Диазепам , продаваемый под торговой маркой Валиум , среди прочего, является лекарством из семейства бензодиазепинов , которое действует как анксиолитик . [14] Он используется для лечения ряда состояний, включая тревогу , судороги , синдром отмены алкоголя , мышечные спазмы , бессонницу и синдром беспокойных ног . [14] Он также может использоваться, чтобы вызвать потерю памяти во время определенных медицинских процедур. [15] [16] Его можно принимать перорально (через рот), в виде суппозитория, вводимого в прямую кишку, внутримышечно (вводится в мышцу), внутривенно (вводится в вену) или использовать в качестве назального спрея . [6] [16] При внутривенном введении действие начинается через одну-пять минут и длится до часа. [16] При приеме внутрь действие начинается через 15-60 минут. [17]
Распространенные побочные эффекты включают сонливость и проблемы с координацией. [10] [16] Серьезные побочные эффекты редки. [14] Они включают повышенный риск самоубийства , угнетение дыхания и повышенный риск судорог при слишком частом использовании у людей с эпилепсией . [14] [16] [18] Иногда может возникнуть возбуждение или тревожность . [19] [20] Длительное использование может привести к толерантности , зависимости и симптомам отмены при снижении дозы. [14] Резкое прекращение после длительного использования может быть потенциально опасным. [14] После прекращения когнитивные проблемы могут сохраняться в течение шести месяцев или дольше. [ 19] Не рекомендуется во время беременности или кормления грудью. [16] Механизм его действия заключается в усилении эффекта нейромедиатора гамма -аминомасляной кислоты (ГАМК). [19]
Диазепам был запатентован в 1959 году компанией Hoffmann-La Roche . [14] [21] [22] Он был одним из наиболее часто назначаемых лекарств в мире с момента его запуска в 1963 году. [14] В Соединенных Штатах это было самое продаваемое лекарство в период с 1968 по 1982 год, только в 1978 году было продано более 2 миллиардов таблеток. [14] В 2022 году это было 169-е наиболее часто назначаемое лекарство в Соединенных Штатах, с более чем 3 миллионами рецептов. [23] [24] В 1985 году патент закончился, и на рынке доступно более 500 брендов. [14] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [25]
Структура, физические и химические свойства
Диазепам не имеет хиральных центров в своей структуре, но имеет два конформера . Два упомянутых конформера были 'P'-конформер и 'M'-конформер. Диазепам представляет собой эквимолярную смесь, и было показано с помощью спектров КД в растворах сывороточных белков, что 'P'-конформер предпочтительнее для связывания α1-кислого гликопротеина.
Препарат диазепам представляет собой бледно-желто-белый кристаллический порошок без характерного запаха и имеет низкую молекулярную массу (ММ = 284,74 г/моль [15] ). Этот классический арил-1,4-бензодиазепин обладает тремя акцепторами и не имеет доноров водородных связей. Диазепам умеренно липофилен со значением LogP (коэффициент распределения октанол-вода) 2,82 и гидрофилен со значением TPSA (топологическая полярная площадь поверхности) 32,7 Ų. [15] Значение LogP указывает на то, что диазепам имеет тенденцию растворяться легче в средах на основе липидов, таких как хлороформ, ацетон, этанол и эфир, по сравнению с водой. В то время как значение TPSA подразумевает, что сегмент молекулы проявляет степень полярности или гидрофильности и представляет собой коллективную площадь поверхности полярных атомов, таких как кислород или азот, вместе с их связанными атомами водорода. Значение TPSA 32,7 Ų означает умеренный уровень полярности в соединении. TPSA особенно полезно в медицинской химии, поскольку оно показывает способность молекулы проникать в клетки. Молекулы со значением PSA менее 60-70 Ų обладают лучшей способностью проникать в клетки. [26] Баланс между ее липофильными и гидрофильными характеристиками может влиять на различные аспекты поведения молекулы, включая ее растворимость, абсорбцию, распределение, метаболизм и потенциальные взаимодействия в биологической системе.
Диазепам в целом является стабильной молекулой. Британская фармакопея описывает его как очень слабо растворимый в воде, растворимый в спирте и легко растворимый в хлороформе. Фармакопея Соединенных Штатов описывает диазепам как растворимый 1 к 16 этиловом спирте, 1 к 2 хлороформе, 1 к 39 эфире и практически нерастворимый в воде. pH диазепама нейтрален (т. е. pH = 7). Из-за добавок, таких как бензойная кислота/бензоат в инъекционной форме. [ необходимо разъяснение ] [27] Диазепам имеет срок годности пять лет для пероральных таблеток и три года для растворов для внутривенного/внутриматочного введения. [28]
Диазепам следует хранить при комнатной температуре (15–30 °C). Раствор для парентеральной инъекции следует защищать от света и не допускать замораживания. Пероральные формы следует хранить в герметичных контейнерах и защищать от света. [29]
Диазепам может впитываться в пластик, поэтому жидкие препараты не следует хранить в пластиковых бутылках или шприцах и т. д. Таким образом, он может просачиваться в пластиковые пакеты и трубки, используемые для внутривенных инфузий. Поглощение, по-видимому, зависит от нескольких факторов, таких как температура, концентрация, скорость потока и длина трубки. Диазепам не следует вводить, если образовался осадок, который не растворяется. [29]
Медицинское применение
Таблетки диазепама (10, 5 и2 мг )
Диазепам в основном используется для лечения тревоги, бессонницы, панических атак и симптомов острой алкогольной абстиненции. Он также используется в качестве премедикации для индукции седации, анксиолизиса или амнезии перед определенными медицинскими процедурами (например, эндоскопией ). [30] [31] В 2020 году он был одобрен для использования в Соединенных Штатах в качестве назального спрея для прерывания судорожной активности у людей с эпилепсией . [6] [32] Диазепам является наиболее часто используемым бензодиазепином для «понижения» бензодиазепиновой зависимости из-за сравнительно длительного периода полувыведения препарата, что позволяет более эффективно снижать дозу. Бензодиазепины имеют относительно низкую токсичность при передозировке. [19]
Лечение столбняка в комплексе с другими мерами интенсивной терапии [36]
Дополнительное лечение спастического мышечного пареза (параплегии/тетраплегии), вызванного заболеваниями головного или спинного мозга , такими как инсульт , рассеянный склероз или повреждение спинного мозга (длительное лечение сочетается с другими реабилитационными мерами) [37]
Дозировки следует определять индивидуально, в зависимости от состояния, подлежащего лечению, тяжести симптомов, массы тела пациента и любых других состояний, которые могут быть у человека. [28]
Приступы
Внутривенный диазепам или лоразепам являются препаратами первой линии для лечения эпилептического статуса. [19] [40] Однако внутривенный лоразепам имеет преимущества перед внутривенным диазепамом, включая более высокую частоту прекращения приступов и более продолжительный противосудорожный эффект. Гель диазепама оказался лучше, чем гель плацебо, в снижении риска непрекращения приступов. [41] Диазепам редко используется для долгосрочного лечения эпилепсии , поскольку толерантность к его противосудорожным эффектам обычно развивается в течение шести-двенадцати месяцев лечения, что фактически делает его бесполезным для этой цели. [28] [42]
Противосудорожное действие диазепама может помочь в лечении судорог, вызванных передозировкой наркотиков или химической токсичностью в результате воздействия зарина , VX или зомана (или других фосфорорганических ядов), линдана , хлорохина , физостигмина или пиретроидов . [28] [43]
Диазепам иногда используется периодически для профилактики фебрильных судорог , которые могут возникнуть у детей в возрасте до пяти лет. [19] Частота рецидивов снижается, но побочные эффекты распространены, поэтому решение о лечении фебрильных судорог (которые по своей природе доброкачественные) с помощью лекарств должно учитывать это как часть оценки. [44] Долгосрочное использование диазепама для лечения эпилепсии не рекомендуется; однако подгруппа лиц с резистентной к лечению эпилепсией получает пользу от длительного приема бензодиазепинов, и для таких лиц рекомендуется клоразепат из-за его более медленного наступления толерантности к противосудорожным эффектам. [19]
Алкогольная абстиненция
Из-за своей относительно длительной продолжительности действия и доказательств безопасности и эффективности диазепам предпочтительнее других бензодиазепинов для лечения лиц, испытывающих умеренную или тяжелую алкогольную абстиненцию. [45] Исключением из этого правила являются случаи, когда лекарство необходимо вводить внутримышечно , в этом случае рекомендуется либо лоразепам , либо мидазолам . [45]
Другой
Диазепам используется для неотложной помощи при эклампсии , когда внутривенное введение сульфата магния и меры контроля артериального давления не дали результата. [46] [47] Бензодиазепины сами по себе не обладают обезболивающими свойствами и, как правило, их рекомендуется избегать лицам, страдающим от боли. [48] Однако бензодиазепины, такие как диазепам, можно использовать из-за их миорелаксирующих свойств для облегчения боли, вызванной мышечными спазмами и различными дистониями , включая блефароспазм . [49] [50] К миорелаксирующему эффекту бензодиазепинов, таких как диазепам, часто развивается толерантность . [51] Баклофен иногда используется в качестве альтернативы диазепаму. [52]
Доступность
Диазепам продается под более чем 500 торговыми марками по всему миру. [53] Он поставляется в пероральной, инъекционной, ингаляционной и ректальной формах. [28] [29] [54]
Вооруженные силы США используют специализированный препарат на основе диазепама, известный как противосудорожное средство, нервно-паралитическое вещество (CANA ), который содержит диазепам. Один комплект CANA обычно выдается военнослужащим вместе с тремя комплектами Mark I NAAK при работе в условиях, когда химическое оружие в форме нервно-паралитических агентов считается потенциальной опасностью. Оба этих комплекта доставляют препараты с помощью автоинъекторов . Они предназначены для использования при «помощи товарища» или «самопомощи» при введении препаратов в полевых условиях перед дезактивацией и доставкой пациента в медицинское учреждение. [55]
Противопоказания
По возможности следует избегать применения диазепама у лиц с: [56]
Требуется осторожность у пожилых или ослабленных пациентов.
