Эзопиклон , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Lunesta , представляет собой лекарство , используемое для лечения бессонницы . [3] [4] Фактические данные подтверждают небольшую или умеренную пользу на срок до шести месяцев. [5] [4] [6] Принимается внутрь . [3] [5]
Общие побочные эффекты включают головную боль, сухость во рту , тошноту и головокружение. [5] Серьезные побочные эффекты могут включать суицидальные мысли , галлюцинации и ангионевротический отек . [5] Быстрое снижение дозы может привести к отмене препарата. [5] Эзопиклон классифицируется как небензодиазепиновый или Z-препарат , а также седативное и снотворное средство группы циклопирролона . [7] Это S - стереоизомер зопиклона . [5] [8] Он работает путем взаимодействия с рецепторами ГАМК . [7]
Эзопиклон , одобренный для медицинского применения в США в 2004 году, доступен в качестве непатентованного препарата . [5] В 2020 году это было 232-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 1 миллиона рецептов. [9] [10] Эзопиклон не продается в Европейском Союзе, поскольку в 2009 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) постановило, что он слишком похож на зопиклон , чтобы считаться новым активным веществом. [11] [12] [13]
Кокрейновский обзор 2018 года показал, что это привело к умеренному улучшению засыпания и поддержания сна. Авторы предполагают, что там, где предпочтительные нефармакологические методы лечения исчерпаны, эсзопиклон обеспечивает эффективное лечение бессонницы. [14] В 2014 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США попросило снизить начальную дозу с 2 миллиграммов до 1 миллиграмма после того, как в исследовании было замечено, что даже через восемь часов после приема препарата на ночь некоторые люди не могли справиться с ситуацией. с их повседневными делами, такими как вождение автомобиля и другими видами деятельности, требующими полной бдительности. [15]
Эзопиклон малоэффективен при лечении бессонницы, при которой основной жалобой являются трудности с засыпанием. [4] Было обнаружено, что преимущество перед плацебо имеет сомнительную клиническую значимость. [4] Хотя эффект препарата и реакция плацебо были довольно небольшими и имели сомнительную клиническую значимость, вместе они дают достаточно большой клинический ответ. [4]
Седативные снотворные препараты, включая эсзопиклон, чаще назначают пожилым людям, чем молодым пациентам, несмотря на то, что польза от лечения в целом не впечатляет. [16]
В 2015 году Американское гериатрическое общество рассмотрело информацию о безопасности эсзопиклона и подобных препаратов и пришло к выводу, что «небензодиазепиновых снотворных средств, агонистов бензодиазепиновых рецепторов (эсзопиклон, залеплон , золпидем ) следует избегать без учета продолжительности применения из-за их связи с вредом». сбалансированы их минимальной эффективностью при лечении бессонницы».
