stringtranslate.com

PRKCQ

Протеинкиназа C тета ( PKC-θ ) представляет собой фермент , который у человека кодируется геном PRKCQ . [5] PKC-θ, член серин/треониновых киназ, в основном экспрессируется в гемопоэтических клетках [5] с высокими уровнями в тромбоцитах и ​​Т-лимфоцитах , где играет роль в передаче сигнала. Различные субпопуляции Т-клеток различаются по своей потребности в PKC-θ, поэтому PKC-θ рассматривается как потенциальная мишень для ингибиторов в контексте иммунотерапии. [6]

Функция

Протеинкиназа C (PKC) представляет собой семейство серин- и треонин-специфичных протеинкиназ , которые могут активироваться вторым мессенджером диацилглицерином . Члены семейства PKC фосфорилируют широкий спектр белков-мишеней и, как известно, участвуют в разнообразных клеточных сигнальных путях. Члены семейства PKC также служат основными рецепторами для сложных эфиров форболов , класса опухолевых промоторов. Каждый член семейства PKC имеет специфический профиль экспрессии и, как полагают, играет особую роль. Белок, кодируемый этим геном, является одним из членов семейства PKC. Это кальций-независимая и фосфолипид -зависимая протеинкиназа. Эта киназа важна для активации Т-клеток . Он необходим для активации факторов транскрипции NF-kappaB и AP-1 и может связывать сигнальный комплекс рецептора Т-клеток (TCR) с активацией факторов транскрипции . [7] PKC-θ также играет роль в апоптозе лимфоидных клеток , оказывая негативное влияние и задерживая агрегацию спектрина на ранней фазе апоптоза . [8]

Роль PKC-θ в Т-клетках

PKC-θ играет роль в передаче сигналов в Т-клетках , киназа влияет на их активацию, выживание и рост. PKC-θ играет важную роль в сигнальном пути, объединяющем сигналы от рецепторов TCR и CD28 . Соединение между APC ( антигенпредставляющей клеткой ) и Т-клеткой через их рецепторы TCR и MHC образует иммунологический синапс. Активная PKC-θ локализована в иммунологическом синапсе Т-клеток между cSMAC (центральный супрамолекулярный кластер активации, содержащий TCR) и pSMAC (периферический супрамолекулярный кластер активации, содержащий LFA-1 и ICAM-1 ). В регуляторных Т-клетках PKC-θ истощается из области иммунологического синапса, тогда как в эффекторных Т-клетках PKC-θ присутствует. [6] В результате совместной стимуляции CD28 и TCR PKC-θ сумойлируется SUMO1 преимущественно по сайтам Lys325 и Lys506. Сумойлирование важно из-за формирования иммунологического синапса. [9] Впоследствии PKC-θ фосфорилирует SPAK (STE20/SPS1-родственная, богатая пролиномаланинами киназа), которая активирует транскрипционный фактор AP-1 (активирующий белок-1). PKC-θ также инициирует сборку белков Carma-1 , Bcl-10 и Malt-1 путем фосфорилирования Carma-1 . Этот комплекс из трех белков активирует фактор транскрипции NF-κB (ядерный фактор-κB). Кроме того, PKC-θ играет роль в активации транскрипционного фактора NF-AT (ядерного фактора активированных Т-клеток). [10] Таким образом, PKC-θ способствует воспалению в эффекторных Т-клетках. [6] PKC-θ играет роль в активации ILC2 и способствует пролиферации клеток Th2. [11] Киназа PKC-θ имеет решающее значение для функции Th2 и Th17 . [6] Более того, PKC-θ может перемещаться в ядро ​​и посредством фосфорилирования гистонов увеличивает доступность генов, реагирующих на транскрипционную память, в Т-клетках памяти. [12] PKC-θ играет роль в противоопухолевой активности NK-клеток . Было замечено, что у мышей без PKC-θ чаще возникают опухоли с дефицитом MHCI . [13]

Возможное применение его ингибиторов

сво​ ​-инфицированные клетки. Ингибиторы могут быть использованы в Т-клеточно-опосредованных адаптивных иммунных ответах. Ингибирование PKC-θ подавляет транскрипционные факторы ( NF-κB , NF-AT ) и вызывает снижение продукции IL-2 . Было замечено, что животные без PKC-θ устойчивы к некоторым аутоиммунным заболеваниям. [6] PKC-θ может быть мишенью ингибиторов при терапии аллергии .