Кома или шок
Резкое прекращение терапии
Острая интоксикация алкоголем , наркотиками или другими психоактивными веществами (за исключением галлюциногенов или некоторых стимуляторов, которые иногда используются для лечения передозировки)
Следует избегать злоупотребления и неправильного использования бензодиазепинов, если они назначаются лицам с алкогольной или наркотической зависимостью или имеющим психические расстройства . [58]
Пациенты детского возраста
Младше 18 лет, это лечение обычно не показано, за исключением лечения эпилепсии, а также пред- или послеоперационного лечения. Для этой группы пациентов следует использовать наименьшую возможную эффективную дозу. [59]
Безопасность и эффективность препарата для детей младше 6 месяцев не установлены; диазепам не следует назначать детям этой возрастной группы. [38] [59]
Пожилые и очень больные пациенты могут испытывать апноэ или остановку сердца. Сопутствующее применение других депрессантов центральной нервной системы увеличивает этот риск. Для этой группы людей следует использовать наименьшую возможную эффективную дозу. [59] [60] Пожилые люди метаболизируют бензодиазепины гораздо медленнее, чем молодые люди, и также более чувствительны к воздействию бензодиазепинов, даже при схожих уровнях в плазме крови. Дозы диазепама рекомендуются примерно в два раза меньше, чем у молодых людей, а лечение ограничивается максимум двумя неделями. Бензодиазепины длительного действия, такие как диазепам, не рекомендуются для пожилых людей. [19] Диазепам также может быть опасен для гериатрических пациентов из-за значительного увеличения риска падений. [61]
Внутривенные или внутримышечные инъекции у людей с гипотонией или находящихся в шоке следует вводить с осторожностью, а также контролировать показатели жизнедеятельности. [60]
Бензодиазепины, такие как диазепам, липофильны и быстро проникают через мембраны, поэтому быстро проникают в плаценту со значительным поглощением препарата. Использование бензодиазепинов, включая диазепам, на поздних сроках беременности, особенно в высоких дозах, может привести к синдрому вялого младенца . [62] Диазепам, принимаемый на поздних сроках беременности, в третьем триместре , вызывает определенный риск тяжелого синдрома отмены бензодиазепинов у новорожденного с симптомами, включая гипотонию и нежелание сосать, приступы апноэ , цианоз и нарушенные метаболические реакции на холодовой стресс. Синдром вялого младенца и седация у новорожденного также могут возникнуть. Сообщалось, что симптомы синдрома вялого младенца и синдрома отмены бензодиазепинов у новорожденных сохраняются от нескольких часов до нескольких месяцев после рождения. [63]
Побочные эффекты
Бензодиазепины, такие как диазепам, могут вызывать антероградную амнезию , спутанность сознания и седацию . Пожилые люди более склонны к спутанности сознания, амнезии, атаксии, симптомам похмелья и падениям, вызываемым диазепамом. Длительное применение бензодиазепинов, таких как диазепам, вызывает толерантность, зависимость и синдром отмены. [19] Как и другие бензодиазепины, диазепам ухудшает кратковременную память и усвоение новой информации. Диазепам и другие бензодиазепины могут вызывать антероградную амнезию, но не ретроградную амнезию . Это означает, что информация, усвоенная до использования бензодиазепинов, не нарушается. Краткосрочное применение бензодиазепинов не приводит к толерантности, и пожилые люди более чувствительны к ним. [64] Кроме того, после прекращения приема бензодиазепинов когнитивные проблемы могут длиться не менее шести месяцев; неясно, длятся ли эти проблемы дольше шести месяцев или являются постоянными. Бензодиазепины также могут вызывать или усугублять депрессию. [19] Инфузии или повторные внутривенные инъекции диазепама при лечении судорог, например, могут привести к токсичности препарата, включая угнетение дыхания, седацию и гипотонию . Лекарственная толерантность может также развиться к инфузиям диазепама, если он вводится дольше 24 часов. [19] Седативные и снотворные средства, включая диазепам, связаны с повышенным риском смерти. [65]
Реже могут возникать парадоксальные реакции , включая нервозность, раздражительность, возбуждение, ухудшение судорог, бессонницу, мышечные спазмы, изменения либидо и в некоторых случаях ярость и насилие. Эти побочные реакции чаще возникают у детей, пожилых людей и лиц с анамнезом расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ , например, расстройства, связанного с употреблением алкоголя , или с анамнезом агрессивного поведения. [19] [68] [69] [70] У некоторых людей диазепам может усиливать склонность к самоповреждению и, в крайних случаях, может провоцировать суицидальные наклонности или действия. [71] Очень редко может возникнуть дистония . [72]
Диазепам может ухудшить способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Нарушение ухудшается при употреблении алкоголя, поскольку оба действуют как депрессанты центральной нервной системы . [38]
В ходе терапии обычно развивается толерантность к седативному эффекту, но не к анксиолитическому и миорелаксирующему эффекту. [73]
У пациентов с тяжелыми приступами апноэ во время сна может возникнуть угнетение дыхания (гиповентиляция), что приводит к остановке дыхания и смерти. [74]
Диазепам в дозах5 мг или более вызывают значительное ухудшение показателей концентрации внимания в сочетании с усилением чувства сонливости. [75]
Толерантность и абстиненция
Диазепам, как и другие бензодиазепиновые препараты, может вызывать толерантность, физическую зависимость, расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ , и синдром отмены бензодиазепинов . Отказ от диазепама или других бензодиазепинов часто приводит к симптомам отмены, похожим на те, которые наблюдаются при отказе от барбитуратов или алкоголя. Чем выше доза и чем дольше принимается препарат, тем выше риск возникновения неприятных симптомов отмены. [76]
Симптомы отмены могут возникнуть при приеме стандартных дозировок, а также после кратковременного использования, и могут варьироваться от бессонницы и беспокойства до более серьезных симптомов, включая судороги и психоз. Симптомы отмены иногда могут напоминать уже существующие состояния и быть неправильно диагностированы. Диазепам может вызывать менее интенсивные симптомы отмены из-за его длительного периода полувыведения . [45]
Лечение бензодиазепинами следует прекратить как можно скорее, используя медленный и постепенный режим снижения дозы. [19] [77] К терапевтическим эффектам бензодиазепинов развивается толерантность; например, толерантность возникает к противосудорожным эффектам, и в результате бензодиазепины обычно не рекомендуются для долгосрочного лечения эпилепсии. Увеличение дозы может преодолеть эффекты толерантности, но толерантность может затем развиться к более высокой дозе, и побочные эффекты могут усилиться. Механизм толерантности к бензодиазепинам включает в себя разъединение рецепторных участков , изменения в экспрессии генов , подавление рецепторных участков и десенсибилизацию рецепторных участков к эффекту ГАМК. Около трети людей, которые принимают бензодиазепины дольше четырех недель, становятся зависимыми и испытывают синдром отмены при прекращении приема. [19]
Различия в показателях отмены (50–100%) варьируются в зависимости от выборки пациентов. Например, случайная выборка долгосрочных потребителей бензодиазепинов обычно обнаруживает, что около 50% испытывают незначительные или не испытывают никаких симптомов отмены, в то время как другие 50% испытывают заметные симптомы отмены. Определенные избранные группы пациентов показывают более высокий уровень заметных симптомов отмены, до 100%. [78]
Рецидивная тревога , более сильная, чем исходная тревога, также является распространенным симптомом отмены при прекращении приема диазепама или других бензодиазепинов. [79] Поэтому диазепам рекомендуется только для краткосрочной терапии в минимально возможной дозе из-за риска серьезных проблем отмены от низких доз даже после постепенного снижения. [80] Риск фармакологической зависимости от диазепама значителен, и пациенты испытывают симптомы синдрома отмены бензодиазепинов, если его принимают в течение шести недель или дольше. [81] У людей часто возникает толерантность к противосудорожным эффектам диазепама. [82]
Люди с историей расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, или зависимости от психоактивных веществ. [38] [83] Диазепам усиливает тягу к алкоголю у проблемных потребителей алкоголя. Диазепам также увеличивает объем потребляемого алкоголя у проблемных пьющих. [84]
Пациенты из вышеупомянутых групп должны находиться под очень тщательным наблюдением во время терапии на предмет признаков злоупотребления и развития зависимости. Терапию следует прекратить, если отмечены какие-либо из этих признаков, хотя если развилась зависимость, терапию все равно следует прекращать постепенно, чтобы избежать тяжелых симптомов отмены. Длительная терапия в таких случаях не рекомендуется. [38] [83]
Людям, подозреваемым в зависимости от бензодиазепиновых препаратов, следует очень постепенно снижать дозу препарата. Абстиненция может быть опасной для жизни, особенно если чрезмерные дозы принимались в течение длительного времени. Одинаковую осторожность следует проявлять независимо от того, возникла ли зависимость в терапевтических или рекреационных целях. [86]
Диазепам является хорошим выбором для постепенного снижения дозы у тех, кто использует высокие дозы других бензодиазепинов, поскольку у него длительный период полувыведения, поэтому симптомы отмены терпимы. [87] Процесс очень медленный (обычно от 14 до 28 недель), но считается безопасным, если проводится правильно. [88]
Передозировка
У человека, принявшего слишком много диазепама, обычно проявляется один или несколько из этих симптомов в течение примерно четырех часов сразу после предполагаемой передозировки: [38] [89]
Хотя обычно не смертельная передозировка диазепама при приеме отдельно, она считается неотложной медицинской помощью и обычно требует немедленного внимания медицинского персонала. Антидотом при передозировке диазепама (или любого другого бензодиазепина) является флумазенил (анексат). Этот препарат используется только в случаях тяжелой дыхательной недостаточности или сердечно-сосудистых осложнений. Поскольку флумазенил является препаратом короткого действия, а действие диазепама может длиться в течение нескольких дней, может потребоваться несколько доз флумазенила. Также может потребоваться искусственное дыхание и стабилизация сердечно-сосудистых функций. Хотя это и не показано обычно, активированный уголь может использоваться для дезактивации желудка после передозировки диазепама. Рвота противопоказана. Диализ минимально эффективен. Гипотонию можно лечить левартеренолом или метараминолом . [38] [28] [89] [90]
Оральная ЛД 50 (летальная доза для 50% населения) диазепама составляет720 мг/кг у мышей и1240 мг/кг у крыс. [38] DJ Greenblatt и коллеги сообщили в 1978 году о двух пациентах, которые принимали500 мг и2000 мг диазепама соответственно привели к умеренно глубокой коме и были выписаны в течение 48 часов без каких-либо серьезных осложнений, несмотря на наличие высоких концентраций диазепама и его метаболитов десметилдиазепама , оксазепама и темазепама, согласно образцам, взятым в больнице и в ходе последующего наблюдения. [91]
Передозировка диазепама с алкоголем, опиатами или другими депрессантами может быть фатальной. [90] [92]
Взаимодействия
Если диазепам назначается одновременно с другими препаратами, следует обратить внимание на возможные фармакологические взаимодействия. Особую осторожность следует проявлять с препаратами, которые усиливают действие диазепама, такими как барбитураты, фенотиазины , опиоиды и антидепрессанты . [38]
Диазепам не увеличивает и не уменьшает активность печеночных ферментов и не изменяет метаболизм других соединений. Нет никаких доказательств того, что диазепам изменяет свой собственный метаболизм при хроническом приеме. [28]
Агенты, влияющие на пути или конъюгацию печеночного цитохрома P450 , могут изменять скорость метаболизма диазепама. Ожидается, что эти взаимодействия будут наиболее значимыми при длительной терапии диазепамом, а их клиническое значение варьируется. [28]
Алкоголь в сочетании с диазепамом может вызвать синергическое усиление гипотензивных свойств бензодиазепинов и алкоголя. [94]
Оральные контрацептивы значительно снижают выведение десметилдиазепама , основного метаболита диазепама. [59] [95]
Рифампицин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал усиливают метаболизм диазепама, тем самым снижая уровень и действие препарата. [28] Дексаметазон и зверобой также усиливают метаболизм диазепама. [19]
Диазепам повышает уровень фенобарбитала в сыворотке. [96]
Нефазодон может вызвать повышение уровня бензодиазепинов в крови. [59]
Цизаприд может усиливать абсорбцию и, следовательно, седативную активность диазепама. [97]
Небольшие дозы теофиллина могут подавлять действие диазепама. [98]
Диазепам ингибирует высвобождение ацетилхолина в синаптосомах гиппокампа у мышей . Это было обнаружено путем измерения натрий-зависимого высокоаффинного поглощения холина в клетках мозга мышей in vitro , после предварительной обработки мышей диазепамом in vivo . Это может играть роль в объяснении противосудорожных свойств диазепама. [103]
Диазепам связывается с высокой степенью сродства с глиальными клетками в культурах клеток животных. [104] Было обнаружено, что диазепам в высоких дозах снижает оборот гистамина в мозге мышей посредством воздействия диазепама на комплекс рецепторов бензодиазепин-ГАМК. [105] Диазепам также снижает высвобождение пролактина у крыс. [106]
Рецептор ГАМК А представляет собой гетеромер , состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространенными из которых являются две α, две β и одна γ (α2β2γ). Для каждой субъединицы существует множество подтипов (α1–6, β1–3 и γ1–3). Рецепторы ГАМК А , содержащие субъединицу α1, опосредуют седативный, антероградный амнестический и частично противосудорожный эффекты диазепама. Рецепторы ГАМК А , содержащие α2, опосредуют анксиолитическое действие и в значительной степени миорелаксантное действие. Рецепторы ГАМК А, содержащие α3 и α5, также способствуют миорелаксантному действию бензодиазепинов, тогда как рецепторы ГАМК А, содержащие субъединицу α5, как было показано, модулируют эффекты временной и пространственной памяти бензодиазепинов. [107] Диазепам — не единственный препарат, воздействующий на рецепторы ГАМК А. Такие препараты, как флумазенил, также связываются с ГАМК А , вызывая их эффекты. [108]
Противосудорожные свойства диазепама и других бензодиазепинов могут быть частично или полностью обусловлены связыванием с зависимыми от напряжения натриевыми каналами, а не с рецепторами ГАМК А. Устойчивая повторяющаяся активация, по-видимому, ограничена эффектом бензодиазепинов, заключающимся в замедлении восстановления натриевых каналов после инактивации. [110]
Миорелаксирующие свойства диазепама возникают за счет ингибирования полисинаптических путей в спинном мозге. [111]
Фармакокинетика
Диазепам можно вводить перорально, внутривенно (его необходимо разбавлять, так как он болезнен и повреждает вены), внутримышечно (ВМ) или в виде суппозитория . [28]
Начало действия составляет от одной до пяти минут при внутривенном введении и от 15 до 30 минут при внутримышечном введении. Продолжительность пиковых фармакологических эффектов диазепама составляет от 15 минут до одного часа для обоих путей введения. [67] Период полувыведения диазепама в целом составляет 30–56 часов. [1] Пиковые уровни в плазме достигаются через 30–90 минут после перорального приема и от 30 до 60 минут после внутримышечного введения; после ректального введения пиковые уровни в плазме достигаются через 10–45 минут. Диазепам в высокой степени связан с белками плазмы , причем 96–99% абсорбированного препарата связано с белками. Период полувыведения диазепама составляет от двух до 13 минут. [19]
Диазепам хорошо растворяется в липидах и широко распределяется по всему организму после приема. Он легко проникает как через гематоэнцефалический барьер, так и через плаценту и выделяется в грудное молоко. После абсорбции диазепам перераспределяется в мышечную и жировую ткань. Постоянные ежедневные дозы диазепама быстро нарастают до высокой концентрации в организме (в основном в жировой ткани ), намного превышающей фактическую дозу для любого конкретного дня. [19] [28]
Диазепам хранится преимущественно в некоторых органах, включая сердце. Поглощение любым путем введения и риск накопления значительно увеличиваются у новорожденных , и отмена диазепама во время беременности и грудного вскармливания клинически оправдана. [112]
Диазепам подвергается окислительному метаболизму путем деметилирования ( CYP2C9 , 2C19 , 2B6 , 3A4 и 3A5 ), гидроксилирования (CYP3A4 и 2C19) и глюкуронирования в печени как часть ферментной системы цитохрома P450 . Он имеет несколько фармакологически активных метаболитов . Основным активным метаболитом диазепама является десметилдиазепам (также известный как нордазепам или нордиазепам). Его другие активные метаболиты включают второстепенные активные метаболиты темазепам и оксазепам . Эти метаболиты конъюгированы с глюкуронидом и выводятся в основном с мочой. Из-за этих активных метаболитов сывороточные значения диазепама сами по себе не полезны для прогнозирования эффектов препарата. Диазепам имеет двухфазный период полувыведения, составляющий около одного-трех дней, и от двух до семи дней для активного метаболита десметилдиазепама. [19] Большая часть препарата метаболизируется; очень мало диазепама выводится в неизмененном виде. [28] Период полувыведения диазепама, а также активного метаболита десметилдиазепама значительно увеличивается у пожилых людей, что может привести к пролонгированному действию, а также к накоплению препарата при повторном приеме. [113]
Синтез
Синтез диазепама был впервые осуществлен с помощью реакционного пути, разработанного Лео Штернбахом и его командой в компании Hoffmann-La Roche в конце 1950-х годов.
