stringtranslate.com

Леводопа


l -ДОФА , также известный как леводопа и l -3,4-дигидроксифенилаланин , производится и используется в рамках нормальной биологии некоторых растений [3] и животных, включая человека. Люди, а также часть других животных, которые используют l -ДОФА, производят его посредством биосинтеза из аминокислоты L -тирозина . L -ДОФА является предшественником нейротрансмиттеров дофамина , норадреналина (норадреналина) и адреналина (адреналина), которые вместе известны как катехоламины . Более того, l -ДОФА сама по себе опосредует высвобождение нейротрофических факторов мозгом и ЦНС. [4] [5] В некоторых семействах растений (отряда Caryophyllales ) l -ДОФА является центральным предшественником биосинтетического пути, который производит класс пигментов, называемых беталаинами . [6] л -ДОФА может производиться и в чистом виде продаваться как психоактивное средство с МНН леводопа; торговые названия включают Синемет, Фармакопа, Атамет и Сталево. В качестве лекарственного средства он используется при клиническом лечении болезни Паркинсона и дофамин-зависимой дистонии .

У l -ДОФА есть аналог с противоположной киральности , d -ДОФА . Как и в случае со многими молекулами, организм человека производит только один из этих изомеров ( форму l -ДОФА). Энантиомерную чистоту l - ДОФА можно анализировать путем определения оптического вращения или с помощью хиральной тонкослойной хроматографии . [7]

Медицинское использование

l -ДОФА проникает через защитный гематоэнцефалический барьер , тогда как сам дофамин не может. [8] Таким образом, l -ДОФА используется для повышения концентрации дофамина при лечении болезни Паркинсона , паркинсонизма , дофамин-зависимой дистонии и синдрома Паркинсона-плюс . Терапевтическая эффективность различна для разных видов симптомов. Брадикинезия и ригидность являются наиболее чувствительными симптомами, тогда как тремор менее чувствителен к терапии леводопой. Наименее чувствительными симптомами являются нарушения речи, глотания , неустойчивость позы и замирание походки. [9]

Как только L -ДОФА попадает в центральную нервную систему , он превращается в дофамин под действием фермента декарбоксилазы ароматических L -аминокислот , также известного как ДОФА-декарбоксилаза . Пиридоксальфосфат ( витамин B6 ) является необходимым кофактором в этой реакции и иногда может вводиться вместе с l -ДОФА, обычно в форме пиридоксина . Поскольку леводопа обходит фермент тирозингидроксилазу , стадию, ограничивающую скорость синтеза дофамина, она гораздо легче превращается в дофамин, чем в тирозин, который обычно является естественным предшественником для производства дофамина.

У людей превращение l -ДОФА в дофамин происходит не только в центральной нервной системе . Клетки периферической нервной системы выполняют ту же задачу. Таким образом, введение только l -ДОФА также приведет к усилению передачи сигналов дофамина на периферии. Чрезмерная периферическая передача сигналов дофамина нежелательна, поскольку она вызывает многие из неблагоприятных побочных эффектов , наблюдаемых при единственном введении L -ДОФА. Чтобы обойти эти эффекты, стандартной клинической практикой является совместное введение (с l -ДОФА) периферического ингибитора декарбоксилазы ДОФА (DDCI), такого как карбидопа (лекарства, содержащие карбидопу, отдельно или в сочетании с l -ДОФА, выпускаются под торговой маркой Lodosyn [10] ] ( Aton Pharma ) [11] Синемет ( Merk Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Атамет ( UCB ), Синдопа и Сталево ( Orion Corporation ) или с бенсеразидом (комбинированные препараты имеют торговую марку Мадопар или Пролопа), чтобы предотвращают периферический синтез дофамина из l -ДОФА). Однако при употреблении в виде растительного экстракта, например, из добавок M pruriens , периферический ингибитор ДОФА-декарбоксилазы не присутствует. [3]

Инбриджа (ранее известная как CVT-301) представляет собой порошкообразную форму леводопы для ингаляций, предназначенную для периодического лечения «эпизодов отсутствия» у пациентов с болезнью Паркинсона, которые в настоящее время принимают карбидопу/леводопу . [12] Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 21 декабря 2018 года и продается компанией Acorda Therapeutics . [13]

Совместное введение пиридоксина без DDCI ускоряет периферическое декарбоксилирование l - ДОФА до такой степени, что сводит на нет эффекты введения l -ДОФА - явление, которое исторически вызывало большую путаницу.

