stringtranslate.com

ЛИНИЯ1

Генетическая структура мышиных LINE1 и SINE. Внизу: предполагаемая структура комплексов L1 РНК-белок (РНП). Белки ORF1 образуют тримеры, проявляя связывание РНК и шаперонную активность нуклеиновых кислот.

LINE1 (сокращение от Long interspersed nuclear element-1 , также известный как L1 и LINE-1 ) — это семейство родственных мобильных элементов класса I в ДНК многих групп эукариот , включая животных и растения, классифицируемых как длинные вкрапленные ядерные элементы (LINE). [1] Транспозоны L1 наиболее распространены у млекопитающих, где они составляют значительную часть общей длины генома, [1] [2] например, они составляют приблизительно 17% генома человека . [3] Эти активные L1 могут прерывать геном посредством вставок, делеций, перестроек и вариаций числа копий . [4] Активность L1 способствовала нестабильности и эволюции геномов и жестко регулируется в зародышевой линии метилированием ДНК , модификациями гистонов и piRNA . [5] L1 могут дополнительно влиять на изменчивость генома посредством неправильного спаривания и неравного кроссинговера во время мейоза из-за повторяющихся последовательностей ДНК. [4]

Продукты гена L1 также требуются многим неавтономным ретротранспозонам Alu и SVA SINE . Было обнаружено, что мутации, вызванные L1 и его неавтономными аналогами, вызывают множество наследственных и соматических заболеваний. [6] [7]

В 2011 году сообщалось, что человеческий L1 был обнаружен в геноме бактерий гонореи , очевидно, попав туда путем горизонтального переноса генов . [8] [9]

Структура

Типичный элемент L1 имеет длину около 6000 пар оснований (пн) и состоит из двух неперекрывающихся открытых рамок считывания (ORF), которые окружены нетранслируемыми областями (UTR) и дупликациями целевых участков. У людей ORF2, как полагают, транслируется с помощью нетрадиционного механизма терминации/реинициации, [10] в то время как мышиные L1 содержат внутренний сайт входа рибосомы (IRES) выше каждой ORF. [11]

5' НТР

5' UTR мышиных L1 содержат различное количество тандемно повторяющихся мономеров, богатых GC, длиной около 200 п.н., за которыми следует короткая немономерная область. Человеческие 5' UTR имеют длину ~900 п.н. и не содержат повторяющихся мотивов. Все семейства человеческих L1 несут в своем самом 5' конце мотив связывания для фактора транскрипции YY1 . [12] Более молодые семейства также имеют два сайта связывания для факторов транскрипции семейства SOX , и было показано, что оба сайта YY1 и SOX необходимы для инициации и активации транскрипции человеческого L1. [13] [14] Как мышиные, так и человеческие 5' UTR также содержат слабый антисмысловой промотор неизвестной функции. [15] [16]

ОРС1

Первая ORF L1 кодирует белок из 500 аминокислот, 40 кДа , который не имеет гомологии ни с одним белком с известной функцией. У позвоночных он содержит консервативный домен C-конца и высоковариабельный спирально-спиральный N-конец , который опосредует образование тримерных комплексов ORF1. Тримеры ORF1 обладают РНК-связывающей и шаперонной активностью нуклеиновых кислот, которые необходимы для ретротранспозиции. [17]

ОРС2

Вторая ORF L1 кодирует белок, обладающий эндонуклеазной и обратной транскриптазной активностью. Закодированный белок имеет молекулярную массу 150 кДа . Структура белка ORF2 была решена в 2023 году. Его белковое ядро ​​содержит три домена с неизвестными функциями, называемые «башня/EN-линкер» и «запястье/РНК-связывающий домен», которые связывают полиА-хвост Alu РНК и C-концевой домен, который связывает петлю стебля Alu РНК.

Активность никеля и обратной транскриптазы L1 ORF2p усиливается одноцепочечными структурами ДНК, вероятно, присутствующими на активных репликационных вилках . В отличие от вирусных ОТ, L1 ORF2p может быть затравлен РНК, включая праймеры РНК-шпилек, производимые элементом Alu.