Метод Штернбаха начался с 2-амино-5-хлорбензофенона, который подвергается циклоконденсации с гидрохлоридом этилового эфира глицина для построения ядра бензодиазепина. Это ядро впоследствии алкилируется по азоту в 1-м положении с использованием диметилсульфата в присутствии метоксида натрия и метанола в условиях кипячения. Хотя прямое превращение 2-амино-5-хлорбензофенона в нордазепам концептуально просто, альтернативный подход, включающий обработку 2-амино-5-хлорбензофенона хлорацетилхлоридом, за которым следует аммиакирование и нагревание, завершается получением нордазепама с повышенным выходом и облегчает процессы очистки. [114]
Обнаружение в жидкостях организма
Диазепам может быть количественно определен в крови или плазме для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов, предоставления доказательств при аресте за вождение в нетрезвом виде или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании смерти. Концентрации диазепама в крови или плазме обычно находятся в диапазоне0,1–1,0 мг/л у лиц, принимающих препарат терапевтически. Большинство коммерческих иммуноанализов для класса бензодиазепинов перекрестно реагируют с диазепамом, но подтверждение и количественное определение обычно проводятся с использованием хроматографических методов. [115] [116] [117]
Диазепам был вторым бензодиазепином, изобретенным Лео Штернбахом из Hoffmann-La Roche на предприятии компании в Натли, штат Нью-Джерси [119] после хлордиазепоксида (Либриум), который был одобрен для использования в 1960 году. Выпущенный в 1963 году как улучшенная версия Либриума, диазепам стал невероятно популярным, что помогло Roche стать гигантом фармацевтической промышленности. Он в 2,5 раза сильнее своего предшественника, которого он быстро превзошел по объему продаж. После этого первоначального успеха другие фармацевтические компании начали вводить другие производные бензодиазепина. [120]
Бензодиазепины приобрели популярность среди медицинских работников как улучшение по сравнению с барбитуратами , которые имеют сравнительно узкий терапевтический индекс и являются гораздо более седативными в терапевтических дозах. Бензодиазепины также гораздо менее опасны; смерть редко наступает от передозировки диазепама, за исключением случаев, когда он употребляется с большим количеством других депрессантов (таких как алкоголь или опиоиды). [90] Бензодиазепиновые препараты, такие как диазепам, изначально имели широкую общественную поддержку, но со временем точка зрения изменилась на одну из растущих критических и призывов к ограничениям на их назначение. [121]
Маркетинг компании Roche с использованием рекламной кампании, задуманной агентством William Douglas McAdams Agency под руководством Артура Саклера , [122] диазепам был самым продаваемым фармацевтическим препаратом в Соединенных Штатах с 1969 по 1982 год, с пиковым годовым объемом продаж в 2,3 миллиарда таблеток в 1978 году. [120] Диазепам, наряду с оксазепамом , нитразепамом и темазепамом , составляет 82% рынка бензодиазепинов в Австралии. [123] В то время как психиатры продолжают назначать диазепам для краткосрочного облегчения тревоги, неврология взяла на себя лидерство в назначении диазепама для паллиативного лечения определенных типов эпилепсии и спастической активности, например, форм пареза . [ необходима цитата ] Он также является первой линией защиты от редкого расстройства, называемого синдромом скованного человека . [37]
Общество и культура
Использование в рекреационных целях
Диазепам — это лекарство с высоким риском неправильного использования, которое может вызвать наркотическую зависимость . Национальным правительствам рекомендовано принять срочные меры для улучшения схем назначения бензодиазепинов, таких как диазепам. [124] [125] Однократная доза диазепама модулирует дофаминовую систему аналогично тому, как морфин и алкоголь модулируют дофаминергические пути. [126]
От 50 до 64% крыс будут самостоятельно вводить себе диазепам. [127]
Было показано, что диазепам способен заменять поведенческие эффекты барбитуратов в исследовании на приматах . [128]
Диазепам был обнаружен как примесь в героине . [129]
Злоупотребление диазепамом может происходить либо в рекреационных целях , когда препарат принимается для достижения эффекта, либо когда его продолжают принимать в течение длительного времени вопреки рекомендациям врача. [130]
Иногда его используют потребители стимуляторов , чтобы "спуститься" и заснуть, а также чтобы контролировать желание выпить. Эти пользователи часто увеличивают дозировку от 2 до 25 раз больше терапевтической дозы5 мг в10 мг . [131]
Диазепам был обнаружен в 26% случаев у людей, подозреваемых в вождении под воздействием наркотиков в Швеции, а его активный метаболит нордазепам был обнаружен в 28% случаев. Другие бензодиазепины, золпидем и зопиклон также были обнаружены в больших количествах. У многих водителей уровни в крови значительно превышали терапевтический диапазон доз, что предполагает высокую степень потенциала для злоупотребления бензодиазепинами, золпидемом и зопиклоном . [115] В Северной Ирландии , в случаях, когда наркотики были обнаружены в образцах от водителей в состоянии алкогольного опьянения, которые не были опьянены алкоголем, бензодиазепины были обнаружены в 87% случаев. Диазепам был наиболее часто обнаруживаемым бензодиазепином. [133]
Классифицируется как контролируемый наркотик, указанный в Приложении IV, Часть I (CD Benz POM) Правил злоупотребления наркотиками 2001 года, разрешающий хранение при наличии действующего рецепта. Закон о злоупотреблении наркотиками 1971 года делает незаконным хранение наркотика без рецепта, и для таких целей он классифицируется как наркотик класса C. [135]
Германия
Классифицируется как лекарство, отпускаемое по рецепту, или в высоких дозах как препарат ограниченного использования ( Betäubungsmittelgesetz, Anlage III ). [136]
Австралия
Диазепам является веществом Списка 4 в соответствии со Стандартом по ядам (июнь 2018 г.). [137] Препарат Списка 4 описан в Законе о ядах 1964 г. как «вещества, использование или поставка которых должны осуществляться лицами, которым разрешено выписывать лекарства законодательством штата или территории, или по их распоряжению, и которые должны быть доступны у фармацевта по рецепту». [137]
Соединенные Штаты
Диазепам контролируется как вещество Списка IV. [10]
Судебные казни
Штаты Калифорния и Флорида предлагают диазепам осужденным заключенным в качестве седативного средства перед казнью в рамках своей программы смертельных инъекций , хотя штат Калифорния не казнил заключенных с 2006 года. [138] [139] В августе 2018 года в Небраске диазепам использовался как часть комбинации препаратов, использованной для казни Кэри Дина Мура , первого заключенного, приговоренного к смертной казни в Небраске за более чем 21 год. [140]
Ветеринарные применения
Диазепам используется как кратковременное седативное и анксиолитическое средство для кошек и собак, [141] иногда используется как стимулятор аппетита. [141] [142] Его также можно использовать для остановки судорог у собак и кошек. [143]
Ссылки
^ abc "National Highway Traffic Safety Administration Drugs and Human Performance Fact Sheet - Diazepam". Архивировано из оригинала 27 марта 2017 года . Получено 13 ноября 2017 года .
^ ab "Valium". NPS MedicineWise . 31 января 2020 г. Архивировано из оригинала 29 июля 2020 г. Получено 9 января 2023 г.