В обзоре было принято такое решение как из-за относительно большой опасности золпидема и других «z-препаратов» для пожилых людей, так и из-за того факта, что эти препараты обладают «минимальной эффективностью при лечении бессонницы». Это было отличием от рекомендации AGS 2012 года, которая предлагала ограничить использование до 90 дней или меньше. В обзоре говорилось: «Оговорка о 90-дневном применении [была] удалена из небензодиазепиновых снотворных средств, являющихся агонистами бензодиазепиновых рецепторов, что привело к однозначному заявлению «избегать» (без оговорок) из-за увеличения количества доказательств вреда в этой области с тех пор, как Обновление 2012 года». [17]
Обширный обзор медицинской литературы, посвященной лечению бессонницы у пожилых людей, показал, что существуют значительные доказательства эффективности и долговечности немедикаментозных методов лечения бессонницы у взрослых всех возрастов, и что эти вмешательства используются недостаточно. По сравнению с бензодиазепинами небензодиазепиновые седативно -снотворные средства, включая эсзопиклон, по-видимому, практически не имеют существенных клинических преимуществ в эффективности и переносимости у пожилых людей. Было обнаружено, что новые препараты с новыми механизмами действия и улучшенными профилями безопасности, такие как агонисты рецепторов мелатонина , обещают помочь в лечении хронической бессонницы у пожилых людей. Длительное использование седативных и снотворных средств при бессоннице не имеет доказательной базы и традиционно не поощряется по причинам, включающим опасения по поводу таких потенциальных побочных эффектов лекарств, как когнитивные нарушения ( антеградная амнезия ), седация в дневное время, нарушение координации движений и повышенный риск попадания в транспортное средство . несчастные случаи и падения. Кроме того, еще предстоит определить эффективность и безопасность длительного использования этих агентов. Был сделан вывод, что необходимы дополнительные исследования для оценки долгосрочных эффектов лечения и наиболее подходящей стратегии ведения пожилых людей с хронической бессонницей. [18]
Метаанализ 2009 года выявил более высокий уровень инфекций . [19]
Снотворные, включая эсзопиклон, связаны с повышенным риском смерти. [20]
Повышенная чувствительность к эсзопиклону является противопоказанием к его применению. При определении частоты и дозировки можно учитывать наличие нарушений функции печени, лактации и деятельности, требующей умственной активности (например, вождение автомобиля). [7]
Метаанализ 2009 года выявил на 44% более высокий уровень легких инфекций , таких как фарингит или синусит , у людей, принимающих эсзопиклон или другие снотворные препараты, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. [22]
В Соединенных Штатах эсзопиклон внесен в список контролируемых веществ IV в соответствии с Законом о контролируемых веществах . Использование эсзопиклона может привести к физической и психологической зависимости. [7] [23] Риск немедицинского употребления и возникновения зависимости увеличивается с увеличением дозы и продолжительности употребления, а также одновременного приема других психоактивных веществ. Риск также выше у пациентов, имеющих в анамнезе расстройства, связанные с употреблением алкоголя или других психоактивных веществ , или психические расстройства в анамнезе. Толерантность может развиться после многократного применения бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных препаратов в течение нескольких недель.
Исследование, профинансированное и проведенное Sepracor , производителем эсзопиклона, не выявило признаков толерантности или зависимости у группы пациентов, наблюдаемых в течение шести месяцев. [23]
Исследование потенциала немедицинского использования эсзопиклона показало, что у лиц с известной историей немедицинского применения бензодиазепинов эсзопиклон в дозах 6 и 12 мг вызывал эффекты, аналогичные эффектам диазепама в дозе 20 мг. Исследование показало, что при дозах, которые в два или более раза превышают максимальные рекомендуемые дозы, дозозависимое увеличение количества сообщений об амнезии, седативном эффекте, сонливости и галлюцинациях наблюдалось как для эзопиклона (Лунеста), так и для диазепама ( Валиум ). [21]
Сообщалось о передозировке эсзопиклона, превышающей рекомендованную дозу в 90 раз, при которой пациент полностью выздоравливал. [3] Сообщалось о смертельных случаях только в случаях, когда эсзопиклон сочетался с другими наркотиками или алкоголем. [3] Передозировку можно успешно лечить флумазенилом , антагонистом рецептора ГАМК А , который также используется при передозировке бензодиазепинов. [24]
