stringtranslate.com

L-гулонолактоноксидаза

L -гулонолактоноксидаза ( EC 1.1.3.8) — фермент , который производит витамин C. Он экспрессируется у большинства млекопитающих, но нефункционален у Haplorrhini (подотряд приматов, включая людей), у некоторыхлетучих мышей и у морских свинок . Он катализирует реакцию L -гулоно-1,4-лактона с кислородом с образованием L -ксило-гекс-3-гулонолактона (2-кето-гулоно-γ-лактона) и перекиси водорода . Он использует FAD в качестве кофактора . Затем L -ксило-гекс-3-гулонолактон спонтанно, без ферментативного действия, превращается в аскорбиновую кислоту . Структура L-гулонолактоноксидазы у крыс помогает идентифицировать характеристики этого фермента.

Дефицит гулонолактоноксидазы

Нефункциональный псевдоген гулонолактоноксидазы ( GULOP ) был картирован на человеческой хромосоме 8p21 , что соответствует эволюционно консервативному сегменту на хромосоме свиньи 4 (SSC4) или 14 (SSC14). [4] [5] [6] GULO производит предшественник аскорбиновой кислоты , которая спонтанно превращается в сам витамин.

Потеря активности гена, кодирующего L -гулонолактоноксидазу (GULO), произошла отдельно в истории нескольких видов. Активность GULO была потеряна у некоторых видов летучих мышей, но другие ее сохранили. [7] Потеря активности этого фермента ответственна за неспособность морских свинок ферментативно синтезировать витамин С. Оба эти события произошли независимо от потери в подотряде приматов Haplorrhine , к которому относится и человек.

Остаток этого нефункционального гена со множеством мутаций все еще присутствует в геномах морских свинок и людей. [8] Неизвестно, существуют ли остатки гена у летучих мышей, у которых отсутствует активность GULO. Функция GULO, по-видимому, была утрачена несколько раз и, возможно, повторно приобретена в нескольких линиях воробьиных птиц, у которых способность вырабатывать витамин C варьируется от вида к виду. [9]

Потеря активности GULO в отряде приматов произошла около 63 миллионов лет назад, примерно в то время, когда он разделился на подотряды Haplorhini (которые потеряли активность фермента) и Strepsirrhini (которые ее сохранили). К приматам haplorhine («простоносым»), которые не могут вырабатывать витамин C ферментативным путем, относятся долгопяты и обезьяны (человекообразные обезьяны, мартышки и люди). К приматам strepsirrhine («изогнутые» или «мокроносые»), которые все еще могут вырабатывать витамин C ферментативным путем, относятся лори , галаго , потто и, в некоторой степени, лемуры . [10]

Дефицит L -гулонолактоноксидазы называется « гипоаскорбемия » [11] и описывается OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) [12] как «общественная врожденная ошибка метаболизма», поскольку она затрагивает всех людей. Существует большое несоответствие между количеством аскорбиновой кислоты, потребляемым другими приматами, и тем, что рекомендуется в качестве «референтного потребления» для людей. [13] В своей явно патологической форме последствия дефицита аскорбата проявляются в виде цинги .

Последствия потери

Вероятно, что некоторый уровень адаптации произошел после потери гена GULO приматами. Glut1 эритроцитов и связанное с ним поглощение дегидроаскорбиновой кислоты, модулируемое переключением стоматина, являются уникальными чертами людей и немногих других млекопитающих, которые утратили способность синтезировать аскорбиновую кислоту из глюкозы . [14] Поскольку транспортеры GLUT и стоматин повсеместно распространены в различных типах клеток и тканях человека, аналогичные взаимодействия могут происходить и в клетках человека, отличных от эритроцитов. [15]

Лайнус Полинг заметил, что после потери эндогенной продукции аскорбата, апо(а) и ЛП(а) получили большую выгоду в результате эволюции, выступая в качестве заменителей аскорбата, поскольку частота возникновения повышенных уровней ЛП(а) в плазме у видов, которые потеряли способность синтезировать аскорбат, велика. [16] Кроме того, только приматы разделяют регуляцию экспрессии гена CAMP витамином D , что произошло после потери гена GULO. [17]

Джонсон и др. выдвинули гипотезу, что мутация псевдогена GULOP , в результате которой он перестал производить GULO, могла быть полезна для ранних приматов, увеличивая уровень мочевой кислоты и усиливая воздействие фруктозы на набор веса и накопление жира. При нехватке продовольствия это давало мутантам преимущество в выживании. [18]

Модели животных

Исследования человеческих болезней выиграли от наличия небольших лабораторных животных моделей. Однако ткани животных моделей с геном GULO, как правило, имеют высокие уровни аскорбиновой кислоты и поэтому часто лишь в незначительной степени подвержены влиянию экзогенного витамина C. Это является серьезным препятствием для исследований, включающих эндогенные окислительно-восстановительные системы приматов и других животных, у которых отсутствует этот ген.