^ Эдмундс М., Мэйхью М. (2013). Фармакология для первичного звена медицинской помощи (4-е изд.). Мосби. стр. 545. ISBN978-0-323-08790-2. Архивировано из оригинала 14 января 2023 г. . Получено 13 июля 2020 г. .
^ Клиническая психиатрия наркомании. Издательство Кембриджского университета. 2010. С. 156. ISBN978-1-139-49169-3. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
^ Райс РК (2009). Принципы наркологической медицины (4-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins. стр. 106. ISBN978-0-7817-7477-2. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
^ abc "Valtoco – диазепам спрей". DailyMed . 13 января 2020 г. Архивировано из оригинала 1 августа 2020 г. Получено 13 февраля 2020 г.
^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
^ ab "Таблетки Диазепама BP 10 мг – Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . 16 сентября 2019 г. Архивировано из оригинала 25 июля 2020 г. Получено 25 июля 2020 г.
^ ab "Diazepam Injection BP Summary of Product Characteristics (SmPC)". emc . 17 января 2022 г. Архивировано из оригинала 25 января 2023 г. Получено 11 февраля 2024 г.
^ abcd "Валиум – таблетка диазепама". DailyMed . 8 ноября 2019 г. Архивировано из оригинала 28 июня 2019 г. Получено 30 декабря 2019 г.
^ "Libervant- diazepam film". DailyMed . 27 апреля 2024 г. Получено 18 мая 2024 г.
^ Dhillon S, Oxley J, Richens A (март 1982). «Биодоступность диазепама после внутривенного, перорального и ректального введения взрослым пациентам с эпилепсией». British Journal of Clinical Pharmacology . 13 (3): 427–32. doi :10.1111/j.1365-2125.1982.tb01397.x. PMC 1402110. PMID 7059446 .
^ Goodkin HP (2010). «Диазепам». В Panayiotopoulos CP (ред.). Атлас эпилепсии . Лондон: Springer. стр. 1727–1731. doi :10.1007/978-1-84882-128-6_263. ISBN978-1-84882-128-6.
^ abcdefghij Calcaterra NE, Barrow JC (апрель 2014 г.). «Классика химической нейронауки: диазепам (валиум)». ACS Chemical Neuroscience . 5 (4): 253–60. doi :10.1021/cn5000056. PMC 3990949 . PMID 24552479.
^ abc "Диазепам". PubChem . Национальная медицинская библиотека США . Получено 2 февраля 2024 г.
^ abcdef "Диазепам". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 30 июня 2015 г. Получено 5 июня 2015 г.
^ Dhaliwal JS, Saadabadi A (сентябрь 2022 г.). "Диазепам". StatPearls [Интернет] . StatPearls Publishing. PMID 30725707. Архивировано из оригинала 8 марта 2021 г. Получено 13 октября 2019 г.
^ Dodds TJ (март 2017 г.). «Прописанные бензодиазепины и риск самоубийства: обзор литературы». The Primary Care Companion for CNS Disorders . 19 (2). doi : 10.4088/PCC.16r02037 . PMID 28257172.
^ abcdefghijklmnopqrst Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S (август 2008 г.). «Бензодиазепины при эпилепсии: фармакология и фармакокинетика». Acta Neurologica Scandinavica . 118 (2): 69–86. doi : 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x . PMID 18384456. S2CID 24453988.
^ Перкин Р. М. (2008). Детская больничная медицина: учебник по ведению стационара (2-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. стр. 862. ISBN978-0-7817-7032-3.
^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 535. ISBN978-3-527-60749-5. Архивировано из оригинала 14 января 2023 г. . Получено 5 июня 2020 г. .
^ Патент США 3371085, Sternbach LH, Reeder E, "5-ARYL-3H-1,4-BENZODIAZEPIN-2(1H)-ONES", опубликован 27.02.1968, выдан 27.02.1968, передан Hoffmann La Roche AG
^ "Топ-300 2022 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 30 августа 2024 года . Получено 30 августа 2024 года .
^ "Статистика использования препарата Диазепам, США, 2013-2022". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 .
^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
^ Pajouhesh H, Lenz GR (октябрь 2005 г.). «Лекарственные химические свойства успешных препаратов для центральной нервной системы». NeuroRx . 2 (4): 541–553. doi :10.1602/neurorx.2.4.541. PMC 1201314 . PMID 16489364.
^ Plumb's, 6-е издание, стр. 372
^ abcdefghijklmnop Munne P (1998). Ruse M (ред.). "Диазепам". Inchem.org . Архивировано из оригинала 27 февраля 2006 года . Получено 11 марта 2006 года .
^ abcd Mikota SK, Plumb DC (2005). "Диазепам". The Elephant Formulary . Elephant Care International. Архивировано из оригинала 8 сентября 2005 г.
^ abcd "Диазепам". Drug Bank . Архивировано из оригинала 24 декабря 2006 года.
^ Bråthen G, Ben-Menachem E, Brodtkorb E, Galvin R, Garcia-Monco JC, Halasz P и др. (август 2005 г.). «Руководство EFNS по диагностике и лечению алкогольных припадков: отчет целевой группы EFNS». European Journal of Neurology . 12 (8): 575–81. doi : 10.1111/j.1468-1331.2005.01247.x . PMID 16053464. S2CID 25904252.
^ "FDA одобряет Valtoco". Drugs.com. 13 января 2020 г. Архивировано из оригинала 18 февраля 2020 г. Получено 18 февраля 2020 г.
^ "Таблетки Валиума". NPS MedicineWise . Архивировано из оригинала 29 июля 2020 г. Получено 29 августа 2019 г.
^ Cesarani A, Alpini D, Monti B, Raponi G (март 2004 г.). «Лечение острого головокружения». Neurological Sciences . 25 (Suppl 1): S26-30. doi :10.1007/s10072-004-0213-8. PMID 15045617. S2CID 25105327.
^ Lader M, Tylee A, Donoghue J (2009). «Отмена бензодиазепинов в первичной медицинской помощи». CNS Drugs . 23 (1): 19–34. doi :10.2165/0023210-200923010-00002. PMID 19062773. S2CID 113206.
^ Okoromah CN, Lesi FE (2004). Okoromah CA (ред.). «Диазепам для лечения столбняка». База данных систематических обзоров Cochrane . 2010 (1): CD003954. doi :10.1002/14651858.CD003954.pub2. PMC 8759227. PMID 14974046 .
^ abc "Диазепам: показания". Rxlist.com . RxList Inc. 24 января 2005 г. Архивировано из оригинала 16 февраля 2006 г. Получено 11 марта 2006 г.
^ abcdefghi "Диазепам". Информация о рецептурных препаратах . Thomson Healthcare (Micromedex). Март 2000. Архивировано из оригинала 19 июня 2006. Получено 11 марта 2006 .
^ Walker M (сентябрь 2005 г.). «Эпилептический статус: руководство, основанное на доказательствах». BMJ . 331 (7518): 673–7. doi :10.1136/bmj.331.7518.673. PMC 1226249 . PMID 16179702.
^ Прасад М., Кришнан П. Р., Секейра Р. , Аль-Руми К. (сентябрь 2014 г.). «Противосудорожная терапия эпилептического статуса». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2014 (9): CD003723. doi :10.1002/14651858.CD003723.pub3. PMC 7154380. PMID 25207925.
^ Isojärvi JI, Tokola RA (декабрь 1998 г.). «Бензодиазепины в лечении эпилепсии у людей с интеллектуальной недостаточностью». Журнал исследований интеллектуальной недостаточности . 42 (Приложение 1): 80–92. PMID 10030438.
^ Баджгар Дж (2004). Отравление органофосфатами/нервными агентами: механизм действия, диагностика, профилактика и лечение . Достижения в клинической химии. Т. 38. С. 151–216. doi :10.1016/S0065-2423(04)38006-6. ISBN978-0-12-010338-6. PMID 15521192.
^ Offringa M, Newton R, Nevitt SJ, Vraka K (июнь 2021 г.). «Профилактическое лекарственное лечение фебрильных судорог у детей». База данных систематических обзоров Cochrane . 2021 (6): CD003031. doi :10.1002 / 14651858.CD003031.pub4. PMC 8207248. PMID 34131913.
^ abc Weintraub SJ (февраль 2017 г.). «Диазепам в лечении умеренной и тяжелой алкогольной абстиненции». CNS Drugs . 31 (2): 87–95. doi :10.1007/s40263-016-0403-y. PMID 28101764. S2CID 42610220.
^ Duley L (февраль 2005 г.). «Доказательства и практика: история сульфата магния». Передовая практика и исследования. Клиническое акушерство и гинекология . 19 (1): 57–74. doi :10.1016/j.bpobgyn.2004.10.010. PMID 15749066.