Проблема в том, что ингибиторы PKC-θ, нацеленные на каталитические сайты, могут оказывать токсическое действие из-за низкой специфичности (каталитические сайты среди PKC очень похожи). Аллостерические ингибиторы должны быть более специфичны к конкретным изоформам ПКС. [6] с.

Взаимодействия

Было показано, что PRKCQ взаимодействует с :

Было показано, что PRKCQ фосфорилирует CARD11 как часть сигнального пути NF-κB . [18]

Ингибиторы

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000065675 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026778 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Байер Г., Телфорд Д., Джампа Л., Коггешолл К.М., Байер-Биттерлих Г., Исаков Н., Альтман А. (апрель 1993 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика PKC тета, нового члена семейства генов протеинкиназы C (PKC), экспрессируемого преимущественно в гемопоэтических клетках». J Биол Хим . 268 (7): 4997–5004. дои : 10.1016/S0021-9258(18)53494-3 . ПМИД  8444877.
  6. ^ abcdef Занин-Жоров А, Дастин МЛ, Блазар БР (2011). «Функция PKC-θ в иммунологическом синапсе: перспективы терапевтического нацеливания». Тенденции в иммунологии . 32 (8): 358–363. doi :10.1016/j.it.2011.04.007. ПМЦ 3573858 . ПМИД  21733754. 
  7. ^ «Ген Энтреза: протеинкиназа C PRKCQ, тета» .
  8. ^ Михальчик И, Топоркевич М, Дубелецка П.М., Хоржальска А., Сикорский А.Ф. (2016). «PKC-θ является негативным регулятором TRAIL-индуцированной и FADD-опосредованной апоптотической агрегации спектрина». Folia Histochemica et Cytobiologica . 54 (1): 1–13. дои : 10.5603/FHC.a2016.0006 . ПМИД  27094638.
  9. ^ Ван X, Гун Y, Чен Z, Гун B, Се J, Чжун C, Ван Q, Дяо L, Сюй А (2015). «TCR-индуцированное сумойилирование киназы PKC-θ контролирует организацию синапсов Т-клеток и активацию Т-клеток». Природная иммунология . 16 (11): 1195–1203. дои : 10.1038/ni.3259. ISSN  1529-2916. PMID  26390157. S2CID  21498259.
  10. ^ Цзэн Ц, Луо П, Гу Дж, Лян Б, Лю Ц, Чжан А (2017). «PKC θ-опосредованный сигнальный путь Ca 2+ /NF-AT может участвовать в иммуносупрессии Т-клеток у населения, отравленного мышьяком при сжигании угля». Экологическая токсикология и фармакология . 55 : 44–50. дои : 10.1016/j.etap.2017.08.005. ПМИД  28823652.
  11. ^ ab Мадури Ф, Шенуэ П, Боро С, Фоконье Л, Маршиоль Т, Руксель Н, Ледрю А, Галлеран М, Ломбарди В (2017). «Протеинкиназа Cθ контролирует врожденные лимфоидные клетки 2 типа и реакцию TH 2 на аллерген клеща домашней пыли». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 139 (5): 1650–1666. дои : 10.1016/j.jaci.2016.08.044 . ПМИД  27746240.