Токсикологические центры сообщили, что в период с 2005 по 2006 год в штате Техас было зарегистрировано 525 передозировок эсзопиклоном , большинство из которых были преднамеренными попытками самоубийства . [25]
При употреблении в течение последнего часа передозировку эсзопиклона можно лечить применением активированного угля или промыванием желудка . [26]
Существует повышенный риск депрессии центральной нервной системы при приеме эсзопиклона вместе с другими средствами, угнетающими ЦНС, включая нейролептики , седативные снотворные средства (такие как барбитураты или бензодиазепины), антигистаминные препараты , опиоиды , фенотиазины и некоторые антидепрессанты. Существует также повышенный риск депрессии центральной нервной системы при приеме других препаратов, которые ингибируют метаболическую активность ферментной системы печени CYP3A4 . Лекарства, ингибирующие эту ферментную систему, включают нелфинавир , ритонавир , кетоконазол , итраконазол и кларитромицин . Алкоголь также оказывает аддитивный эффект при одновременном применении с эсзопиклоном. [7] Эзопиклон наиболее эффективен, если его не принимать после обильной еды с высоким содержанием жиров. [7]
Эзопиклон действует на участок связывания бензодиазепина , расположенный на нейронах ГАМК А, в качестве положительного аллостерического модулятора . [27] Эзопиклон быстро всасывается после перорального приема, достигая пика в сыворотке крови через 0,45–1,3 часа. [28] [7] Период полувыведения эсзопиклона составляет около 6 часов, и он активно метаболизируется путем окисления и деметилирования. Примерно от 52% до 59% дозы слабо связывается с белками плазмы. Изоферменты цитохрома P450 (CYP) CYP3A4 и CYP2E1 участвуют в биотрансформации эсзопиклона; таким образом, препараты, которые индуцируют или ингибируют эти изоферменты CYP, могут влиять на метаболизм эсзопиклона. Менее 10% перорально принятой дозы выводится с мочой в виде рацемического зопиклона. [29] [30] С точки зрения связывания бензодиазепиновых рецепторов и соответствующей активности 3 мг эсзопиклона эквивалентны 10 мг диазепама . [31]
В скандальной статье 2009 года в Медицинском журнале Новой Англии «Утеряны при передаче — информация FDA о лекарствах, которая никогда не доходит до клиницистов» сообщалось, что крупнейшее из трех исследований Lunesta показало, что по сравнению с плацебо Lunesta «превосходит плацебо», в то время как это лишь сократило первоначальное время засыпания в среднем на 15 минут. «Клиницисты, заинтересованные в эффективности препарата, не могут найти информацию об эффективности на этикетке: там указано только, что Лунеста превосходит плацебо. Медицинский обзор FDA предоставляет данные об эффективности, хотя и не раньше 306 страницы 403-страничного документа. , крупнейшем исследовании фазы 3, пациенты в группе Lunesta сообщили о засыпании в среднем на 15 минут быстрее и сне в среднем на 37 минут дольше, чем в группе плацебо. Однако в среднем пациенты Lunesta по-прежнему соответствовали критериям бессонницы и сообщили об отсутствии клинически значимое улучшение активности или функционирования на следующий день». [32]
11 сентября 2007 года Sepracor подписала маркетинговое соглашение с британской фармацевтической компанией GlaxoSmithKline о правах на продажу эсзопиклона (под названием Lunivia, а не Lunesta) в Европе . [33] Ожидалось, что Sepracor получит около 155 миллионов долларов, если сделка состоится. [33] В 2008 году Сепракор подал заявку в EMA ( эквивалент FDA США в Европейском Союзе ) на получение разрешения на продажу препарата в ЕС и первоначально получил положительный ответ. [34] Однако Sepracor отозвал свою заявку на получение разрешения в 2009 году после того, как EMA заявило, что не будет предоставлять эсзопиклону статус «нового активного вещества», поскольку он по существу фармакологически и терапевтически слишком похож на зопиклон , чтобы его можно было считать новым патентоспособным продуктом. [35] Поскольку срок действия патента на зопиклон истек, это решение позволило бы конкурирующим компаниям также легально производить более дешевые дженерики эсзопиклона для европейского рынка. [36] По состоянию на ноябрь 2012 года Сепракор не подал повторно заявку на получение разрешения, а эсзопиклон недоступен в Европе. Сделка с GSK сорвалась, и вместо этого GSK заключила сделку на сумму 3,3 миллиарда долларов по продаже снотворной таблетки альморексанта Actelion , которая вступила в третью фазу медицинских испытаний, прежде чем разработка была прекращена из-за побочных эффектов. [37] [ нужна ссылка ][обновлять]
{{cite journal}}
: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )