stringtranslate.com

Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом альфа

Рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом альфа ( PPAR-α ), также известный как NR1C1 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа C, член 1), представляет собой белок ядерного рецептора, функционирующий как фактор транскрипции , который у людей кодируется геном PPARA . [ 5] Вместе с рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом дельта и рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом гамма , PPAR-альфа является частью подсемейства рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом . Он был первым членом семейства PPAR, клонированным в 1990 году Стивеном Грином, и был идентифицирован как ядерный рецептор для разнообразного класса гепатоканцерогенов грызунов , который вызывает пролиферацию пероксисом . [6]

Выражение

PPAR-α в первую очередь активируется через связывание лиганда. Эндогенные лиганды включают жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота , а также другие полиненасыщенные жирные кислоты и различные производные жирных кислот соединения, такие как некоторые члены семейства 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты метаболитов арахидоновой кислоты, например, 15( S )-HETE, 15(R)-HETE и 15(S)-HpETE и 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота , метаболит линолевой кислоты . Синтетические лиганды включают фибратные препараты, которые используются для лечения гиперлипидемии , и разнообразный набор инсектицидов, гербицидов, пластификаторов и органических растворителей, которые в совокупности называются пролифераторами пероксисом.

Функция

Транскриптом PPARalpha печени мыши
Транскриптом PPARalpha гепатоцитов человека

PPAR-α — это фактор транскрипции, регулируемый свободными жирными кислотами , и является основным регулятором липидного обмена в печени. [7] PPAR-альфа активируется в условиях недостатка энергии и необходим для процесса кетогенеза , ключевого адаптивного ответа на длительное голодание. [8] [9] Активация PPAR-альфа способствует поглощению, использованию и катаболизму жирных кислот путем повышения регуляции генов, участвующих в транспорте жирных кислот, связывании и активации жирных кислот, а также β-окислении пероксисомальных и митохондриальных жирных кислот . [10] Активация окисления жирных кислот облегчается повышенной экспрессией CPT1 (который переносит длинноцепочечные липиды в митохондрии) PPAR-α. [11] PPAR-α также ингибирует гликолиз , одновременно способствуя глюконеогенезу печени и синтезу гликогена . [7]

В макрофагах PPAR-α ингибирует захват гликированного липопротеина низкой плотности (холестерина ЛПНП), ингибирует образование пенистых клеток ( атеросклероз ) и ингибирует провоспалительные цитокины . [11]

Распределение в тканях

Экспрессия PPAR-α наиболее высока в тканях, которые быстро окисляют жирные кислоты . У грызунов самые высокие уровни экспрессии мРНК PPAR-альфа обнаружены в печени и бурой жировой ткани, за которыми следуют сердце и почки. [12] Более низкие уровни экспрессии PPAR-альфа обнаружены в тонком и толстом кишечнике, скелетных мышцах и надпочечниках. Человеческий PPAR-альфа, по-видимому, более равномерно экспрессируется в различных тканях, с высокой экспрессией в печени, кишечнике, сердце и почках.

Исследования нокаутов

Исследования с использованием мышей, у которых отсутствует функциональный PPAR-альфа, показывают, что PPAR-α необходим для индукции пролиферации пероксисом разнообразным набором синтетических соединений, называемых пролифераторами пероксисом. [13] У мышей, у которых отсутствует PPAR-альфа, также наблюдается нарушенная реакция на голодание, характеризующаяся серьезными метаболическими нарушениями, включая низкие уровни кетоновых тел в плазме , гипогликемию и жировую дистрофию печени . [8]

Фармакология

PPAR-α является фармацевтической целью фибратов , класса препаратов, используемых для лечения дислипидемии. Фибраты эффективно снижают уровень триглицеридов в сыворотке и повышают уровень холестерина ЛПВП в сыворотке. [14] Хотя клинические преимущества лечения фибратами были замечены, общие результаты неоднозначны и привели к сомнениям относительно широкого применения фибратов для лечения ишемической болезни сердца , в отличие от статинов . Агонисты PPAR-α могут иметь терапевтическую ценность для лечения неалкогольной жировой болезни печени . PPAR-альфа также может быть местом действия некоторых противосудорожных препаратов . [15] [16]

Эндогенное соединение, 7(S)-гидроксидокозагексаеновая кислота (7(S)-HDHA/ "7-HDoHE". PubChem . Национальный центр биотехнологической информации .), который является докозаноидным производным жирной кислоты омега-3 DHA, был выделен как эндогенный лиганд с высоким сродством к PPAR-альфа в мозге крыс и мышей. Энантиомер 7(S) связывался с микромолярным сродством к PPAR-альфа с 10-кратным более высоким сродством по сравнению с энантиомером (R) и мог вызывать дендритную активацию. [17] Предыдущие доказательства функции соединения были спекулятивными, основанными на структуре и изучении химического синтеза. [18]