Морские свинки — популярная модель человека. Они утратили способность производить GULO 20 миллионов лет назад. [8]

В 1999 году Маэда и др. генетически сконструировали мышей с инактивированным геном GULO . Мутантные мыши, как и люди, полностью зависят от диетического витамина C, и у них наблюдаются изменения, указывающие на то, что целостность их сосудистой системы нарушена. [19] Мыши GULO –/– использовались в качестве человеческой модели в нескольких последующих исследованиях. [20]

Были предприняты успешные попытки активировать утраченную ферментативную функцию у разных видов животных. [21] [22] [23] [24] Также были идентифицированы различные мутанты GULO. [25] [26]

Модели растений

В растениях важность витамина C в регулировании морфологии всего растения, структуры клеток и развития растений была четко установлена ​​с помощью характеристики мутантов Arabidopsis thaliana , картофеля, табака, томатов и риса с низким содержанием витамина C. Повышение содержания витамина C путем сверхэкспрессии инозитолоксигеназы и гулоно-1,4-лактоноксидазы в A. thaliana приводит к повышению биомассы и устойчивости к абиотическим стрессам. [27] [28]

L-гулонолактоноксидаза у крыс

Белок L-гулонолактоноксидазы крысы. Пурпурный цвет показывает B-листы, которые присутствуют в белке. Синий цвет представляет альфа-спирали, которые составляют структуру L-гулонолактоноксидазы. Лаймово-зеленый показывает N-конец. Красный показывает C-конец белка.

L-гулонолактоноксидаза (GULO) — это фермент, который помогает катализировать выработку аскорбиновой кислоты, также известной как витамин С. Млекопитающие, такие как люди и морские свинки, не экспрессируют этот ген из-за множественных мутаций в определенном экзоне. [29] Эти мутации коррелируют с заменой нуклеотидов. [30] Крысы — это вид, который экспрессирует L-гулонолактоноксидазу с определенным транскриптом гена. Кодирующая белок область гена длиной 645 пар оснований, с восемью экзонами и семью интронами. [29] Аминокислотная последовательность этого белка предполагает, что крысиная L-гулонолактоноксидаза расположена в мембранной части эндоплазматического ретикулума из-за ее множественной структуры B-слоя, которая содержит гидрофобные области. [31] Было установлено, что крысиный GULO имеет простетический домен на N-конце, флавиадин-адениндинуклеотид. [31] Единственными субстратами, которые могут заставить этот фермент крысы функционировать, являются L-GalL и L-GulL. [31]