Регулирование

Как и в случае с другими мобильными элементами, организм хозяина тщательно проверяет LINE1, чтобы не допустить его чрезмерной активности. У примитивного эукариота Entamoeba histolytica ORF2 массово экспрессируется в антисмысловой последовательности , что приводит к отсутствию обнаруживаемых количеств его белкового продукта. [18]

Роли в болезнях

Рак

Активность L1 наблюдалась при многочисленных типах рака , особенно обширные вставки были обнаружены при колоректальном раке и раке легких. [19] В настоящее время неясно, являются ли эти вставки причинами или вторичными эффектами прогрессирования рака. Однако, по крайней мере, в двух случаях были обнаружены соматические вставки L1, вызывающие рак, путем нарушения кодирующих последовательностей генов APC и PTEN при раке толстой кишки и эндометрия соответственно. [4]

Количественная оценка числа копий L1 с помощью qPCR или уровней метилирования L1 с бисульфитным секвенированием используются в качестве диагностических биомаркеров при некоторых типах рака. Гипометилирование L1 образцов опухолей толстой кишки коррелирует с прогрессированием стадии рака. [20] [21] Кроме того, менее инвазивные анализы крови на число копий L1 или уровни метилирования указывают на прогрессирование рака молочной железы или мочевого пузыря и могут служить методами раннего выявления. [22] [23]

Нейропсихиатрические расстройства

Более высокие числа копий L1 наблюдались в человеческом мозге по сравнению с другими органами. [24] [25] Исследования животных моделей и линий клеток человека показали, что L1 становятся активными в нейронных клетках-предшественниках (NPC), и что экспериментальная дерегуляция или сверхэкспрессия L1 увеличивает соматический мозаицизм . Это явление отрицательно регулируется Sox2 , который подавляется в NPC, а также MeCP2 и метилированием 5' UTR L1. [26] Линии клеток человека, моделирующие неврологическое расстройство синдром Ретта , которые несут мутации MeCP2, демонстрируют повышенную транспозицию L1, что предполагает связь между активностью L1 и неврологическими расстройствами. [27] [26] Текущие исследования направлены на изучение потенциальных ролей активности L1 при различных нейропсихиатрических расстройствах, включая шизофрению , расстройства аутистического спектра , эпилепсию , биполярное расстройство , синдром Туретта и наркотическую зависимость . [28] L1 также высоко выражены в мозге осьминога, что предполагает конвергентный механизм в сложном познании. [29]

Заболевания сетчатки

Повышенные уровни РНК Alu , для которых требуются белки L1, связаны с формой возрастной макулярной дегенерации , неврологического расстройства глаз . [ 30]

Естественная модель дегенерации сетчатки у мышей rd7 вызвана вставкой L1 в гене Nr2e3 . [31]