Кроме того, l -ДОФА, принимаемый одновременно с периферическим DDCI, эффективен для краткосрочного лечения синдрома беспокойных ног . [14]

Два типа ответа, наблюдаемые при введении l -ДОФА:

Биологическая роль

L -ДОФА производится из аминокислоты L - тирозина ферментом тирозингидроксилазой . l -ДОФА может действовать как миметик l -тирозина и включаться в белки клетками млекопитающих вместо L-тирозина, образуя протеазо -резистентные и склонные к агрегации белки in vitro и может способствовать нейротоксичности при хроническом введении l -ДОФА. [18] Он также является предшественником моноаминов или катехоламинов , нейротрансмиттеров дофамина, норадреналина (норадреналина) и адреналина (адреналина). Дофамин образуется в результате декарбоксилирования l -DOPA декарбоксилазой ароматических l -аминокислот (AADC).

1 -ДОФА может метаболизироваться непосредственно катехол -О -метилтрансферазой до 3- О -метилдопы , а затем далее до ванильянковой кислоты. Этот метаболический путь отсутствует в здоровом организме, но становится важным после периферического введения l -ДОФА у пациентов с болезнью Паркинсона или в редких случаях у пациентов с дефицитом фермента AADC. [19]

L -фенилаланин, l -тирозин и l -ДОФА являются предшественниками биологического пигмента меланина . Фермент тирозиназа катализирует окисление l - ДОФА до реакционноспособного промежуточного продукта дофахинона , который реагирует дальше, в конечном итоге приводя к образованию олигомеров меланина . Кроме того, тирозиназа может превращать тирозин непосредственно в l -ДОФА в присутствии восстановителя, такого как аскорбиновая кислота . [20]

Морская адгезия

L -ДОФА является ключевым соединением в формировании морских адгезивных белков, например, тех, которые содержатся в мидиях . [21] [22] Считается, что он отвечает за водостойкость и способность к быстрому отверждению этих белков. L -ДОФА также может использоваться для предотвращения загрязнения поверхностей путем приклеивания противообрастающих полимеров к чувствительной подложке . [23] Универсальный химический состав L-ДОФА может быть использован в нанотехнологиях. [24] Например, было обнаружено, что ДОФА-содержащие самособирающиеся пептиды образуют функциональные наноструктуры, клеи и гели. [25] [26] [27] [28]

Побочные эффекты и побочные реакции

Побочные эффекты l -DOPA могут включать:

Хотя с l -ДОФА связано множество побочных эффектов , в частности психиатрических, он оказывает меньше побочных эффектов, чем другие противопаркинсонические средства , такие как антихолинергические средства и агонисты дофаминовых рецепторов .

Более серьезными являются последствия хронического применения l -ДОФА при лечении болезни Паркинсона, которые включают:

Клиницисты стараются избежать этих побочных эффектов и побочных реакций, максимально ограничивая дозы l -ДОФА до тех пор, пока это не станет абсолютно необходимым.

Длительное применение L-допы усиливает окислительный стресс за счет ферментативного расщепления синтезированного дофамина под действием моноаминоксидазы, вызывающего повреждение нейронов и цитотоксичность. Окислительный стресс вызван образованием активных форм кислорода (H 2 O 2 ) во время метаболизма дофамина под действием моноаминоксидазы. Это дополнительно поддерживается богатством ионов Fe 2+ в полосатом теле посредством реакции Фентона и внутриклеточного аутоокисления . Повышенное окисление потенциально может вызвать мутации в ДНК из-за образования 8-оксогуанина , который способен образовывать пары с аденозином во время митоза . [30]

История

В работе, которая принесла ему Нобелевскую премию в 2000 году, шведский учёный Арвид Карлссон впервые показал в 1950-х годах, что введение l -ДОФА животным с симптомами паркинсонической болезни, вызванными лекарственными препаратами ( резерпин ) , вызывает снижение интенсивности симптомов у животных. В 1960/61 году Олег Горникевич , обнаружив значительно сниженный уровень дофамина в аутопсии головного мозга пациентов с болезнью Паркинсона, [31] вместе с неврологом Вальтером Биркмайером опубликовал драматические терапевтические противопаркинсонические эффекты внутривенного введения l -ДОФА у пациентов. [32] Позже это лечение было распространено на отравление марганцем, а затем и на паркинсонизм Джорджем Коциасом и его коллегами, [33] которые использовали значительно увеличенные пероральные дозы, за что получили в 1969 году премию Ласкера . [34] [35] Невролог Оливер Сакс описывает это лечение пациентов с летаргическим энцефалитом в своей книге «Пробуждения» 1973 года , на которой основан одноименный фильм 1990 года . Первое исследование, сообщающее об улучшении состояния пациентов с болезнью Паркинсона в результате лечения леводопой, было опубликовано в 1968 году. [36]

Нобелевская премия по химии 2001 года также была связана с l -ДОФА: Нобелевский комитет присудил четверть премии Уильяму С. Ноулзу за его работу по хирально катализируемым реакциям гидрирования , наиболее известный пример которых был использован для синтеза л -ДОФА. [37] [38] [39]

Синтез l -ДОФА гидрированием С 2 -симметричного дифосфина.

