Нейротрофические факторы ( НТФ ) представляют собой семейство биомолекул , почти все из которых являются пептидами или небольшими белками , которые поддерживают рост, выживание и дифференциацию как развивающихся, так и зрелых нейронов. [1] [2] [3] Большинство НТФ оказывают свое трофическое действие на нейроны, сигнализируя через тирозинкиназы , [2] обычно рецепторную тирозинкиназу . В зрелой нервной системе они способствуют выживанию нейронов, индуцируют синаптическую пластичность и модулируют формирование долговременной памяти. [2] Нейротрофические факторы также способствуют первоначальному росту и развитию нейронов в центральной нервной системе и периферической нервной системе , и они способны восстанавливать поврежденные нейроны в пробирках и на животных моделях. [1] [4] Некоторые нейротрофические факторы также высвобождаются целевой тканью, чтобы направлять рост развивающихся аксонов . Большинство нейротрофических факторов принадлежат к одному из трех семейств: (1) нейротрофины , (2) лиганды семейства нейротрофических факторов, полученные из глиальных клеток (GFL), и (3) нейропоэтические цитокины. [4] Каждое семейство имеет свои собственные отличительные механизмы клеточной сигнализации , хотя вызываемые клеточные ответы часто перекрываются. [4]
В настоящее время нейротрофические факторы интенсивно изучаются для использования в биоискусственных нервных проводниках, поскольку они необходимы in vivo для управления ростом и регенерацией аксонов. В исследованиях нейротрофические факторы обычно используются в сочетании с другими методами, такими как биологические и физические сигналы, создаваемые путем добавления клеток и определенных топографий. Нейротрофические факторы могут быть или не быть иммобилизованы на структуре каркаса, хотя иммобилизация предпочтительнее, поскольку она позволяет создавать постоянные, контролируемые градиенты. В некоторых случаях, таких как нейронные системы доставки лекарств , они слабо иммобилизованы, так что их можно выборочно высвобождать в определенное время и в определенных количествах. [ необходима медицинская цитата ]
Хотя о нейротрофических факторах становится все больше информации, их классификация основана на различных клеточных механизмах, и они сгруппированы в три основных семейства: нейротрофины , семейство CNTF и семейство GDNF . [2] [5] [6]
Нейротрофический фактор мозга (BDNF) структурно похож на NGF , NT-3 и NT-4 /5, [7] и имеет общий рецептор TrkB с NT-4. [8] Система нейротрофического фактора мозга/TrkB способствует выживанию тимоцитов , что изучалось на тимусе мышей. [8] Другие эксперименты показывают, что BDNF более важен и необходим для выживания нейронов, чем другие факторы. [5] Однако этот компенсаторный механизм до сих пор не известен. В частности, BDNF способствует выживанию нейронов ганглия задних корешков . [7] Даже будучи связанным с укороченным TrkB, BDNF по-прежнему демонстрирует роль в росте и развитии. [7] Без BDNF (гомозиготного (-/-)) мыши не выживают дольше трех недель. [7]
Включая развитие, BDNF играет важную регуляторную роль в развитии зрительной коры , усиливая нейрогенез и улучшая обучение и память. [7] В частности, BDNF действует в гиппокампе . Исследования показали, что лечение кортикостероном и адреналэктомия снижают или повышают экспрессию BDNF в гиппокампе. [9] Согласно исследованиям на людях и животных, уровни BDNF снижаются у людей с нелеченой большой депрессией . [9] Однако корреляция между уровнями BDNF и депрессией является спорной. [9] [10]
Фактор роста нервов (NGF) использует высокоаффинный рецептор TrkA [11] [8] для стимуляции миелинизации [11] и дифференциации нейронов. [12] Исследования показали, что нарушение регуляции NGF вызывает гипералгезию и боль. [8] [12] Продукция NGF тесно связана со степенью воспаления . Несмотря на то, что очевидно, что экзогенное введение NGF помогает уменьшить воспаление тканей, молекулярные механизмы до сих пор неизвестны. [12] Более того, уровень NGF в крови повышается во время стресса, во время иммунного заболевания , а также при астме или артрите , среди прочих состояний. [8] [12]