COVID-19

В 2021 году исследование предположило, что элементы L1 могут быть ответственны за потенциальную эндогенизацию генома SARS-CoV-2 в мутантных раковых клетках Huh7 , [32] что, возможно, объясняет, почему некоторые пациенты дают положительный результат ПЦР на SARS-CoV-2 даже после очищения от вируса. Однако эти результаты были раскритикованы как «механистически правдоподобные, но, вероятно, очень редкие», [33] вводящие в заблуждение и нечастые [34] или артефактные. [35]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Ivancevic AM, Kortschak RD, Bertozzi T, Adelson DL (декабрь 2016 г.). «LINEs between Species: Evolutionary Dynamics of LINE-1 Retrotransposons across the Eukaryotic Tree of Life». Genome Biology and Evolution . 8 (11): 3301–3322. doi :10.1093/gbe/evw243. PMC  5203782. PMID  27702814 .
  2. ^ Boissinot S, Sookdeo A (декабрь 2016 г.). «Эволюция LINE-1 у позвоночных». Genome Biology and Evolution . 8 (12): 3485–3507. doi : 10.1093/gbe/evw247. PMC 5381506. PMID  28175298. 
  3. ^ Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC и др. (Международный консорциум по секвенированию генома человека) (февраль 2001 г.). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека». Nature . 409 (6822): 860–921. Bibcode :2001Natur.409..860L. doi : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . PMID  11237011.
  4. ^ abc Kazazian HH, Moran JV (июль 2017 г.). «Мобильная ДНК в здоровье и болезни». The New England Journal of Medicine . 377 (4): 361–370. doi :10.1056/NEJMra1510092. PMC 5980640. PMID  28745987 . 
  5. ^ Wang PJ (июль 2017 г.). «Отслеживание ретротранспозиции LINE1 в зародышевой линии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (28): 7194–7196. Bibcode : 2017PNAS..114.7194W. doi : 10.1073/pnas.1709067114 . PMC 5514774. PMID  28663337 . 
  6. ^ Beck CR, Garcia-Perez JL, Badge RM, Moran JV (2011). «LINE-1 элементы в структурной изменчивости и болезнях». Annual Review of Genomics and Human Genetics . 12 (1): 187–215. doi :10.1146/annurev-genom-082509-141802. PMC 4124830. PMID  21801021 . 
  7. ^ Wimmer K, Callens T, Wernstedt A, Messiaen L (ноябрь 2011 г.). «Ген NF1 содержит горячие точки для зависимой от эндонуклеазы L1 вставки de novo». PLOS Genetics . 7 (11): e1002371. doi : 10.1371/journal.pgen.1002371 . PMC 3219598 . PMID  22125493. 
  8. ^ Yong E (2011-02-16). «Гонорея подхватила человеческую ДНК (и это только начало)». National Geographic. Архивировано из оригинала 5 декабря 2019 года . Получено 2016-07-14 .
  9. ^ Anderson MT, Seifert HS (2011). «Возможность и средства: горизонтальный перенос генов от человека-хозяина к бактериальному патогену». mBio . 2 (1): e00005-11. doi :10.1128/mBio.00005-11. PMC 3042738 . PMID  21325040. 
  10. ^ Alisch RS, Garcia-Perez JL, Muotri AR, Gage FH, Moran JV (январь 2006 г.). «Нетрадиционная трансляция ретротранспозонов LINE-1 млекопитающих». Genes & Development . 20 (2): 210–24. doi :10.1101/gad.1380406. PMC 1356112. PMID  16418485 . 
  11. ^ Li PW, Li J, Timmerman SL, Krushel LA, Martin SL (2006-01-01). «Дицистронная РНК из ретротранспозона мыши LINE-1 содержит внутренний сайт входа в рибосому выше каждой ORF: последствия для ретротранспозиции». Nucleic Acids Research . 34 (3): 853–64. doi :10.1093/nar/gkj490. PMC 1361618 . PMID  16464823. 
  12. ^ Becker KG, Swergold GD, Ozato K, Thayer RE (октябрь 1993 г.). «Связывание повсеместного ядерного фактора транскрипции YY1 с цис-регуляторной последовательностью в человеческом мобильном элементе LINE-1». Human Molecular Genetics . 2 (10): 1697–702. doi :10.1093/hmg/2.10.1697. PMID  8268924.
  13. ^ Tchénio T, Casella JF, Heidmann T (январь 2000 г.). «Члены семейства SRY регулируют ретротранспозоны LINE человека». Nucleic Acids Research . 28 (2): 411–5. doi :10.1093/nar/28.2.411. PMC 102531. PMID  10606637 . 
  14. ^ Athanikar JN, Badge RM, Moran JV (2004-01-01). «Для точной инициации транскрипции человеческого LINE-1 требуется сайт связывания YY1». Nucleic Acids Research . 32 (13): 3846–55. doi :10.1093/nar/gkh698. PMC 506791. PMID  15272086 . 
  15. ^ Li J, Kannan M, Trivett AL, Liao H, Wu X, Akagi K и др. (апрель 2014 г.). «Антисмысловой промотор в открытой рамке считывания ретротранспозона L1 мыши-1 инициирует экспрессию различных транскриптов слияния и ограничивает ретротранспозицию». Nucleic Acids Research . 42 (7): 4546–62. doi :10.1093/nar/gku091. PMC 3985663 . PMID  24493738. 
  16. ^ Mätlik K, Redik K, Speek M (2006). «L1 антисмысловой промотор управляет тканеспецифической транскрипцией человеческих генов». Журнал биомедицины и биотехнологии . 2006 (1): 71753. doi : 10.1155/JBB/2006/71753 . PMC 1559930. PMID  16877819 . 
  17. ^ Мартин SL (2006). «Белок ORF1, кодируемый LINE-1: структура и функция во время ретротранспозиции L1». Журнал биомедицины и биотехнологии . 2006 (1): 45621. doi : 10.1155/jbb/2006/45621 . PMC 1510943. PMID  16877816 . 
  18. ^ Каур Д., Аграхари М., Сингх СС., Мандал П.К., Бхаттачарья А., Бхаттачарья С. (март 2021 г.). «Транскриптомный анализ Entamoeba histolytica выявляет домен-специфическую экспрессию смысловой цепи LINE-кодируемых ORF с массивной антисмысловой экспрессией домена RT». Плазмида . 114 : 102560. doi :10.1016/j.plasmid.2021.102560. PMID  33482228.
  19. ^ Tubio JM, Li Y, Ju YS, Martincorena I, Cooke SL, Tojo M и др. (ICGC Breast Cancer Group; ICGC Bone Cancer Group; ICGC Prostate Cancer Group) (август 2014 г.). "Mobile DNA in cancer. Extensive transduction of nonrepetitive DNA mediated by L1 retrotransposition in cancer genomes". Science . 345 (6196): 1251343. doi :10.1126/science.1251343. PMC 4380235 . PMID  25082706. 
  20. ^ Ogino S, Nosho K, Kirkner GJ, Kawasaki T, Chan AT, Schernhammer ES и др. (декабрь 2008 г.). «Когортное исследование гипометилирования опухолевого LINE-1 и прогноза при раке толстой кишки». Журнал Национального института рака . 100 (23): 1734–8. doi :10.1093/jnci/djn359. PMC 2639290. PMID  19033568 . 
  21. ^ Sunami E, de Maat M, Vu A, Turner RR, Hoon DS (апрель 2011 г.). "Гипометилирование LINE-1 во время прогрессирования первичного рака толстой кишки". PLOS ONE . ​​6 (4): e18884. Bibcode :2011PLoSO...618884S. doi : 10.1371/journal.pone.0018884 . PMC 3077413 . PMID  21533144. 
  22. ^ Sunami E, Vu AT, Nguyen SL, Giuliano AE, Hoon DS (август 2008 г.). «Количественная оценка LINE1 в циркулирующей ДНК как молекулярного биомаркера рака молочной железы». Annals of the New York Academy of Sciences . 1137 (1): 171–4. Bibcode : 2008NYASA1137..171S. doi : 10.1196/annals.1448.011. PMID  18837943. S2CID  32676787.
  23. ^ Wilhelm CS, Kelsey KT, Butler R, Plaza S, Gagne L, Zens MS и др. (март 2010 г.). «Влияние метилирования LINE1 на риск рака мочевого пузыря у женщин». Clinical Cancer Research . 16 (5): 1682–9. doi :10.1158/1078-0432.CCR-09-2983. PMC 2831156. PMID  20179218 . 
  24. ^ Coufal NG, Garcia-Perez JL, Peng GE, Yeo GW, Mu Y, Lovci MT и др. (август 2009 г.). «Ретротранспозиция L1 в нейрональных клетках-предшественниках человека». Nature . 460 (7259): 1127–31. Bibcode :2009Natur.460.1127C. doi :10.1038/nature08248. PMC 2909034 . PMID  19657334. 
