stringtranslate.com

Талимоген лахерпарепвек

Талимоген лахерпарепвек , продаваемый под торговой маркой Imlygic, среди прочего, является биофармацевтическим препаратом, используемым для лечения меланомы , которую нельзя прооперировать; он вводится непосредственно в подмножество поражений, что вызывает системный иммунный ответ против рака реципиента. [5] Окончательный четырехлетний анализ основного исследования фазы 3, на основании которого TVEC был одобрен FDA, показал 31,5%-ный уровень ответа с 16,9%-ным уровнем полного ответа (CR). Также наблюдалось существенное и статистически значимое улучшение выживаемости у пациентов с более ранним метастатическим заболеванием (стадии IIIb-IVM1a) и у пациентов, которые ранее не получали системного лечения меланомы. Группа с более ранней стадией имела снижение риска смерти примерно на 50%, при этом один из четырех пациентов, по-видимому, достиг или был близок к достижению медицинского определения излечения. [6] Реальное применение талимогена лахерпарепвека показало показатели ответа до 88,5% с показателями полной ремиссии до 61,5%. [7]

Около половины людей, получавших талимоген лахерпарепвек в клинических испытаниях, испытывали усталость и озноб; около 40% имели лихорадку, около 35% имели тошноту и около 30% имели гриппоподобные симптомы, а также боль в месте инъекции. Реакции были легкими или умеренными по степени тяжести; у 2% людей были серьезные реакции, и они, как правило, представляли собой целлюлит . [8]

Talimogene laherparepvec — это генетически модифицированный вирус герпеса ( онколитический вирус герпеса ). Были удалены два гена — один, который отключает защитные механизмы отдельной клетки, и другой, который помогает вирусу ускользать от иммунной системы, — и был добавлен ген человеческого GM-CSF . Препарат работает путем репликации в раковых клетках, заставляя их лопаться; он также был разработан для стимуляции иммунного ответа против рака у пациента, что было продемонстрировано многочисленными данными, включая регрессию опухолей, в которые не вводился talimogene laherparepvec. [9] [5]

Препарат был создан и первоначально разработан компанией BioVex, Inc. и продолжен компанией Amgen , которая приобрела BioVex в 2011 году. [10] Это был один из первых онколитических иммунотерапевтических препаратов, одобренных во всем мире; он был одобрен в США в октябре 2015 года и одобрен в Европе в декабре 2015 года. [11] [9] [12]

Медицинское применение

Талимоген лахерпарепвек вводится путем инъекции непосредственно в опухоли, тем самым создавая системный противоопухолевый иммунный ответ. [2]

В США талимоген лахерпарепвек одобрен FDA для лечения пациентов с меланомой на стадии IIIb-IVM1c, которым хирургическое вмешательство не подходит, и у которых опухоли можно напрямую инъецировать; одобренная EMA популяция в Европе предназначена для стадии IIIb-IVM1a. [2] [8]

Было показано, что Талимоген лахерпарепвек увеличивает выживаемость пациентов с меланомой стадии IIIb-IVM1a и пациентов, которые ранее не получали системную терапию меланомы. [13]

Побочные эффекты

Около половины людей, получавших талимоген лахерпарепвек в клинических испытаниях, испытывали усталость и озноб; около 40% имели лихорадку, около 35% имели тошноту и около 30% имели гриппоподобные симптомы, а также боль в месте инъекции. Реакции были легкими или умеренными по степени тяжести; у 2% людей были серьезные реакции, и они, как правило, представляли собой целлюлит . [8]

Более 10% людей страдали отеками , головной болью, кашлем, рвотой, диареей, запорами, мышечными болями или болями в суставах. У 1–10% развились герпес, боль или инфекция в очаге поражения, анемия , иммуноопосредованные события (такие как васкулит, пневмония, ухудшение псориаза, гломерулонефрит и витилиго [14] ), обезвоживание, спутанность сознания, беспокойство, депрессия, головокружение, бессонница, боль в ушах, учащенное сердцебиение , тромбоз глубоких вен , высокое кровяное давление, приливы, одышка при физических нагрузках, боль в горле, симптомы простуды , боль в животе, боль в спине, боль в паху, потеря веса или выделения из места инъекции. [8]

Фармакология

Талимоген лахерпарепвек поглощается нормальными клетками и раковыми клетками, как и вирус простого герпеса дикого типа , он выводится таким же образом. [8]

Механизм

Талимоген лахерпарепвек напрямую уничтожает раковые клетки, которые он инфицирует, вызывая системный иммунный ответ против рака у пациента. [9] [5]

Вирус проникает как в раковые, так и в здоровые клетки, но не может продуктивно размножаться в здоровой ткани, поскольку у него отсутствует белок инфицированных клеток 34.5 (ICP34.5). Когда клетки заражаются вирусом, они отключаются и умирают, но ICP34.5 блокирует эту реакцию на стресс , позволяя вирусу захватить трансляционный аппарат клетки, чтобы реплицироваться. Вирус герпеса, у которого отсутствует ген, кодирующий ICP34.5, не может реплицироваться в нормальной ткани. Однако во многих раковых клетках реакция на стресс уже нарушена, поэтому вирус, у которого отсутствует ICP34.5, все еще может реплицироваться в опухолях. После того, как вирус реплицируется много раз, клетка набухает и, наконец, лопается, убивая клетку и высвобождая копии вируса, которые затем могут заражать близлежащие клетки. [5] [15]

В то время как талимоген лахерпарепвек использует трансляционный аппарат клетки для репликации, он также использует его, чтобы заставить клетку создавать ГМ-КСФ . ГМ-КСФ секретируется или высвобождается, когда раковая клетка лопается, привлекая к месту дендритные клетки , которые подбирают опухолевые антигены, обрабатывают их, а затем представляют их на своей поверхности цитотоксическим (киллерным) Т-клеткам, которые, в свою очередь, запускают иммунный ответ. [9] [5]

Состав

Талимоген лахерпарепвек — это биофармацевтический препарат; онколитический вирус герпеса , который был создан путем генной инженерии штамма вируса простого герпеса 1 (HSV-1), взятого у человека, инфицированного вирусом, а не лабораторного штамма. [9] Обе копии вирусного гена, кодирующего ICP34.5, были удалены и заменены геном, кодирующим человеческий GM-CSF , а ген, кодирующий ICP47, был удален. [9] [5] [16] У дикого вируса герпеса ICP47 подавляет иммунный ответ на вирус; он был удален, поскольку препарат был разработан с целью активации иммунной системы. [5]

История

Первым онколитическим вирусом, одобренным регулирующим органом, был генетически модифицированный аденовирус H101 компании Shanghai Sunway Biotech. Он получил одобрение регулирующего органа в 2005 году от Государственного управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами Китая (SFDA) для лечения рака головы и шеи. [17] Талимоген лахерпарепвек является первым в мире одобренным онколитическим иммунопрепаратом, то есть он был также разработан для обеспечения системного противоопухолевого эффекта посредством индукции противоопухолевого иммунного ответа. [ необходима цитата ]

Talimogene laherparepvec был создан и первоначально разработан BioVex, Inc. под брендом OncoVEX GM-CSF . Разработка была продолжена Amgen , которая приобрела BioVex в 2011 году. [10] [9] BioVex была основана в 1999 году на основе исследований Роберта Коффина в Университетском колледже Лондона , [18] и перенесла свою штаб-квартиру в Уобёрн, Массачусетс, в 2005 году, оставив около половины своих сотрудников в Великобритании. [19]

Результаты клинического исследования II фазы меланомы были опубликованы в 2009 году [20] , а результаты клинического исследования III фазы — в 2013 году [21].

Талимоген лахерпарепвек был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения меланомы в октябре 2015 года. Это было первое одобрение онколитического вируса и первое одобрение генной терапии на Западе. [11] Он был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам в декабре того же года. [8] [9]

Общество и культура

Экономика

Компания Amgen подсчитала, что на момент одобрения препарата цена на талимоген лахерпарепвек составит 65 000 долларов США на пациента. [22]

Исследовать

По состоянию на 2016 год талимоген лахерпарепвек изучался на ранних стадиях клинических испытаний при раке поджелудочной железы , саркоме мягких тканей и плоскоклеточном раке головы и шеи ; он также был испытан в сочетании с ингибиторами контрольных точек ипилимумабом и пембролизумабом . [9]