^ Zeilhofer HU, Witschi R, Hösl K (май 2009 г.). «Селективные по подтипу миметики рецепторов GABAA — новые антигипералгезирующие агенты?» (PDF) . Journal of Molecular Medicine . 87 (5): 465–9. doi :10.1007/s00109-009-0454-3. hdl : 20.500.11850/20278 . PMID 19259638. S2CID 5614111. Архивировано (PDF) из оригинала 29 июля 2020 г. . Получено 13 декабря 2019 г. .
^ Mezaki T, Hayashi A, Nakase H, Hasegawa K (сентябрь 2005 г.). «[Терапия дистонии в Японии]». Rinsho Shinkeigaku = Клиническая неврология (на японском языке). 45 (9): 634–42. PMID 16248394.
^ Качи Т (декабрь 2001 г.). «[Медикаментозное лечение дистонии]». Ринсё Синкейгаку = Клиническая неврология (на японском языке). 41 (12): 1181–2. ПМИД 12235832.
^ Эштон Х (май 2005 г.). «Диагностика и лечение зависимости от бензодиазепинов» (PDF) . Current Opinion in Psychiatry . 18 (3): 249–55. doi :10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID 16639148. S2CID 1709063. Архивировано (PDF) из оригинала 8 августа 2017 г. . Получено 13 мая 2010 г. .
^ Маньон-Эспаийят Р., Мандель С. (январь 1999 г.). «Диагностические алгоритмы для нервно-мышечных заболеваний». Клиники подиатрической медицины и хирургии . 16 (1): 67–79. doi :10.1016/S0891-8422(23)00935-7. PMID 9929772. S2CID 12493035.
^ "Международная база данных AED". ILAE. Архивировано из оригинала 9 мая 2008 года . Получено 16 сентября 2009 года .
^ «Доставка диазепама через ингаляционный путь». Патент США 6,805,853 . PharmCast.com. 19 октября 2004 г. Архивировано из оригинала 17 октября 2015 г. Получено 12 декабря 2014 г.
^ Epocrates. «Противопоказания и меры предосторожности при применении диазепама». США: Epocrates Online. Архивировано из оригинала 10 июля 2011 г. Получено 16 декабря 2008 г.
^ Aparecido da Silva Junior C, Marques DA, Patrone LG, Biancardi V, Bícego KC, Gargaglioni LH (декабрь 2022 г.). «Внутриутробное воздействие диазепама снижает количество катехоламинергических и серотонинергических нейронов новорожденных крыс». Neuroscience Letters . 795 : 137014. doi : 10.1016/j.neulet.2022.137014. PMID 36521643. S2CID 254555032.
^ Отье Н., Балайсак Д., Сотеро М., Зангарелли А., Корти П., Сомоги А.А. и др. (ноябрь 2009 г.). «Бензодиазепиновая зависимость: акцент на синдроме отмены». Анналы Фармасьютикс Франсез . 67 (6): 408–13. doi :10.1016/j.pharma.2009.07.001. ПМИД 19900604.
^ abcdefg "Диазепам". PDRHealth.com . 2006. Архивировано из оригинала 17 января 2006. Получено 10 марта 2006 .
^ ab "Диазепам: меры предосторожности". Rxlist.com . RxList Inc. 24 января 2005 г. Архивировано из оригинала 7 апреля 2006 г. Получено 10 марта 2006 г.
^ Шац В., Козаков С. (июнь 1995 г.). «[Падения в гериатрическом отделении: ответственность лица, осуществляющего уход, и больницы]». Harefuah (на иврите). 128 (11): 690–3, 743. PMID 7557666.
^ Kanto JH (май 1982). «Использование бензодиазепинов во время беременности, родов и лактации с особым акцентом на фармакокинетические соображения». Drugs . 23 (5): 354–80. doi :10.2165/00003495-198223050-00002. PMID 6124415. S2CID 27014006.
^ McElhatton PR (1994). «Эффекты использования бензодиазепинов во время беременности и лактации». Репродуктивная токсикология . 8 (6): 461–75. Bibcode :1994RepTx...8..461M. doi :10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID 7881198.
^ Юдофски СК, Хейлз Р. Э. (1 декабря 2007 г.). Учебник по нейропсихиатрии и поведенческим нейронаукам Американского психиатрического издательства, пятое издание (Учебник по нейропсихиатрии Американского психиатрического издательства). США: American Psychiatric Publishing, Inc., стр. 583–584. ISBN978-1-58562-239-9. Архивировано из оригинала 7 мая 2016 года.
^ Kripke DF (февраль 2016 г.). «Риск смертности от снотворных: сильные стороны и пределы доказательств» (PDF) . Безопасность лекарств . 39 (2): 93–107. doi : 10.1007/s40264-015-0362-0 . PMID 26563222. S2CID 7946506. Архивировано (PDF) из оригинала 14 марта 2020 г. . Получено 2 сентября 2019 г. .
^ "FDA расширяет предупреждение в коробке, чтобы улучшить безопасное использование бензодиазепиновых препаратов". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 23 сентября 2020 г. Архивировано из оригинала 24 сентября 2020 г. Получено 23 сентября 2020 г.В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
^ ab Langsam Y. "Diazepam (Valium and Others)". Бруклинский колледж (Eilat.sci.Brooklyn.CUNY.edu). Архивировано из оригинала 30 июля 2007 г. Получено 23 марта 2006 г.
^ Marrosu F, Marrosu G, Rachel MG, Biggio G (1987). «Парадоксальные реакции, вызванные диазепамом у детей с классическим аутизмом». Functional Neurology . 2 (3): 355–61. PMID 2826308.
^ "Диазепам: Побочные эффекты". RxList.com . Архивировано из оригинала 22 октября 2006 г. Получено 26 сентября 2006 г.
^ Michel L, Lang JP (2003). "[Бензодиазепины и судебно-медицинские аспекты]". L'Encéphale (на французском). 29 (6): 479–85. PMID 15029082. Архивировано из оригинала 27 ноября 2007 г.
^ Berman ME, Jones GD, McCloskey MS (февраль 2005 г.). «Влияние диазепама на самоагрессивное поведение человека». Психофармакология . 178 (1): 100–6. doi :10.1007/s00213-004-1966-8. PMID 15316710. S2CID 20629702.
^ Хриску А, Герасе Ф, Нэстаса В, Хриску Э (октябрь – декабрь 2002 г.). «[Экспериментальное исследование толерантности к бензодиазепинам]». Revista Medico-Chirurgicala Societatii de Medici Si Naturalisti Din Iasi . 106 (4): 806–11. ПМИД 14974234.
^ McNicholas WT, Hansson D, Schiza S, Grote L (сентябрь 2019 г.). «Сон при хронических респираторных заболеваниях: ХОБЛ и гиповентиляционные расстройства». European Respiratory Review . 28 (153): 190064. doi : 10.1183/16000617.0064-2019 . PMC 9488904. PMID 31554703. S2CID 203440265.
^ Kozená L, Frantik E, Horváth M (май 1995). «Нарушение бдительности после однократной дозы бензодиазепинов». Психофармакология . 119 (1): 39–45. doi :10.1007/BF02246052. PMID 7675948. S2CID 2618084.
^ Best KM, Boullata JI, Curley MA (февраль 2015 г.). «Факторы риска, связанные с ятрогенной отменой опиоидов и бензодиазепинов у тяжелобольных детей: систематический обзор и концептуальная модель». Pediatric Critical Care Medicine . 16 (2): 175–83. doi :10.1097/PCC.0000000000000306. PMC 5304939. PMID 25560429 .
^ MacKinnon GL, Parker WA (1982). «Синдром отмены бензодиазепина: обзор литературы и оценка». Американский журнал злоупотреблений наркотиками и алкоголем . 9 (1): 19–33. doi :10.3109/00952998209002608. PMID 6133446.
^ Onyett SR (апрель 1989). «Синдром отмены бензодиазепинов и его лечение». Журнал Королевского колледжа врачей общей практики . 39 (321): 160–3. PMC 1711840. PMID 2576073 .
^ Chouinard G, Labonte A, Fontaine R, Annable L (1983). «Новые концепции в терапии бензодиазепинами: рикошетная тревожность и новые показания для более мощных бензодиазепинов». Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 7 (4–6): 669–73. doi :10.1016/0278-5846(83)90043-X. PMID 6141609. S2CID 32967696.
^ Lader M (декабрь 1987). «Длительная анксиолитическая терапия: проблема отмены лекарств». Журнал клинической психиатрии . 48 (Suppl): 12–6. PMID 2891684.
^ Murphy SM, Owen R, Tyrer P (апрель 1989). «Сравнительная оценка эффективности и симптомов отмены после 6 и 12 недель лечения диазепамом или буспироном». Британский журнал психиатрии . 154 (4): 529–34. doi :10.1192/bjp.154.4.529. PMID 2686797. S2CID 5024826.