В то время как нейротрофические факторы в семействе нейротрофинов обычно имеют рецептор тирозинкиназы белка (Trk), нейротрофин-3 (NT-3) имеет уникальный рецептор, TrkC . [8] Фактически, открытие различных рецепторов помогло ученым дифференцировать понимание и классификацию NT-3. [13] NT-3 действительно имеет схожие свойства с другими членами этого класса и, как известно, важен для выживания нейронов. [13] Белок NT-3 обнаружен в тимусе , селезенке , эпителии кишечника , но его роль в функционировании каждого органа до сих пор неизвестна. [8]
Семейство нейротрофических факторов CNTF включает цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), фактор ингибирования лейкемии (LIF), интерлейкин-6 (IL-6), пролактин , гормон роста , лептин , интерфероны (то есть интерферон-α, -β и -γ ) и онкостатин М. [ 2]
Цилиарный нейротрофический фактор влияет на эмбриональные двигательные нейроны , сенсорные нейроны ганглия задних корешков и нейроны гиппокампа цилиарного нейрона. [14] Он структурно связан с фактором ингибирования лейкемии (LIF), интерлейкином 6 (IL-6) и онкостатином М (OSM). [15] CNTF предотвращает дегенерацию двигательных нейронов у крыс и мышей, что увеличивает время выживания и двигательную функцию мышей. Эти результаты предполагают, что экзогенный CNTF может быть использован в качестве терапевтического лечения дегенеративных заболеваний двигательных нейронов человека . [16] Он также обладает неожиданными лептиноподобными характеристиками, поскольку вызывает потерю веса. [14]
Семейство лигандов GDNF включает нейротрофический фактор, полученный из глиальных клеток (GDNF), артемин , нейртурин и персефин . [2]
Нейротрофический фактор, полученный из глиальной линии клеток (GDNF), изначально был обнаружен как стимулятор выживания, полученный из клетки глиомы . Более поздние исследования определили, что GDNF использует рецепторную тирозинкиназу и высокоаффинный лиганд-связывающий корецептор GFRα . [17] GDNF имеет особенно сильное сродство к дофаминергическим (DA) нейронам . [5] В частности, исследования показали, что GDNF играет защитную роль против токсинов MPTP для нейронов DA. Он также был обнаружен в двигательных нейронах эмбрионов крыс и, как предполагается, способствует развитию и уменьшает аксотомию . [5]
Эфрины — это семейство нейротрофических факторов, которые передают сигналы через рецепторы ЭФ , класс рецепторных тирозинкиназ ; [2] семейство эфринов включает эфрин А1 , А2 , А3 , А4 , А5 , В1 , В2 и В3 .
Семейства нейротрофических факторов EGF и TGF состоят из эпидермального фактора роста , нейрегулинов , трансформирующего фактора роста альфа (TGFα) и трансформирующего фактора роста бета (TGFβ). [2] Они передают сигналы через рецепторные тирозинкиназы и серин/треониновые протеинкиназы . [2]
Несколько других биомолекул, которые были идентифицированы как нейротрофические факторы, включают: фактор созревания глии , инсулин , инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-2 (IL-2), интерлейкин-3 (IL-3), интерлейкин-5 (IL-5), интерлейкин-8 (IL-8), макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и нейротактин . [2]
Нейротрофические факторы — это молекулы, которые усиливают рост и потенциал выживания нейронов. Они играют важную роль как в развитии, где они могут выступать в качестве направляющих сигналов для развивающихся нейронов, так и в зрелой нервной системе, где они участвуют в выживании нейронов, синаптической пластичности и формировании долговременных воспоминаний.
Нейротрофические факторы — это полипептиды или небольшие белки, которые поддерживают рост, дифференциацию и выживание нейронов. Они оказывают свое действие путем активации тирозинкиназ.
Как будет обсуждаться ниже, упражнения стимулируют экспрессию нескольких нейротрофических факторов (NTF).