Исследовать

Возрастная дегенерация желтого пятна

В 2015 году ретроспективный анализ, сравнивающий частоту возрастной макулярной дегенерации (ВМД) между пациентами, принимавшими и не принимавшими l -ДОФА, показал, что препарат задерживает начало ВМД примерно на 8 лет. Авторы утверждают, что значительные эффекты были получены как при сухой, так и при влажной ВМД. [40] [ нужен неосновной источник ]

Роль в растениях и в окружающей среде

В растениях L-ДОФА действует как аллелохимическое вещество , которое ингибирует рост определенных видов, и вырабатывается и секретируется некоторыми видами бобовых, такими как кормовая фасоль Vicia faba и бархатная фасоль Mucuna pruriens . [41] Его эффект сильно зависит от pH и реакционной способности железа в почве. [42]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Ховард С.Т., Херстхаус М.Б., Леманн К.В., Пойнер Э.А. (1995). «Экспериментальное и теоретическое определение электронных свойств Лдопы». Акта Кристаллогр. Б.​ 51 (3): 328–337. Бибкод : 1995AcCrB..51..328H. дои : 10.1107/S0108768194011407. S2CID  96802274.
  2. ^ ab «Использование леводопы во время беременности». Наркотики.com . 12 июля 2019 года . Проверено 27 сентября 2020 г.
  3. ^ Аб Коэн П.А., Авула Б., Катрагунта К., Хан I (октябрь 2022 г.). «Содержание леводопы в добавках Mucuna pruriens в базе данных этикеток пищевых добавок NIH». JAMA Неврология . 79 (10): 1085–1086. doi : 10.1001/jamaneurol.2022.2184. ПМЦ 9361182 . ПМИД  35939305. 
  4. ^ Лопес В.М., Декатур КЛ, Стамер В.Д., Линч Р.М., Маккей Б.С. (сентябрь 2008 г.). «L-ДОФА является эндогенным лигандом ОА1». ПЛОС Биология . 6 (9): е236. дои : 10.1371/journal.pbio.0060236 . ПМЦ 2553842 . ПМИД  18828673. 
  5. ^ Хиросима Ю., Миямото Х., Накамура Ф., Масукава Д., Ямамото Т., Мураока Х. и др. (Январь 2014). «Белок глазного альбинизма 1 является сиротским GPCR GPR143 и опосредует депрессорные и брадикардические реакции на ДОФА в одиночном ядре тракта». Британский журнал фармакологии . 171 (2): 403–14. дои : 10.1111/bph.12459. ПМК 3904260 . ПМИД  24117106. 
  6. ^ Полтурак Г., Брейтель Д., Гроссман Н., Саррион-Пердигонес А., Вейторн Э., Плинер М. и др. (2016). «Выяснение первого важного этапа биосинтеза беталаина позволяет создать гетерологичную инженерию беталаиновых пигментов в растениях». Новый Фитол . 210 (1): 269–283. дои : 10.1111/nph.13796 . ПМИД  26683006.
  7. ^ Мартенс Дж, Гюнтер К, Шикеданц М (1986). «Разрешение оптических изомеров с помощью тонкослойной хроматографии: энантиомерная чистота метилдопы». Арх. Фарм. 319 (6): 572–574. дои : 10.1002/ardp.19863190618. S2CID  97903386.
  8. ^ Хардебо Дж. Э., Оуман С. (июль 1980 г.). «Барьерные механизмы для моноаминов нейромедиаторов и их предшественников на границе кровь-мозг». Анналы неврологии . 8 (1): 1–31. дои : 10.1002/ana.410080102. PMID  6105837. S2CID  22874032.
  9. ^ Оваллат С, Султана Б (2017). «Леводопа: история и терапевтическое применение». Анналы Индийской академии неврологии . 20 (3): 185–189. дои : 10.4103/aian.AIAN_241_17 . ПМК 5586109 . ПМИД  28904446. 
  10. ^ "Медикэр Д" . Медикэр. 2014 . Проверено 12 ноября 2015 г.
  11. ^ "Lodosyn", Drugs , без даты , получено 12 ноября 2012 г.
  12. ^ «Информация о назначении Инбрии» (PDF) . Проверено 14 февраля 2019 г.
  13. ^ «Acorda Therapeutics объявляет об одобрении FDA INBRIJA™ (порошок леводопы для ингаляций)» . ir.acorda.com . Проверено 14 февраля 2019 г.
