранного расщепления SREBP». Молекулярная клетка . 1 (1): 47–57. дои : 10.1016/s1097-2765(00)80006-4 . ПМИД  9659902.
  10. ^ Wolfe, MS; Xia, W; Ostaszewski, BL; Diehl, TS; Kimberly, WT; Selkoe, DJ (8 апреля 1999 г.). «Два трансмембранных аспартата в пресенилине-1, необходимых для эндопротеолиза пресенилина и активности гамма-секретазы». Nature . 398 (6727): 513–7. doi :10.1038/19077. PMID  10206644.
  11. ^ Де Струпер, Б; Аннаерт, В; Куперс, П; Сафтиг, П; Краессертс, К; Мумм, Дж.С.; Шретер, Э.Х.; Шрийверс, В; Вульф, Миссисипи; Рэй, WJ; Коза, А; Копан, Р. (8 апреля 1999 г.). «Пресенилин-1-зависимая гамма-секретазоподобная протеаза опосредует высвобождение внутриклеточного домена Notch». Природа . 398 (6727): 518–22. дои : 10.1038/19083. ПМИД  10206645.
  12. ^ Weihofen, A; Binns, K; Lemberg, MK; Ashman, K; Martoglio, B (21 июня 2002 г.). «Идентификация сигнальной пептидной пептидазы, аспарагиновой протеазы пресенилинового типа». Science . 296 (5576): 2215–8. doi :10.1126/science.1070925. PMID  12077416.
  13. ^ Фридман, Э; Хаубен, Э; Мейландт, К; Шлигер, С; Врёгде, С; Лихтенталер, Сан-Франциско; Кун, PH; Стауффер, Д; Ровелли, Дж; Мартольо, Б. (август 2006 г.). «SPPL2a и SPPL2b способствуют внутримембранному протеолизу TNF-альфа в активированных дендритных клетках, вызывая выработку IL-12». Природная клеточная биология . 8 (8): 843–8. дои : 10.1038/ncb1440. ПМИД  16829952.
  14. ^ Urban, S; Lee, JR; Freeman, M (19 октября 2001 г.). «Drosophila rhomboid-1 определяет семейство предполагаемых внутримембранных сериновых протеаз». Cell . 107 (2): 173–82. doi : 10.1016/s0092-8674(01)00525-6 . PMID  11672525.
  15. ^ Хэмптон, Шахиеназ Э.; Доре, Тимоти М.; Шмидт, Уолтер К. (4 марта 2018 г.). «Rce1: механизм и ингибирование». Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 53 (2): 157–174. doi : 10.1080/10409238.2018.1431606 . PMC 5874806. PMID 29424242  . 
  16. ^ Manolaridis, Ioannis; Kulkarni, Kiran; Dodd, Roger B.; Ogasawara, Satoshi; Zhang, Ziguo; Bineva, Ganka; O'Reilly, Nicola; Hanrahan, Sarah J.; Thompson, Andrew J.; Cronin, Nora; Iwata, So; Barford, David (декабрь 2013 г.). «Механизм обработки фарнезилированного белка CAAX внутримембранной протеазой Rce1». Nature . 504 (7479): 301–305. doi :10.1038/nature12754. PMC 3864837 . PMID  24291792. 
  17. ^ abcd Sun, Linfeng; Li, Xiaochun; Shi, Yigong (апрель 2016 г.). «Структурная биология внутримембранных протеаз: механистические идеи от ромбовидных и S2P до γ-секретазы». Current Opinion in Structural Biology . 37 : 97–107. doi :10.1016/j.sbi.2015.12.008.
  18. ^ abcd Beard, Хестер А.; Барниол-Ксикота, Марта; Ян, Цзянь; Верхелст, Стивен Х.Л. (15 ноября 2019 г.). «Открытие клеточной роли внутримембранных протеаз». АКС Химическая биология . 14 (11): 2372–2388. doi : 10.1021/acschembio.9b00404.
  19. ^ ab Sanders, Charles R; Hutchison, James M (август 2018 г.). «Свойства мембраны, которые формируют эволюцию мембранных ферментов». Current Opinion in Structural Biology . 51 : 80–91. doi : 10.1016/j.sbi.2018.03.013. PMC 6158105. PMID 29597094  . 
  20. ^ Güner G, Lichtenthaler SF (сентябрь 2020 г.). «Субстратный репертуар γ-секретазы/пресенилина». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 105 : 27–42. doi : 10.1016/j.semcdb.2020.05.019 . PMID  32616437.
  21. ^ ab Paschkowsky, Sandra; Hsiao, Jacqueline Melissa; Young, Jason C.; Munter, Lisa Marie (июнь 2019 г.). «Открытие протеаз и внутримембранного протеолиза». Биохимия и клеточная биология . 97 (3): 265–269. doi :10.1139/bcb-2018-0186.
  22. ^ Selkoe, Dennis J. (август 1996 г.). «Амилоидный β-белок и генетика болезни Альцгеймера». Журнал биологической химии . 271 (31): 18295–18298. doi : 10.1074/jbc.271.31.18295 .