Ссылки

  1. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2015". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  2. ^ abc "Imlygic-talimogene laherparepvec инъекция, суспензия". DailyMed . 18 января 2022 г. Получено 16 марта 2022 г.
  3. ^ "Imlygic (talimogene laherparepvec)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 6 июля 2022 г. Получено 19 ноября 2022 г.
  4. ^ "Imlygic EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 16 декабря 2015 г. Получено 26 августа 2024 г.
  5. ^ abcdefg Fukuhara H, Ino Y, Todo T (октябрь 2016 г.). «Терапия онколитическими вирусами: новая эра лечения рака на рассвете». Cancer Science . 107 (10): 1373–1379. doi :10.1111/cas.13027. PMC 5084676 . PMID  27486853. 
  6. ^ Andtbacka RH, Collichio F, Harrington KJ, Middleton MR, Downey G, Öhrling K и др. (июнь 2019 г.). «Окончательный анализ OPTiM: рандомизированное исследование фазы III талимогена лагерпарепвека в сравнении с колониестимулирующим фактором гранулоцитов-макрофагов при неоперабельной меланоме стадии III-IV». Журнал иммунотерапии рака . 7 (1): 145. doi : 10.1186/s40425-019-0623-z . PMC 6554874. PMID  31171039 . 
  7. ^ Franke V, Berger DM, Klop WM, van der Hiel B, van de Wiel BA, Ter Meulen S и др. (август 2019 г.). «Высокие показатели ответа на T-VEC при ранней метастатической меланоме (стадия IIIB/C-IVM1a)». International Journal of Cancer . 145 (4): 974–978. doi : 10.1002/ijc.32172 . PMID  30694555. S2CID  59340728.
  8. ^ abcdef "Imlygic". Европейское агентство по лекарственным средствам . Получено 16 октября 2016 г. См. Приложение 1: Краткое описание характеристик продукта; последнее обновление 7 сентября 2016 г.
  9. ^ abcdefghi Bilsland AE, Spiliopoulou P, Evans TR (2016). «Виротерапия: генная терапия рака наконец?». F1000Research . 5 : 2105. doi : 10.12688/f1000research.8211.1 . PMC 5007754. PMID  27635234 . 
  10. ^ ab "Amgen купит BioVex, производителя лекарств от рака". Bloomberg News через The New York Times . 24 января 2011 г.
  11. ^ ab "FDA одобряет инъекционную иммунотерапию компании Amgen для лечения меланомы". Reuters . 27 октября 2015 г.
  12. ^ "Imlygic (talimogene laherparepvec)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 1 марта 2018 г. Архивировано из оригинала 23 апреля 2019 г. Получено 1 апреля 2020 г.{{cite web}}: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )
  13. ^ Conry RM, Westbrook B, McKee S, Norwood TG (3 апреля 2018 г.). «Talimogene laherparepvec: First in class oncolytic virotherapy». Hum Vaccin Immunother . 14 (4): 839–846. doi :10.1080/21645515.2017.1412896. PMC 5893211. PMID  29420123 . 
  14. ^ Harrington KJ, Michielin O, Malvehy J, Pezzani Grüter I, Grove L, Frauchiger AL и др. (август 2017 г.). «Практическое руководство по обращению и применению талимогена лахерпарепвека в Европе». OncoTargets and Therapy . 10 : 3867–3880. doi : 10.2147/OTT.S133699 . PMC 5546812. PMID  28814886. 101514322. 
  15. ^ Агарвалла П.К., Аги М.К. (2012). «Инженерия и подготовка онколитического вируса простого герпеса». Онколитические вирусы . Методы в молекулярной биологии. Т. 797. С. 1–19. doi :10.1007/978-1-61779-340-0_1. ISBN 978-1-61779-339-4. PMID  21948465.
  16. ^ Liu BL, Robinson M, Han ZQ, Branston RH, English C, Reay P и др. (февраль 2003 г.). «ICP34.5 удалил вирус простого герпеса с улучшенными онколитическими, иммуностимулирующими и противоопухолевыми свойствами». Gene Therapy . 10 (4): 292–303. doi : 10.1038/sj.gt.3301885 . PMID  12595888.
  17. ^ Гарбер К (март 2006 г.). «Китай одобряет первую в мире онколитическую вирусную терапию для лечения рака». Журнал Национального института рака . 98 (5): 298–300. doi : 10.1093/jnci/djj111 . PMID  16507823.
  18. ^ Тиммерман Л. (30 марта 2009 г.). «BioVex привлекает $40 млн для разработки вируса, борющегося с раком». Xconomy .{{cite news}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  19. ^ Тиммерман Л. (1 июня 2008 г.). «Вирусное лечение BioVex сокращает опухоли меланомы в ходе испытаний». Xconomy .{{cite news}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  20. ^ Senzer NN, Kaufman HL, Amatruda T, Nemunaitis M, Reid T, Daniels G и др. (декабрь 2009 г.). «Фаза II клинических испытаний гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, кодирующего онколитический вирус герпеса второго поколения, у пациентов с неоперабельной метастатической меланомой». Журнал клинической онкологии . 27 (34): 5763–71. doi : 10.1200/JCO.2009.24.3675 . PMID  19884534.
  21. ^ Андтбака Р.Х., Колличио Ф.А., Аматруда Т., Сензер Н.Н., Чесни Дж., Дельман К.А. и др. «OPTiM: Рандомизированное исследование III фазы талимогена лагерпарепвека (T-VEC) по сравнению с подкожным (SC) гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) для лечения (tx) нерезецированной меланомы стадий IIIB / C и IV». Журнал клинической онкологии . 31 (дополнение): LBA9008.
  22. ^ «Одобрение FDA препарата Imlygic в США является первым для вирусной терапии онкологии». Журнал точной медицины . 5 ноября 2015 г. Архивировано из оригинала 7 августа 2020 г. Получено 16 октября 2016 г.