  14. ^ Шольц Х., Тренквальдер С., Конен Р., Риман Д., Кристон Л., Хорняк М. и др. (Кокрейновская группа по двигательным расстройствам) (февраль 2011 г.). «Леводопа при синдроме беспокойных ног». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2011 (2): CD005504. дои : 10.1002/14651858.CD005504.pub2. ПМЦ 8889887 . ПМИД  21328278. 
  15. ^ Бродли KJ (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi :10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. ПМИД  19948186.
  16. ^ Линдеманн Л., Хонер MC (май 2005 г.). «Ренессанс следовых аминов, вдохновленный новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. doi :10.1016/j.tips.2005.03.007. ПМИД  15860375.
  17. ^ Ван X, Ли Дж, Донг Дж, Юэ Дж (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. дои : 10.1016/j.ejphar.2013.12.025. ПМИД  24374199.
  18. ^ Роджерс KJ (март 2014 г.). «Небелковые аминокислоты и нейродегенерация: враг внутри». Экспериментальная неврология . 253 : 192–196. doi :10.1016/j.expneurol.2013.12.010. PMID  24374297. S2CID  2288729.
  19. ^ Хайланд К., Клейтон PT (декабрь 1992 г.). «Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот: методология диагностики» (PDF) . Клиническая химия . 38 (12): 2405–10. дои : 10.1093/клинчем/38.12.2405 . PMID  1281049. Архивировано из оригинала (PDF) 7 июня 2011 г. Проверено 16 октября 2008 г.
  20. ^ Ито С., Като Т., Шинпо К., Фудзита К. (сентябрь 1984 г.). «Окисление тирозиновых остатков в белках тирозиназой. Образование связанных с белками 3,4-дигидроксифенилаланина и 5-S-цистеинил-3,4-дигидроксифенилаланина». Биохимический журнал . 222 (2): 407–11. дои : 10.1042/bj2220407. ПМЦ 1144193 . ПМИД  6433900. 
  21. ^ Уэйт Дж. Х., Андерсен Н. Х., Джухерст С., Сан С. (2005). «Прилипание мидий: в поисках трюков, которым стоит подражать». J Адгезия . 81 (3–4): 1–21. дои : 10.1080/00218460590944602. S2CID  136967853.
  22. ^ «Исследование раскрывает подробности прочных связей мидий» . Наука Дейли. 16 августа 2006 г. Проверено 30 сентября 2013 г.
  23. ^ "Миметики адгезивного белка мидий" . Архивировано из оригинала 29 мая 2006 г.
  24. ^ Джури Д., Раварино П., Томасини С. (июнь 2021 г.). «L-Дофа в небольших пептидах: удивительная функциональность для формирования супрамолекулярных материалов». Органическая и биомолекулярная химия . 19 (21): 4622–4636. дои : 10.1039/D1OB00378J. hdl : 11585/840774 . PMID  33978030. S2CID  234474122.
  25. ^ Фихман Г., Адлер-Абрамович Л., Манохар С., Мирони-Харпас И., Гутерман Т., Селиктар Д. и др. (июль 2014 г.). «Бесшовное металлическое покрытие и поверхностная адгезия самоорганизующихся биоинспирированных наноструктур на основе ди-(3,4-дигидрокси-L-фенилаланин) пептидного мотива». АСУ Нано . 8 (7): 7220–7228. дои :10.1021/nn502240р. ПМЦ 4108209 . ПМИД  24936704. 
  26. ^ Фихман Г., Гутерман Т., Адлер-Абрамович Л., Газит Э. (август 2014 г.). «Использование модуля минимального распознавания кальцитонина для создания ДОФА-содержащих фибриллярных агрегатов». Наноматериалы . 4 (3): 726–740. дои : 10.3390/nano4030726 . ПМЦ 5304689 . ПМИД  28344244. 
  27. ^ Фичман Г., Эндрюс С., Патель Н.Л., Шнайдер Дж.П. (октябрь 2021 г.). «Антибактериальные гелевые покрытия, вдохновленные загадочной функцией биссального пептида мидий». Передовые материалы . 33 (40): e2103677. Бибкод : 2021AdM....3303677F. дои : 10.1002/adma.202103677. ПМЦ 8492546 . ПМИД  34423482. 