^ Loiseau P (1983). "[Бензодиазепины в лечении эпилепсии]". L'Encéphale . 9 (4 Suppl 2): 287B–292B. PMID 6373234.
^ ab "Диазепам: злоупотребление и зависимость". Rxlist.com . RxList Inc. 24 января 2005 г. Архивировано из оригинала 16 февраля 2006 г. Получено 10 марта 2006 г.
^ Poulos CX, Zack M (ноябрь 2004 г.). «Низкие дозы диазепама стимулируют мотивацию к употреблению алкоголя и связанные с алкоголем семантические сети у проблемных пьющих». Поведенческая фармакология . 15 (7): 503–12. doi :10.1097/00008877-200411000-00006. PMID 15472572. S2CID 23040302.
^ Vorma H, Naukkarinen HH, Sarna SJ, Kuoppasalmi KI (2005). «Предикторы отмены бензодиазепина у субъектов, проявляющих сложную зависимость». Substance Use & Misuse . 40 (4): 499–510. doi :10.1081/JA-200052433. PMID 15830732. S2CID 1366333.
^ Parr JM, Kavanagh DJ, Cahill L, Mitchell G, McD Young R (январь 2009 г.). «Эффективность текущих подходов к лечению отмены бензодиазепинов: метаанализ». Addiction . 104 (1): 13–24. doi :10.1111/j.1360-0443.2008.02364.x. PMID 18983627.
^ Thirtala T, Kaur K, Karlapati SK, Lippmann S (июль 2013 г.). «Рассмотрите эту программу постепенного снижения дозы бензодиазепинов». Current Psychiatry . Архивировано из оригинала 29 июля 2020 г. . Получено 29 августа 2019 г. .
^ "Tapering Benzodiazepines" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 13 июля 2018 г. . Получено 29 августа 2019 г. .
^ ab "Диазепам: передозировка". Rxlist.com . RxList Inc. 24 января 2005 г. Архивировано из оригинала 16 февраля 2006 г. Получено 10 марта 2006 г.
^ abc Barondes SH (2003). Лучше, чем Прозак . Нью-Йорк: Oxford University Press. С. 47–59. ISBN978-0-19-515130-5.
^ Гринблатт DJ, Ву E, Аллен MD, Орсулак PJ, Шейдер RI (октябрь 1978 г.). «Быстрое восстановление после массивной передозировки диазепама». JAMA . 240 (17): 1872–4. doi :10.1001/jama.1978.03290170054026. PMID 357765.
^ Lai SH, Yao YJ, Lo DS (октябрь 2006 г.). «Обзор случаев смерти, связанных с бупренорфином, в Сингапуре». Forensic Science International . 162 (1–3): 80–6. doi :10.1016/j.forsciint.2006.03.037. PMID 16879940.
^ abcd Holt GA (1998). Взаимодействие пищевых продуктов и лекарств: руководство для потребителей . Чикаго: Precept Press. стр. 90–91. ISBN978-0-944496-59-6.
^ Zácková P, Kvĕtina J, Nĕmec J, Nĕmcová J (декабрь 1982 г.). «Сердечно-сосудистые эффекты диазепама и нитразепама в сочетании с этанолом». Die Pharmazie . 37 (12): 853–6. PMID 7163374.
^ Back DJ, Orme ML (июнь 1990 г.). «Фармакокинетические взаимодействия лекарств с оральными контрацептивами». Клиническая фармакокинетика . 18 (6): 472–84. doi :10.2165/00003088-199018060-00004. PMID 2191822. S2CID 32523973.
^ Bendarzewska-Nawrocka B, Pietruszewska E, Stepień L, Bidziński J, Bacia T (январь–февраль 1980 г.). «[Связь между уровнем люминала сыворотки крови и дифенилгидантоина и результатами лечения и другими клиническими данными при лекарственно-устойчивой эпилепсии]». Neurologia I Neurochirurgia Polska . 14 (1): 39–45. PMID 7374896.
^ Бейтман DN (1986). «Действие цизаприда на опорожнение желудка и фармакодинамика и фармакокинетика перорального диазепама». Европейский журнал клинической фармакологии . 30 (2): 205–8. doi :10.1007/BF00614304. PMID 3709647. S2CID 41495586.
^ Mattila MJ, Nuotto E (1983). «Кофеин и теофиллин противодействуют эффектам диазепама у человека». Медицинская биология . 61 (6): 337–43. PMID 6374311.
^ "Возможные взаимодействия с: Валерианой". Медицинский центр Мэрилендского университета . 13 мая 2013 г. Архивировано из оригинала 21 января 2013 г. Получено 12 декабря 2014 г.
^ Braestrup C, Squires RF (апрель 1978). «Фармакологическая характеристика бензодиазепиновых рецепторов в мозге». European Journal of Pharmacology . 48 (3): 263–70. doi :10.1016/0014-2999(78)90085-7. PMID 639854.
^ Chweh AY, Swinyard EA, Wolf HH, Kupferberg HJ (февраль 1985). «Влияние агонистов ГАМК на нейротоксичность и противосудорожную активность бензодиазепинов». Life Sciences . 36 (8): 737–44. doi :10.1016/0024-3205(85)90193-6. PMID 2983169.
^ Taft WC, DeLorenzo RJ (май 1984). «Микромолярно-аффинные бензодиазепиновые рецепторы регулируют чувствительные к напряжению кальциевые каналы в препаратах нервных окончаний» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки (PDF). 81 (10): 3118–22. Bibcode :1984PNAS...81.3118T. doi : 10.1073/pnas.81.10.3118 . PMC 345232 . PMID 6328498. Архивировано (PDF) из оригинала 25 июня 2008 г.
^ Miller JA, Richter JA (январь 1985). «Влияние противосудорожных препаратов in vivo на высокоаффинное поглощение холина in vitro в синаптосомах гиппокампа мышей». British Journal of Pharmacology . 84 (1): 19–25. doi :10.1111/j.1476-5381.1985.tb17368.x. PMC 1987204 . PMID 3978310.
^ Gallager DW, Mallorga P, Oertel W, Henneberry R, Tallman J (февраль 1981 г.). «Связывание [3H]Диазепама в центральной нервной системе млекопитающих: фармакологическая характеристика». The Journal of Neuroscience . 1 (2): 218–25. doi :10.1523/JNEUROSCI.01-02-00218.1981. PMC 6564145 . PMID 6267221.
^ Ойши Р., Нишибори М., Ито Й., Саеки К. (май 1986 г.). «Снижение оборота гистамина в мозге мышей, вызванное диазепамом». Европейский журнал фармакологии . 124 (3): 337–42. doi :10.1016/0014-2999(86)90236-0. PMID 3089825.
^ Грандисон Л. (1982). «Подавление секреции пролактина бензодиазепинами in vivo». Нейроэндокринология . 34 (5): 369–73. doi :10.1159/000123330. PMID 6979001.
^ Tan KR, Rudolph U, Lüscher C (2011). "Hooked on benzodiazepines: GABAA receptor subtypes and addiction" (PDF) . Женевский университет . Архивировано (PDF) из оригинала 1 июля 2015 г. . Получено 12 декабря 2014 г. .
^ Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF и др. (октябрь 2012 г.). «Знания фармакогеномики для персонализированной медицины». Клиническая фармакология и терапия . 92 (4): 414–7. doi :10.1038/clpt.2012.96. PMC 3660037. PMID 22992668 .
^ Маклин М.Дж., Макдональд Р.Л. (февраль 1988 г.). «Бензодиазепины, но не бета-карболины, ограничивают высокочастотную повторяющуюся активацию потенциалов действия нейронов спинного мозга в клеточной культуре». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 244 (2): 789–95. PMID 2450203.
^ Дата SK, Hemavathi KG, Gulati OD (ноябрь 1984). «Исследование миорелаксирующей активности нитразепама». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie . 272 (1): 129–39. PMID 6517646.
↑ Olive G, Dreux C (январь 1977 г.). «[Фармакологические основы применения бензодиазепинов в перинатальной медицине]». Архивы Françaises de Pédiatrie . 34 (1): 74–89. ПМИД 851373.
^ Возе С (ноябрь 1981 г.). «[Фармакокинетика бензодиазепинов в пожилом возрасте]». Schweizerische Medizinische Wochenschrift . 111 (47): 1789–93. ПМИД 6118950.
^ Stempel A, Reeder E, Sternbach LH (декабрь 1965 г.). «Хиназолины и 1,4-бензодиазепины. XXVII. Механизм расширения кольца 3-оксидов хиназолина со щелочью до 4-оксидов 1,4-бензодиазепин-2-она». Журнал органической химии . 30 (12): 4267–4271. doi :10.1021/jo01023a063. PMID 4158669. Архивировано из оригинала 3 февраля 2024 г. Получено 2 февраля 2024 г.
