stringtranslate.com

6-О-Метилгуанин

6- O -Метилгуанин является производным нуклеинового основания гуанина , в котором метильная группа присоединена к атому кислорода. Он образует пары оснований с тимином, а не с цитозином , вызывая переход G:C в A:T в ДНК.

Формирование

6- O -Метилгуанин образуется в ДНК путем алкилирования атома кислорода гуанина, чаще всего N-нитрозосоединениями (NOC) [2] и иногда из-за метилирования другими соединениями, такими как эндогенный S-аденозилметионин . [3] NOC — это алкилирующие агенты, образующиеся в результате реакции нитрита или других оксидов азота со вторичными аминами и N-алкиламидами, в результате чего образуются N-алкилнитрозамины и N-алкилнитрозамиды. [2]

NOC содержатся в некоторых продуктах питания (бекон, колбасы, сыр) и табачном дыме и образуются в желудочно-кишечном тракте, особенно после употребления красного мяса. [2] Кроме того, было обнаружено, что эндогенные уровни оксида азота повышаются при хронических воспалительных состояниях, и это может способствовать образованию NOC в толстом кишечнике.

Ремонт и канцерогенность

Ремонт 6- O -метилгуанина в ДНК в первую очередь осуществляется O-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазой (MGMT). Эпигенетические снижения экспрессии MGMT являются одним из наиболее частых дефектов репарации ДНК, связанных с канцерогенезом. [4] (Также см. Экспрессия MGMT при раке .)

Мутагенность

В 1985 году Ярош обобщил раннюю работу, которая установила, что 6- O -метилгуанин является алкилированным основанием в ДНК, которое является наиболее мутагенным и канцерогенным. [5] В 1994 году Расули-Ниа и др. [6] показали, что примерно одна мутация была вызвана на каждые восемь нерепарированных 6-O-метилгуанинов в ДНК.

Примерно в трети случаев 6 - O -метилгуанин неправильно спаривается во время репликации, что приводит к включению dTMP вместо dCMP. [7] Таким образом, 6-O-метилгуанин является мутагенным нуклеооснованием. Однако мутагенность конкретного основания 6-O-метилгуанина зависит от последовательности, в которую он встроен. [8]

Другие эффекты

Невосстановленный 6- O -метилгуанин также может привести к остановке клеточного цикла, обмену сестринскими хроматидами или апоптозу . [9] Эти эффекты обусловлены взаимодействием пути восстановления несоответствия ДНК с 6- O -метилгуанином, а также зависят от активации сигнальной сети, вызванной ранним фосфорилированием ATM, H2AX, CHK1 и p53. [9]

Смотрите также

EMS-мутагенез

Темозоломид

Ссылки

  1. ^ 6-O-метилгуанин в Sigma-Aldrich
  2. ^ abc Fahrer J, Kaina B (2013). "O6-метилгуанин-ДНК метилтрансфераза в защите от N-нитрозосоединений и колоректального рака". Канцерогенез . 34 (11): 2435–42. doi :10.1093/carcin/bgt275. PMID  23929436.
  3. ^ De Bont R, van Larebeke N (2004). «Эндогенные повреждения ДНК у людей: обзор количественных данных». Mutagenesis . 19 (3): 169–85. doi : 10.1093/mutage/geh025 . PMID  15123782.
  4. ^ Бернстайн C, Бернстайн H (2015). «Эпигенетическое снижение репарации ДНК при прогрессировании желудочно-кишечного рака». World J Gastrointest Oncol . 7 ( 5): 30–46. doi : 10.4251/wjgo.v7.i5.30 . PMC 4434036. PMID  25987950. 
  5. ^ Ярош ДБ (1985). «Роль O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы в выживании клеток, мутагенезе и канцерогенезе». Mutat. Res . 145 (1–2): 1–16. doi :10.1016/0167-8817(85)90034-3. PMID  3883145.
  6. ^ Rasouli-Nia A, Sibghat-Ullah, Mirzayans R, Paterson MC, Day RS (1994). «О количественной связи между остатками O6-метилгуанина в геномной ДНК и образованием сестринских хроматидных обменов, мутаций и летальных событий в линии опухолевых клеток Mer-human». Mutat. Res . 314 (2): 99–113. doi :10.1016/0921-8777(94)90074-4. PMID  7510369.
  7. ^ Abbott PJ, Saffhill R (1979). «Синтез ДНК с метилированными шаблонами поли(dC-dG). Доказательства конкурентной природы неправильного кодирования O(6)-метилгуанином». Biochim. Biophys. Acta . 562 (1): 51–61. doi :10.1016/0005-2787(79)90125-4. PMID  373805.
  8. ^ Георгиадис П., Смит КА, Суонн П.Ф. (1991). «Рак, вызванный нитрозамином: селективная репарация и конформационные различия между остатками O6-метилгуанина в разных положениях в кодоне 12 крысиного H-ras и вокруг него». Cancer Res . 51 (21): 5843–50. PMID  1933853.
  9. ^ ab Noonan EM, Shah D, Yaffe MB, Lauffenburger DA, Samson LD (2012). «Повреждения ДНК O6-метилгуанином вызывают остановку внутри S-фазы, из которой клетки выходят в апоптоз, регулируемый ранней и поздней активацией многопутевой сигнальной сети». Integrative Biology . 4 (10): 1237–55. doi :10.1039/c2ib20091k. PMC 3574819 . PMID  22892544.