Альтернативные субстраты и родственные ферменты

GULO принадлежит к семейству сахаро-1,4-лактоноксидаз, которое также содержит дрожжевой фермент D -арабиноно-1,4-лактоноксидазу (ALO). ALO производит эриторбиновую кислоту при воздействии на свой канонический субстрат. Это семейство, в свою очередь, является подсемейством под большим количеством сахаро-1,4-лактоноксидаз, которое также включает бактериальную L -гулоно-1,4-лактондегидрогеназу и растительную галактонолактондегидрогеназу . [32] Все эти альдонолактоноксидоредуктазы играют роль в некоторой форме синтеза витамина С, а некоторые (включая GULO и ALO) принимают субстраты других членов. [33]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000034450 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ GULOP Архивировано 27 сентября 2007 г. в Wayback Machine – iHOP
  5. ^ Nishikimi M, Koshizaka T, Ozawa T, Yagi K (декабрь 1988 г.). «Встреча у людей и морских свинок гена, связанного с их отсутствующим ферментом L-гулоно-гамма-лактоноксидазой». Архивы биохимии и биофизики . 267 (2): 842–6. doi :10.1016/0003-9861(88)90093-8. PMID  3214183.
  6. ^ Nishikimi M, Fukuyama R, Minoshima S, Shimizu N, Yagi K (май 1994). «Клонирование и хромосомное картирование человеческого нефункционального гена L-гулоно-гамма-лактоноксидазы, фермента для биосинтеза L-аскорбиновой кислоты, отсутствующего у человека». Журнал биологической химии . 269 (18): 13685–8. doi : 10.1016/S0021-9258(17)36884-9 . PMID  8175804.
  7. ^ Cui J, Pan YH, Zhang Y, Jones G, Zhang S (февраль 2011 г.). «Прогрессивная псевдогенизация: синтез витамина C и его потеря у летучих мышей». Молекулярная биология и эволюция . 28 (2): 1025–31. doi : 10.1093/molbev/msq286 . PMID  21037206.
  8. ^ ab Nishikimi M, Kawai T, Yagi K (октябрь 1992 г.). «Морские свинки обладают сильно мутировавшим геном L-гулоно-гамма-лактоноксидазы, ключевого фермента для биосинтеза L-аскорбиновой кислоты, отсутствующего у этого вида». Журнал биологической химии . 267 (30): 21967–72. doi : 10.1016/S0021-9258(19)36707-9 . PMID  1400507.
  9. ^ Мартинес дель Рио C (1997). «Могут ли воробьиные синтезировать витамин С?» (PDF) . Аук . 114 (3): 513–516. дои : 10.2307/4089257. JSTOR  4089257.
  10. ^ Pollock JI, Mullin RJ (май 1987). «Биосинтез витамина C у полуобезьян: доказательства антропоидной близости Tarsius». American Journal of Physical Anthropology . 73 (1): 65–70. doi :10.1002/ajpa.1330730106. PMID  3113259.
  11. ^ ГИПОАСКОРБЕМИЯ – NCBI
  12. ^ OMIM - Менделевское наследование в Интернете у человека - NCBI
  13. ^ Милтон К (сентябрь 2003 г.). «Потребление микронутриентов дикими приматами: отличаются ли люди?» (PDF) . Сравнительная биохимия и физиология. Часть A, Молекулярная и интегративная физиология . 136 (1): 47–59. doi :10.1016/S1095-6433(03)00084-9. PMID  14527629.
  14. ^ Montel-Hagen A, Kinet S, Manel N, Mongellaz C, Prohaska R, Battini JL, Delaunay J, Sitbon M, Taylor N (март 2008 г.). «Эритроцитный Glut1 запускает поглощение дегидроаскорбиновой кислоты у млекопитающих, неспособных синтезировать витамин C». Cell . 132 (6): 1039–48. doi : 10.1016/j.cell.2008.01.042 . PMID  18358815.
  15. ^ Mandl J, Szarka A, Bánhegyi G (август 2009 г.). «Витамин C: обновление физиологии и фармакологии». British Journal of Pharmacology . 157 (7): 1097–110. doi :10.1111/j.1476-5381.2009.00282.x. PMC 2743829. PMID  19508394 . 
  16. ^ Полинг Л., Рат (1992). "Единая теория сердечно-сосудистых заболеваний человека" (PDF) . Журнал ортомолекулярной медицины . 7 (1).
  17. ^ Gombart AF (ноябрь 2009 г.). «Путь витамина D-антимикробного пептида и его роль в защите от инфекции». Future Microbiology . 4 (9): 1151–65. doi :10.2217/fmb.09.87. PMC 2821804. PMID 19895218  . 
  18. ^ Джонсон Р. Дж., Эндрюс П., Беннер СА., Оливер В. (2010). «Премия Теодора Э. Вудворда. Эволюция ожирения: взгляд из середины миоцена». Труды Американской клинической и климатологической ассоциации . 121 : 295–305, обсуждение 305–8. PMC 2917125. PMID  20697570 . 
  19. ^ Maeda N, Hagihara H, Nakata Y, Hiller S, Wilder J, Reddick R (январь 2000 г.). «Повреждение стенки аорты у мышей, неспособных синтезировать аскорбиновую кислоту». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (2): 841–6. Bibcode :2000PNAS...97..841M. doi : 10.1073/pnas.97.2.841 . PMC 15418 . PMID  10639167. 
