Дефицит миелопероксидазы — это расстройство , характеризующееся отсутствием либо количества, либо функции миелопероксидазы — железосодержащего белка, экспрессируемого в основном в гранулах нейтрофилов . [1] [2] [3] Существует два типа дефицита миелопероксидазы: первичный/унаследованный и вторичный/приобретенный. [4] Отсутствие функциональной миелопероксидазы приводит к менее эффективному уничтожению внутриклеточных патогенов, особенно Candida albicans , а также к менее эффективному производству и высвобождению нейтрофильных внеклеточных ловушек (НЭЛ) из нейтрофилов для улавливания и уничтожения внеклеточных патогенов. [1] [2] Несмотря на эти характеристики, более 95% людей с дефицитом миелопероксидазы не испытывают никаких симптомов в течение жизни. [1 ] [ 2] [4] У тех, у кого симптомы проявляются, наиболее распространенным симптомом являются частые инфекции, вызванные Candida albicans. [1] [2] [4] Люди с дефицитом миелопероксидазы также имеют более высокие показатели хронических воспалительных состояний. [1] [2] [3] Дефицит миелопероксидазы диагностируется с помощью проточной цитометрии или цитохимических окрасок. Лечения самого дефицита миелопероксидазы не существует. Вместо этого, в редких случаях, когда у людей проявляются симптомы, эти инфекции следует лечить. [4]
Врожденная иммунная система быстро реагирует на инфекцию, причем первыми реагируют нейтрофилы (тип белых кровяных клеток). [1] [2] Нейтрофилы проникают в место инфекции и начинают фагоцитировать (поглощать) патогены. [1] [2] [4] После поглощения нейтрофилы должны разрушить захваченные патогены — процесс, известный как внутриклеточное уничтожение. [1]
Один из методов внутриклеточного уничтожения, который происходит в фаголизосомах нейтрофилов, включает реакцию миелопероксидазы с перекисью водорода (H 2 O 2 ), полученной клетками от НАДФН-оксидазы через респираторные выбросы . [1] [2] [3] Эта реакция генерирует несколько кислых продуктов, включая хлорноватистую кислоту (HClO), которая может разрушать патогены. [1] [2] [3] Бактерии, такие как Pseudomonas aeruginosa , и грибы, такие как Candida albicans, убиваются таким образом. [1] [2]
Нейтрофилы также участвуют в уничтожении внеклеточных патогенов (патогенов вне клетки) посредством высвобождения NET. [1] [2] Эти NET содержат миелопероксидазу, среди других антимикробных белков. [1] [2] После высвобождения за пределы клетки NET захватывают патогены и в некоторых случаях могут их убивать. [1] [2] Хотя миелопероксидаза не требуется для образования/высвобождения всех NET, NET образуются и высвобождаются только в ответ на Candida albicans , когда присутствует миелопероксидаза. [1] Белки миелопероксидазы в NET все еще могут реагировать с H2O2 , образуя HClO и разрушая некоторые внеклеточные патогены. [1] [2] У людей с дефицитом миелопероксидазы это внеклеточное уничтожение патогенов обычно не происходит. [2]
Наконец, во время инфекции нейтрофилы могут мигрировать в лимфатические узлы, где они откладывают миелопероксидазу. [1] [2] Хотя механизмы этого процесса не совсем понятны, есть доказательства того, что эта внеклеточная миелопероксидаза взаимодействует с дендритными клетками (клетками адаптивной иммунной системы ) в лимфатических узлах , что приводит к снижению активности адаптивной иммунной системы в ответ на инфекцию. [1] [2]
Примерно от 1:1000 до 1:4000 человек в Соединенных Штатах и Европе и 1:55000 человек в Японии страдают от дефицита миелопероксидазы. [1] [2] Наиболее распространенным симптомом дефицита миелопероксидазы являются частые инфекции, особенно вызванные грибком Candida albicans . [1] [2] [3] [4] Этот симптом особенно часто встречается у людей, которые также страдают сахарным диабетом . [2] [5]
Однако большинство людей с дефицитом миелопероксидазы не проявляют значительной тенденции к хроническим инфекциям, вызванным большинством бактерий. [1] [2] [3] [4] Вероятно, это связано с тем, что отсутствие миелопероксидазы приводит к усилению фагоцитоза и дегрануляции нейтрофилов , а также к усилению развития адаптивной иммунной системы. [1] [2] То есть другие аспекты иммунной системы обычно компенсируют отсутствие миелопероксидазы, что приводит к относительно легким симптомам.