^ ab Jones AW, Holmgren A, Kugelberg FC (апрель 2007 г.). «Концентрация запланированных рецептурных препаратов в крови водителей в состоянии алкогольного опьянения: соображения по интерпретации результатов». Терапевтический лекарственный мониторинг . 29 (2): 248–60. doi :10.1097/FTD.0b013e31803d3c04. PMID 17417081. S2CID 25511804.
^ Фрейзер AD, Брайан W (1991). «Оценка иммуноферментных анализов сывороточного бензодиазепина Abbott ADx и TDx для анализа алпразолама». Журнал аналитической токсикологии . 15 (2): 63–5. doi :10.1093/jat/15.2.63. PMID 1675703.
^ Базелт Р. (2011). Распределение токсичных лекарств и химикатов в организме человека (9-е изд.). Seal Beach, CA: Biomedical Publications. стр. 471–473. ISBN978-0-9626523-8-7.
^ Chia MA, Lorenzi AS, Ameh I, Dauda S, Cordeiro-Araújo MK, Agee JT и др. (май 2021 г.). «Восприимчивость фитопланктона к растущему присутствию активных фармацевтических ингредиентов (API) в водной среде: обзор». Aquatic Toxicology . 234 : 105809. Bibcode : 2021AqTox.23405809C. doi : 10.1016/j.aquatox.2021.105809. PMID 33780670. S2CID 232419482.
^ Pollack A (26 июня 2012 г.). «Roche закроет бывшую штаб-квартиру в США». New York Times . Архивировано из оригинала 31 марта 2013 г. Получено 10 января 2014 г.
^ ab Sample I (3 октября 2005 г.). «Некролог Лео Штернбаха». The Guardian (Guardian Unlimited). Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. Получено 10 марта 2006 г.
^ Маршалл КП, Георгиевскава З, Георгиевский И (июнь 2009 г.). «Социальные реакции на валиум и прозак: культурная задержка распространения и принятия лекарств». Исследования в области социальной и административной фармации . 5 (2): 94–107. doi :10.1016/j.sapharm.2008.06.005. PMID 19524858.
^ «Как американская опиатная эпидемия была начата одной фармацевтической компанией». Theweek.com . 4 марта 2015 г. Архивировано из оригинала 10 января 2018 г. Получено 10 января 2018 г.
^ Mant A, Whicker SD, McManus P, Birkett DJ, Edmonds D, Dumbrell D (декабрь 1993 г.). «Использование бензодиазепинов в Австралии: отчет из новой фармакоэпидемиологической базы данных». Australian Journal of Public Health . 17 (4): 345–9. doi : 10.1111/j.1753-6405.1993.tb00167.x . PMID 7911332.
^ Atack JR (май 2005 г.). «Сайт связывания бензодиазепина с рецепторами ГАМК(А) как цель для разработки новых анксиолитиков». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 14 (5): 601–18. doi :10.1517/13543784.14.5.601. PMID 15926867. S2CID 22793644.
^ Dièye AM, Sylla M, Ndiaye A, Ndiaye M, Sy GY, Faye B (июнь 2006 г.). «Назначение бензодиазепинов в Дакаре: исследование привычек и знаний врачей общей практики, неврологов и психиатров при назначении лекарств». Fundamental & Clinical Pharmacology . 20 (3): 235–8. doi :10.1111/j.1472-8206.2006.00400.x. PMID 16671957. S2CID 20619323.
^ "Новые доказательства зависимости от лекарств Диазепам влияет на нервные клетки в системе вознаграждения мозга". Medical News Today . Август 2008 г. Архивировано из оригинала 12 сентября 2008 г. Получено 25 сентября 2008 г.
^ Yoshimura K, Horiuchi M, Inoue Y, Yamamoto K (январь 1984). "[Фармакологические исследования лекарственной зависимости. (III): Внутривенное самостоятельное введение некоторых лекарственных средств, влияющих на ЦНС, и нового индуктора сна, производного 1H-1, 2, 4-триазолилбензофенона (450191-S), крысам]". Nihon Yakurigaku Zasshi. Folia Pharmacologica Japonica . 83 (1): 39–67. doi : 10.1254/fpj.83.39 . PMID 6538866.
^ Woolverton WL, Nader MA (декабрь 1995 г.). «Эффекты нескольких бензодиазепинов, по отдельности и в сочетании с флумазенилом, у макак-резусов, обученных отличать пентобарбитал от физиологического раствора». Психофармакология . 122 (3): 230–6. doi :10.1007/BF02246544. PMID 8748392. S2CID 24836734.
^ "Отчет Международного комитета по контролю над наркотиками за 1996 год" (PDF) . Организация Объединенных Наций . Международный комитет по контролю над наркотиками. 1996. стр. 27. Архивировано (PDF) из оригинала 24 сентября 2015 года . Получено 12 декабря 2014 года . Фенобарбитал был идентифицирован как психотропное вещество, наиболее часто используемое в качестве примеси в изъятом героине; за ним следуют диазепам и флунитразепам.
^ Гриффитс Р.Р., Джонсон М.В. (2005). «Относительная склонность к злоупотреблению снотворными препаратами: концептуальная основа и алгоритм дифференциации соединений». Журнал клинической психиатрии . 66 (Приложение 9): 31–41. PMID 16336040.
^ Overclocker. "Methamphetamine and Benzodiazepines: Methamphetamine & Benzodiazepines". Erowid Experience Vaults . Архивировано из оригинала 18 декабря 2008 года . Получено 26 сентября 2006 года .
^ "Сеть предупреждения о злоупотреблении наркотиками, 2011: Национальные оценки посещений отделений неотложной помощи, связанных с наркотиками". Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление служб по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и психического здоровья. 2011. Архивировано из оригинала 31 мая 2014 года . Получено 20 апреля 2014 года .
^ Cosbey SH (декабрь 1986 г.). «Наркотики и нетрезвые водители в Северной Ирландии: аналитический обзор». Forensic Science International . 32 (4): 245–58. doi :10.1016/0379-0738(86)90201-X. PMID 3804143.
^ "Список психотропных веществ, находящихся под международным контролем" (PDF) . Зеленый список . Международный комитет по контролю над наркотиками. 2003. Архивировано из оригинала (PDF) 13 декабря 2014 года . Получено 12 декабря 2014 года .
^ "Список контролируемых препаратов". Архивировано из оригинала 30 декабря 2011 года.
^ "Anlage III (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel" . Betäubungsmittelgesetz . 2001. Архивировано из оригинала 3 января 2010 года . Проверено 5 января 2010 г.
^ ab Poisons Standard June 2018 "Poisons Standard June 2018". Архивировано из оригинала 19 января 2016 года . Получено 6 января 2016 года .
^ «Оперативная процедура тюрьмы штата Сан-Квентин 0–770, казнь посредством смертельной инъекции (стр. 44 и 92)» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 25 июня 2008 г. . Получено 10 января 2014 г. .
^ "Процедуры казни посредством смертельной инъекции" (PDF) . Департамент исправительных учреждений Флориды. 9 сентября 2013 г. Архивировано (PDF) из оригинала 8 ноября 2013 г. Получено 25 августа 2014 г.
^ "Небраска казнит Кэри Дина Мура за убийства водителей такси из Омахи Мейнарда Хелгеленда, Руэла Ван Несса-младшего". Lincoln Journal Star . 14 августа 2018 г. Архивировано из оригинала 15 августа 2018 г. Получено 15 августа 2018 г.
^ ab "Лекарственные средства, влияющие на аппетит (моногастральные)". The Merck Veterinary Manual. Архивировано из оригинала 28 октября 2012 г. Получено 4 января 2014 г.
^ Рахминивати М., Нишимура М. (апрель 1999 г.). «Влияние дельта-9-тетрагидроканнабинола и диазепама на пищевое поведение у мышей». Журнал ветеринарной медицинской науки . 61 (4): 351–5. doi : 10.1292/jvms.61.351 . PMID 10342284.
^ Shell L (март 2012 г.). «Противосудорожные препараты, используемые для остановки продолжающейся судорожной активности». Архивировано из оригинала 10 января 2014 г. . Получено 10 января 2014 г. Собаки и кошки: Для остановки судорог у собак и кошек можно использовать различные препараты. Бензодиазепины: Диазепам — наиболее распространенный бензодиазепин, используемый у собак и кошек для снижения двигательной активности и обеспечения возможности установки внутривенного катетера.
Дальнейшее чтение
Dean L (2016). «Терапия диазепамом и генотип CYP2C19». В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS и др. (ред.). Medical Genetics Summaries. Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID 28520370. Идентификатор книжной полки: NBK379740.
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
