Митомицин С представляет собой митомицин , который используется в качестве химиотерапевтического средства благодаря своей противоопухолевой активности.
Его вводят внутривенно для лечения рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта (например, карциномы пищевода ), анального рака и рака молочной железы , а также путем инстилляции мочевого пузыря при поверхностных опухолях мочевого пузыря .
Митомицин С также использовался местно , а не внутривенно в нескольких областях. Во-первых, это рак, особенно рак мочевого пузыря и внутрибрюшинные опухоли. Сейчас хорошо известно, что однократная инстилляция этого препарата в течение 6 часов после резекции опухоли мочевого пузыря может предотвратить рецидив. Второй - в глазной хирургии , где 0,02% митомицин С применяется местно для предотвращения рубцевания во время фильтрующих операций при глаукоме и для предотвращения помутнения после ФРК или ЛАСИК ; Также было показано, что митомицин С уменьшает фиброз при хирургическом вмешательстве по поводу косоглазия . [6] Третий — стеноз пищевода и трахеи, когда нанесение митомицина С на слизистую оболочку сразу после дилатации уменьшит повторный стеноз за счет уменьшения образования фибробластов и рубцовой ткани.
В апреле 2020 года гель митомицина, продаваемый под торговой маркой Jelmyto , был одобрен в США для лечения уротелиального рака верхних путей низкой степени злокачественности (UTUC). [7] [8] [9] Уротелиальный рак — это рак слизистой оболочки мочевой системы. [7]
Митомицин также используется в качестве химиотерапевтического средства при хирургии глаукомы.
Беременным женщинам не следует принимать гель митомицина, поскольку он может нанести вред развивающемуся плоду или новорожденному ребенку. [7]
Он вызывает отсроченную токсичность для костного мозга , поэтому его обычно назначают с интервалом в 6 недель. Длительное применение может привести к необратимому повреждению костного мозга. Это может также вызвать фиброз легких и повреждение почек .
Противораковое лечение химиотерапевтическими препаратами часто нарушает функцию клеток головного мозга, что приводит к потере памяти и когнитивной дисфункции . Чтобы понять причину этих нарушений, мышам вводили химиотерапевтический агент митомицин С и исследовали клетки префронтальной коры . [10] Это лечение привело к увеличению окислительного повреждения ДНК 8-oxo-dG , снижению активности фермента OGG1 , который обычно восстанавливает такие повреждения, и эпигенетическим изменениям . Эти изменения на уровне ДНК могут объяснить, по крайней мере частично, нарушения когнитивных функций после химиотерапии. [11]
Распространенными побочными эффектами являются обструкция мочеточника (сужение или закупорка мочеточника, что может привести к избытку жидкости в почках из-за скопления мочи), боль в боку (боль, возникающая на боковой стороне тела), инфекция мочевыводящих путей, гематурия (кровотечение). в моче), почечная дисфункция (неспособность почек функционировать в расчетном объеме), утомляемость, тошнота, боли в животе, дизурия (болезненное или затрудненное мочеиспускание) и рвота. [7]
Митомицин С является мощным сшивателем ДНК . Было доказано, что одна сшивка на геном эффективна в уничтожении бактерий. Это достигается путем восстановительной активации митомицина с образованием митозена , который последовательно реагирует посредством N - алкилирования двух оснований ДНК. Оба алкилирования специфичны для гуанинового нуклеозида в последовательности 5'-CpG-3'. [12]
Митомициновый гель является алкилирующим препаратом, то есть он ингибирует транскрипцию ДНК в РНК, останавливая синтез белка и лишая раковые клетки способности размножаться. [7]
Митомицин был открыт в 1955 году японскими учёными в культурах микроорганизма Streptomyces caespitosus . [12] Митомицин С был выделен в виде фиолетовых кристаллов Вакаки и его коллегами из Кёва Хакко Когё в 1956 году. [13]
Он был одобрен на основании результатов многоцентрового исследования OLYMPUS (NCT02793128) с участием 71 пациента с низкой степенью UTUC. [7] [8] Эти субъекты никогда не проходили лечение (не получавшие лечения) или имели рецидивирующий неинвазивный UTUC низкой степени злокачественности с по крайней мере одной измеримой папиллярной опухолью (опухоль в форме небольшого гриба, ножка которого прикреплена к внутренней оболочке). органа), расположенного над лоханочно-мочеточниковым соединением. [7] [8] Субъекты получали митомициновый гель один раз в неделю (митомициновый гель в дозе 4 мг на мл, инстилляции через мочеточниковый катетер или нефростомическую трубку) в течение шести недель и, если оценивался полный ответ (полное исчезновение папиллярной опухоли), ежемесячно в течение до одиннадцати дополнительных месяцев. [7] [8] Эффективность геля митомицина оценивалась с помощью цитологии мочи (тест для поиска аномальных клеток в моче субъектов), уретероскопии (обследование верхних мочевых путей) и биопсии (если это оправдано) через три месяца после начала лечения. терапии. [7]
Первичной конечной точкой был полный ответ через три месяца после начала терапии. [7] [8] Полный ответ был обнаружен у 41 из 71 пациента (58%) после шести курсов лечения гелем митомицина, вводившихся еженедельно. [7] [8] Продолжительность эффекта геля митомицина у пациентов с полным ответом также оценивалась с помощью цитологического исследования мочи, уретероскопии и биопсии (при необходимости) каждые три месяца в течение года после начала терапии. [7] [8] Девятнадцать субъектов (46%), достигших полного ответа, продолжали иметь полный ответ и через двенадцать месяцев. [7] [8]
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) удовлетворило заявку на приоритетное рассмотрение геля митомицина наряду с прорывной терапией , ускоренным режимом и назначением препарата-орфана . [7] FDA предоставило одобрение Jelmyto компании UroGen Pharma, Inc. [7]
Потенциальные бис-алкилирующие гетероциклические хиноны были синтезированы с целью изучения их противоопухолевой активности путем биоредуктивного алкилирования. [14]
У бактерии Legionella pneumophila митомицин С индуцирует компетентность — условие, необходимое для процесса естественной трансформации , которая переносит ДНК и способствует рекомбинации между клетками. [15] Воздействие митомицина С на плодовую мушку Drosophila melanogaster увеличивает рекомбинацию во время мейоза , ключевого этапа полового цикла. [16] Было высказано предположение, что во время полового процесса у прокариот (трансформация) и эукариотов (мейоз) поперечные связи ДНК и другие повреждения, вызванные митомицином С, могут быть устранены путем рекомбинационной репарации . [17]