  25. ^ McConnell MJ, Lindberg MR, Brennand KJ, Piper JC, Voet T, Cowing-Zitron C и др. (ноябрь 2013 г.). «Мозаичная вариация числа копий в нейронах человека». Science . 342 (6158): 632–7. Bibcode :2013Sci...342..632M. doi :10.1126/science.1243472. PMC 3975283 . PMID  24179226. 
  26. ^ ab Erwin JA, Marchetto MC, Gage FH (август 2014 г.). «Подвижные элементы ДНК в формировании разнообразия и сложности в мозге». Nature Reviews. Neuroscience . 15 (8): 497–506. doi :10.1038/nrn3730. PMC 4443810. PMID 25005482  . 
  27. ^ Muotri AR, Marchetto MC, Coufal NG, Oefner R, Yeo G, Nakashima K и др. (ноябрь 2010 г.). «Ретротранспозиция L1 в нейронах модулируется MeCP2». Nature . 468 (7322): 443–6. Bibcode :2010Natur.468..443M. doi :10.1038/nature09544. PMC 3059197 . PMID  21085180. 
  28. ^ Мисяк Б, Шмида Э, Карпинский П, Лоска О, Сосиадек ММ, Фридецка Д (01 декабря 2015 г.). «Низкое метилирование LINE-1 у пациентов с первым эпизодом шизофрении с детской травмой в анамнезе». Эпигеномика . 7 (8): 1275–1285. дои : 10.2217/эпи.15.68 . ПМИД  26212695.
  29. ^ Петросино Г, Понте Г, Вольпе М, Зарелла И, Ансалони Ф, Ланджелла К и др. (май 2022 г.). «Идентификация ретротранспозонов LINE и длинных некодирующих РНК, экспрессируемых в мозге осьминога». BMC Biology . 20 (1): 116. doi : 10.1186/s12915-022-01303-5 . PMC 9115989 . PMID  35581640. 
  30. ^ Канеко Х., Дриди С., Таралло В., Гельфанд Б.Д., Фаулер Б.Дж., Чо В.Г. и др. (март 2011 г.). «Дефицит DICER1 вызывает токсичность Alu РНК при возрастной макулярной дегенерации». Nature . 471 (7338): 325–30. Bibcode :2011Natur.471..325K. doi :10.1038/nature09830. PMC 3077055 . PMID  21297615. 
  31. ^ Chen J, Rattner A, Nathans J (июль 2006 г.). «Влияние вставки ретротранспозона L1 на обработку транскрипта, локализацию и накопление: уроки из ретинальной дегенерации 7 мышей и последствия для геномной экологии элементов L1». Human Molecular Genetics . 15 (13): 2146–56. doi :10.1093/hmg/ddl138. PMID  16723373.
  32. ^ Zhang L, Richards A, Barrasa MI, Hughes SH, Young RA, Jaenisch R (май 2021 г.). «Обратно транскрибированная РНК SARS-CoV-2 может интегрироваться в геном культивируемых клеток человека и может быть экспрессирована в тканях, полученных от пациента». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (21): e2105968118. Bibcode : 2021PNAS..11805968Z. doi : 10.1073 /pnas.2105968118 . PMC 8166107. PMID  33958444. 
  33. ^ Smits N, Rasmussen J, Bodea GO, Amarilla AA, Gerdes P, Sanchez-Luque FJ и др. (август 2021 г.). «Никаких доказательств интеграции SARS-CoV-2 в геном человека, обнаруженных с помощью секвенирования ДНК с длинным считыванием». Cell Reports . 36 (7): 109530. doi :10.1016/j.celrep.2021.109530. PMC 8316065 . PMID  34380018. 
  34. ^ Parry R, ​​Gifford RJ, Lytras S, Ray SC, Coin LJ (август 2021 г.). «Нет доказательств обратной транскрипции и интеграции SARS-CoV-2 как источника химерных транскриптов в тканях пациентов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (33): e2109066118. Bibcode : 2021PNAS..11809066P. doi : 10.1073 /pnas.2109066118 . PMC 8379926. PMID  34344759. 
  35. ^ Yan B, Chakravorty S, Mirabelli C, Wang L, Trujillo-Ochoa JL, Chauss D и др. (Июль 2021 г.). «Химерные события вируса-хозяина в клетках, инфицированных SARS-CoV-2, встречаются редко и являются артефактами». Журнал вирусологии . 95 (15): e0029421. doi :10.1128/JVI.00294-21. PMC 8274596. PMID 33980601  . 
  36. ^ Penzkofer T, Jäger M, Figlerowicz M, Badge R, Mundlos S, Robinson PN и др. (январь 2017 г.). «L1Base 2: больше ретротранспозиционно-активных LINE-1, больше геномов млекопитающих». Nucleic Acids Research . 45 (D1): D68–D73. doi :10.1093/nar/gkw925. PMC 5210629. PMID 27924012  . 

Дальнейшее чтение