  28. ^ Майти С., Нир С., Зада Т., Речес М. (октябрь 2014 г.). «Самосборка трипептида в функциональное покрытие, устойчивое к загрязнению». Химические коммуникации . 50 (76): 11154–11157. дои : 10.1039/C4CC03578J. ПМИД  25110984.
  29. ^ Меримс Д., Гилади Н. (2008). «Синдром дофаминовой дисрегуляции, зависимость и поведенческие изменения при болезни Паркинсона». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства . 14 (4): 273–80. doi :10.1016/j.parkreldis.2007.09.007. ПМИД  17988927.
  30. ^ Доршевска Дж., Прендецки М., Лианери М., Козубски В. (февраль 2014 г.). «Молекулярные эффекты терапии L-дофа при болезни Паркинсона». Современная геномика . 15 (1): 11–7. дои : 10.2174/1389202914666131210213042. ПМЦ 3958954 . ПМИД  24653659. 
  31. ^ Эрингер Х., Хорникевич О. (декабрь 1960 г.). «[Распределение норадреналина и дофамина (3-гидрокситирамина) в мозге человека и их поведение при заболеваниях экстрапирамидной системы]». Клинический вохеншрифт . 38 (24): 1236–9. дои : 10.1007/BF01485901. PMID  13726012. S2CID  32896604.
  32. ^ Биркмайер В., Горникевич О. (ноябрь 1961 г.). «[Эффект L-3,4-диоксифенилаланина (ДОФА) при паркинсонической акинезии]». Венская клиническая больница . 73 : 787–8. ПМИД  13869404.
  33. ^ Котзиас Г.К., Папавасилиу П.С., Геллен Р. (июль 1969 г.). «Леводопа при синдроме Паркинсона». Медицинский журнал Новой Англии . 281 (5): 272. дои : 10.1056/NEJM196907312810518. ПМИД  5791298.
  34. ^ "Премия Ласкера". 1969. Архивировано из оригинала 5 января 2016 г., по состоянию на 1 апреля 2013 г.
  35. ^ Симуни Т, Хуртиг Х (2008). «Левадопа: фармакологическое чудо четыре десятилетия спустя». В Factor SA, Вайнер В.Дж. (ред.). Болезнь Паркинсона: диагностика и клиническое лечение. Медицинское издательство Демос. ISBN 978-1-934559-87-1– через электронную книгу Google.
  36. ^ Котзиас GC (март 1968 г.). «Левопа при паркинсонизме». Медицинский журнал Новой Англии . 278 (11): 630. doi :10.1056/nejm196803142781127. ПМИД  5637779.
  37. ^ Ноулз WS (1983). «Асимметричное гидрирование». Отчеты о химических исследованиях . 16 (3): 106–112. дои : 10.1021/ar00087a006.
  38. ^ «Синтетическая схема полного синтеза ДОФА, L- (Монсанто)» . UW Мэдисон, химический факультет . Проверено 30 сентября 2013 г.
  39. ^ Ноулз WS (март 1986 г.). «Применение металлоорганического катализа для промышленного производства L-ДОФА». Журнал химического образования . 63 (3): 222. Бибкод : 1986JChEd..63..222K. дои : 10.1021/ed063p222.
  40. ^ Бриллиант М.Х., Вазири К., Коннор Т.Б., Шварц С.Г., Кэрролл Дж.Дж., Маккарти Калифорния и др. (март 2016 г.). «Извлечение ретроспективных данных для виртуального перспективного перепрофилирования лекарств: L-ДОФА и возрастная дегенерация желтого пятна». Американский медицинский журнал . 129 (3): 292–8. doi : 10.1016/j.amjmed.2015.10.015. ПМЦ 4841631 . ПМИД  26524704. 
  41. ^ Фуджи Ю., Сибуя Т., Ясуда Т. (1991). «L-3,4-Дигидроксифенилаланин как аллелохимический кандидат из Mucuna pruriens (L.) DC. var. utilis». Сельскохозяйственная и биологическая химия . 55 (2): 617–618. дои : 10.1080/00021369.1991.10870627.
  42. ^ Се Э.Дж., Ляо С.В., Чанг С.И., Ценг СН, Ван С.Л., Гриле Л. (2023). «L-ДОФА вызывает накопление железа в корнях Ipomoea aquatica и Arabidopsis thaliana в зависимости от pH». Ботанические исследования . 64 (24): 617–618. Бибкод : 2023BotSt..64...24H. дои : 10.1186/s40529-023-00396-7 . ПМЦ 10449704 . ПМИД  37620733. 

Внешние ссылки