Тем не менее, было обнаружено, что люди с дефицитом миелопероксидазы чаще страдают от хронических воспалительных заболеваний (таких как ревматоидный артрит , воспаление легких/кожи, заболевания почек/сердца и т. д.), чем люди с достаточным количеством миелопероксидазы. [1] [2] [3] Исследователи предполагают, что это может быть результатом повышенной активности адаптивной иммунной системы у людей с дефицитом миелопероксидазы. [1] [2] Также есть некоторые доказательства того, что врожденный дефицит миелопероксидазы коррелирует с более высокими показателями злокачественных опухолей. [4]
Дефицит МПО подразделяется на две категории: первичный/врожденный и вторичный/приобретенный. [4] Первичный дефицит МПО является аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием, которое вызывается мутациями в гене миелопероксидазы на хромосоме 17q23. [5] Существует несколько различных известных мутаций этого гена, которые все приводят к дефициту миелопероксидазы. [5]
Вторичный дефицит МПО, с другой стороны, возникает в различных клинических ситуациях в результате гематологических новообразований, диссеминированных раковых заболеваний, некоторых лекарственных препаратов, дефицита железа , интоксикации свинцом , тромботических заболеваний , трансплантации почки , тяжелых инфекционных заболеваний, сахарного диабета , нейронального липофусциноза или беременности. [4] Вторичный дефицит МПО, как правило, является частичным, то есть только часть нейтрофилов пораженного человека лишена функциональной миелопероксидазы. [4]
Дефицит миелопероксидазы можно диагностировать с помощью проточной цитометрии и цитохимических красителей. [4] Различные устройства могут разделять популяции лейкоцитов (белых кровяных клеток) на основе их размера и активности пероксидазы . [6] Специфические красители связываются с миелопероксидазой, и у людей, у которых при проточной цитометрии обнаруживаются крупные гранулированные клетки без этого красителя, как правило, наблюдается дефицит миелопероксидазы. Таким образом, становится очевидным, когда у человека присутствуют нейтрофилы, но отсутствует активность пероксидазы. [6]
Обратите внимание, что дефицит миелопероксидазы может вызывать ложноположительные результаты при диагностике хронической гранулематозной болезни , состояния, которое включает дисфункцию НАДФН-оксидазы. [3] [7] Оба расстройства влияют на способность нейтрофилов убивать патогены посредством реакции с окислительными видами. Однако хроническая гранулематозная болезнь приводит к недостаточному производству H 2 O 2 , в то время как дефицит миелопероксидазы характеризуется отсутствием миелопероксидазы для взаимодействия с присутствующим H 2 O 2 . [1] [2] [3] [7] Тестирование с помощью анализов, специфичных для НАДФН-оксидазы, может привести к положительным результатам для хронической гранулематозной болезни и отрицательным результатам для дефицита миелопероксидазы. [7]
Большинству людей с дефицитом миелопероксидазы не требуется регулярное лечение, поскольку у них наблюдаются лишь легкие симптомы или они вообще отсутствуют. [1] [2] [3] [4] [8] Продолжительное применение антибиотиков не рекомендуется пациентам с дефицитом миелопероксидазы, у которых не наблюдаются рецидивирующие инфекции. [4]
Приобретенный дефицит миелопероксидазы обычно проходит, когда основное состояние лечится. В частности, когда дефицит миелопероксидазы вызван тяжелым дефицитом железа, лечение железом возвращает функцию миелопероксидазы к норме. [4]