  12. ↑ Ли Дж., Харди К., Пхетсупхан С., Ту В.Дж., Сатклифф Э.Л., Маккуэйг Р., Саттон С.Р., Зафар А., Мунье CM (15 июня 2016 г.). «Ядерная PKC-θ способствует быстрым транскрипционным ответам в CD4+ Т-клетках памяти человека посредством фосфорилирования p65 и H2B». J Cell Sci . 129 (12): 2448–2461. дои : 10.1242/jcs.181248. ISSN  0021-9533. ПМЦ 4920249 . ПМИД  27149922. 
  13. ^ Анель А, Агило Дж.И., Каталан Э., Гарод Дж., Ратор М.Г., Пардо Дж., Вильяльба М. (2012). «Протеинкиназа C-θ (PKC-θ) в функции естественных клеток-киллеров и противоопухолевом иммунитете». Границы в иммунологии . 3 : 187. дои : 10.3389/fimmu.2012.00187 . ISSN  1664-3224. ПМК 3389606 . ПМИД  22783260. 
  14. ^ Бауэр Б, Крумбёк Н, Фрессер Ф, Хоххолдингер Ф, Шпиталер М, Симм А, Убералл Ф, Шравен Б, Байер Г (август 2001 г.). «Образование комплекса и сотрудничество протеинкиназы C тета и Akt1/протеинкиназы B альфа в каскаде трансактивации NF-каппа B в Т-клетках Jurkat». Ж. Биол. Хим . 276 (34): 31627–34. дои : 10.1074/jbc.M103098200 . ПМИД  11410591.
  15. ^ Рон Д., Наполитано Э.В., Воронова А., Васкес Н.Дж., Робертс Д.Н., Калио Б.Л., Каотиен Р.Х., Петтифорд С.М., Уэллик С., Мандак Дж.Б., Каувар Л.М. (июль 1999 г.). «Прямое взаимодействие в Т-клетках между тетаПКС и тирозинкиназой p59fyn». Ж. Биол. Хим . 274 (27): 19003–10. дои : 10.1074/jbc.274.27.19003 . ПМИД  10383400.
  16. ^ Витте С., Вильяльба М., Би К., Лю Ю., Исаков Н., Альтман А. (январь 2000 г.). «Ингибирование путей N-концевой киназы c-Jun/AP-1 и NF-kappaB с помощью PICOT, нового белка, взаимодействующего с протеинкиназой C, с доменом, гомологичным тиоредоксину». Ж. Биол. Хим . 275 (3): 1902–9. дои : 10.1074/jbc.275.3.1902 . ПМИД  10636891.
  17. ^ Хенер С.П., Ли-Вебер М., Гиази М., Дрёге В., Краммер П.Х., Шмитц М.Л. (апрель 2000 г.). «Vav взаимодействует с протеинкиназой C тета, опосредуя экспрессию гена IL-4 в ответ на костимуляцию CD28 в Т-клетках». Дж. Иммунол . 164 (7): 3829–36. дои : 10.4049/jimmunol.164.7.3829 . ПМИД  10725744.
  18. ^ Такеда К., Харада Ю., Ватанабэ Р., Инутаке Ю., Огава С., Онуки К., Кагая С., Танабэ К., Кисимото Х., Абэ Р. (декабрь 2008 г.). «Стимуляция CD28 запускает активацию NF-kappaB через ось CARMA1-PKCtheta-Grb2/Gads». Межд. Иммунол . 20 (12): 1507–15. дои : 10.1093/intimm/dxn108 . ПМИД  18829987.
  19. ^ Хименес Дж.М., Бойалл Д., Бренчли Дж., Коллиер П.Н., Дэвис СиДжей, Фрейсс Д., Кейли С.Б., Хендерсон Дж., Миллер А., Пьерард Ф., Сеттимо Л., Твин ХК, Болтон СМ, Кернок А.П., Чиу П., Таннер А.Дж., Янг С (2013). «Разработка и оптимизация селективных ингибиторов протеинкиназы Cθ (PKCθ) для лечения аутоиммунных заболеваний». Дж. Мед. Хим . 56 (5): 1799–810. дои : 10.1021/jm301465a. ПМИД  23398373.

дальнейшее чтение