  20. ^ Li Y, Schellhorn HE (октябрь 2007 г.). «Новые разработки и новые терапевтические перспективы для витамина C». Журнал питания . 137 (10): 2171–84. doi : 10.1093/jn/137.10.2171 . PMID  17884994.
  21. ^ Toyohara H, Nakata T, Touhata K, Hashimoto H, Kinoshita M, Sakaguchi M, Nishikimi M, Yagi K, Wakamatsu Y, Ozato K (июнь 1996 г.). «Трансгенная экспрессия L-гулоно-гамма-лактоноксидазы у медаки (Oryzias latipes), костной рыбы, у которой отсутствует этот фермент, необходимый для биосинтеза L-аскорбиновой кислоты». Biochemical and Biophysical Research Communications . 223 (3): 650–3. doi :10.1006/bbrc.1996.0949. PMID  8687450.
  22. ^ Li Y, Shi CX, Mossman KL, Rosenfeld J, Boo YC, Schellhorn HE (декабрь 2008 г.). «Восстановление синтеза витамина C у трансгенных мышей Gulo-/- с помощью зависимой от помощников экспрессии гулонолактоноксидазы на основе аденовируса». Human Gene Therapy . 19 (12): 1349–58. doi :10.1089/hgt.2008.106. PMID  18764764.
  23. ^ Ха М.Н., Грэм Ф.Л., Д'Суза К.К., Мюллер В.Дж., Игдура С.А., Шеллхорн Х.Э. (март 2004 г.). «Функциональное спасение дефицита синтеза витамина С в клетках человека с использованием аденовирусной экспрессии мышиной L-гулоно-гамма-лактоноксидазы». Геномика . 83 (3): 482–92. дои : 10.1016/j.ygeno.2003.08.018. ПМИД  14962674.
  24. ^ Ю, Розмари. "РАЗРАБОТКА НАДЕЖНЫХ ЖИВОТНЫХ МОДЕЛЕЙ ДЛЯ ФУНКЦИИ ВИТАМИНА С". Диссертации и диссертации в открытом доступе . Библиотека Университета Макмастера. Архивировано из оригинала 13 мая 2013 г. Получено 8 февраля 2013 г.
  25. ^ Хасан Л., Фёгели П., Столл П., Крамер СС., Странзингер Г., Нойеншвандер С. (апрель 2004 г.). «Внутригенная делеция в гене, кодирующем L-гулонолактоноксидазу, вызывает дефицит витамина С у свиней» (PDF) . Геном млекопитающих . 15 (4): 323–33. doi :10.1007/s00335-003-2324-6. hdl : 20.500.11850/422871 . PMID  15112110. S2CID  23479620.
  26. ^ Mohan S, Kapoor A, Singgih A, Zhang Z, Taylor T, Yu H, Chadwick RB, Chung YS, Chung YS, Donahue LR, Rosen C, Crawford GC, Wergedal J, Baylink DJ (сентябрь 2005 г.). «Спонтанные переломы у мышей-мутантов sfx вызваны делецией гена гулонолактоноксидазы, вызывающей дефицит витамина C». Journal of Bone and Mineral Research . 20 (9): 1597–610. doi :10.1359/JBMR.050406. PMID  16059632. S2CID  28699531.
  27. ^ Lisko KA, Torres R, Harris RS, Belisle M, Vaughan MM, Jullian B, Chevone BI, Mendes P, Nessler CL, Lorence A (декабрь 2013 г.). «Arabidopsis приводит к повышению биомассы и устойчивости к абиотическим стрессам». In Vitro Cellular & Developmental Biology. Plant . 49 (6): 643–655. doi :10.1007/s11627-013-9568-y. PMC 4354779 . PMID  25767369. 
  28. ^ Radzio JA, Lorence A, Chevone BI, Nessler CL (декабрь 2003 г.). «Экспрессия L-гулоно-1,4-лактоноксидазы спасает мутанты Arabidopsis (vtc) с дефицитом витамина C». Plant Molecular Biology . 53 (6): 837–44. doi :10.1023/B:PLAN.0000023671.99451.1d. PMID  15082929. S2CID  37821860.
  29. ^ ab Yue, Xiaojing; Rao, Anjana (2020-09-17). «Диоксигеназы семейства TET и активатор TET витамин C в иммунных реакциях и раке». Blood . 136 (12): 1394–1401. doi :10.1182/blood.2019004158. ISSN  0006-4971. PMC 7498365 . PMID  32730592. 
  30. ^ Абубакер, Сиддик И.; Лоренс, Аргелия (2016-01-01). «Последние достижения в характеристике альдонолактоновых оксидоредуктаз». Физиология и биохимия растений . 98 : 171–185. doi : 10.1016/j.plaphy.2015.11.017. ISSN  0981-9428. PMC 4725720. PMID 26696130  . 
  31. ^ abc Пачолла, Константино; Фортунато, Стефания; Дипьерро, Нунцио; Парадизо, Анналиса; Де Леонардис, Сильвана; Мастропаскуа, Линда; де Пинто, Мария Кончетта (ноябрь 2019 г.). «Витамин С в растениях: от функций к биофортификации». Антиоксиданты . 8 (11): 519. дои : 10.3390/antiox8110519 . ISSN  2076-3921. ПМК 6912510 . ПМИД  31671820. 
  32. ^ "L-гулонолактон/D-арабинонно-1,4-лактон оксидаза (IPR010031)". InterPro . Получено 3 февраля 2020 г. .
  33. ^ Aboobucker, SI; Lorence, A (январь 2016 г.). «Последние достижения в характеристике альдонолактоновых оксидоредуктаз». Plant Physiology and Biochemistry . 98 : 171–85. doi : 10.1016/j.plaphy.2015.11.017. PMC 4725720. PMID  26696130 . 

Дальнейшее чтение