Диета с высоким содержанием сахара и низким содержанием белка повышает уровень циркулирующего гормона печени FGF21 у людей посредством PPAR-α, хотя этот эффект может сопровождаться резистентностью к FGF21. [19]

Целевые гены

PPAR-α управляет биологическими процессами, изменяя экспрессию большого количества целевых генов. Соответственно, функциональная роль PPAR-альфа напрямую связана с биологической функцией его целевых генов. Исследования по профилированию экспрессии генов показали, что число целевых генов PPAR-альфа исчисляется сотнями. [10] Классические целевые гены PPAR-альфа включают PDK4 , ACOX1 и CPT1 . Анализ экспрессии генов с низкой и высокой пропускной способностью позволил создать комплексные карты, иллюстрирующие роль PPAR-альфа как главного регулятора липидного метаболизма посредством регуляции многочисленных генов, участвующих в различных аспектах липидного метаболизма. Эти карты, созданные для печени мыши и печени человека , помещают PPAR-альфа в центр регуляторного узла, влияющего на поглощение жирных кислот и внутриклеточное связывание, митохондриальное β-окисление и пероксисомальное окисление жирных кислот, кетогенез , оборот триглицеридов, глюконеогенез и синтез/секрецию желчи .

Взаимодействия

Было показано, что PPAR-α взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000186951 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000022383 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Sher T, Yi HF, McBride OW, Gonzalez FJ (июнь 1993 г.). «cDNA cloning, chromosomal mapping, and functional characteristics of the human peroxisome proliferator activated receptor». Биохимия . 32 (21): 5598–604. doi :10.1021/bi00072a015. PMID  7684926.
  6. ^ Issemann I, Green S (октябрь 1990 г.). «Активация члена суперсемейства рецепторов стероидных гормонов пролифераторами пероксисом». Nature . 347 (6294): 645–54. Bibcode :1990Natur.347..645I. doi :10.1038/347645a0. PMID  2129546. S2CID  4306126.
  7. ^ ab Peeters A, Baes M (2010). "Роль PPARα в метаболизме углеводов в печени". PPAR Research . 2010 : 572405. doi : 10.1155/2010/572405 . PMC 2948921. PMID  20936117 . 
  8. ^ ab Kersten S, Seydoux J, Peters JM, Gonzalez FJ, Desvergne B, Wahli W (июнь 1999 г.). «Активируемый пролифератором пероксисом рецептор альфа опосредует адаптивный ответ на голодание». J Clin Invest . 103 (11): 1489–98. doi :10.1172/JCI6223. PMC 408372 . PMID  10359558. 
  9. ^ Grabacka M, Pierzchalska M, Dean M, Reiss K (2016). «Регулирование метаболизма кетоновых тел и роль PPARα». Международный журнал молекулярных наук . 17 (12): E2093. doi : 10.3390/ijms17122093 . PMC 5187893. PMID  27983603 . 
  10. ^ ab Kersten S (2014). «Интегрированная физиология и системная биология PPARα». Молекулярный метаболизм . 3 (4): 354–371. doi :10.1016/j.molmet.2014.02.002. PMC 4060217. PMID 24944896  . 
  11. ^ ab Rigamonti E, Chinetti-Gbaguidi G, Staels B (2008). «Регуляция функций макрофагов PPAR-альфа, PPAR-гамма и LXR у мышей и мужчин». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 28 (6): 1050–1059. doi :10.1161/ATVBAHA.107.158998. PMID  18323516. S2CID  26425698.
  12. ^ Braissant O, Foufelle F, Scotto C, Dauça M, Wahli W (январь 1995 г.). «Дифференциальная экспрессия рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARs): распределение PPAR-альфа, -бета и -гамма в тканях у взрослых крыс». Эндокринология . 137 (1): 354–66. doi : 10.1210/endo.137.1.8536636 . PMID  8536636.
  13. ^ Lee SS, Pineau T, Drago J, Lee EJ, Owens JW, Kroetz DL и др. (июнь 1995 г.). «Целенаправленное разрушение альфа-изоформы гена рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом, у мышей приводит к отмене плейотропных эффектов пролифераторов пероксисом». Mol Cell Biol . 15 (6): 3012–22. doi :10.1128/MCB.15.6.3012. PMC 230532. PMID  7539101 . 
  14. ^ Staels B, Maes M, Zambon A (сентябрь 2008 г.). «Пероксисомные фибраты и будущие агонисты PPARα в лечении сердечно-сосудистых заболеваний». Nat Clin Pract Cardiovasc Med . 5 (9): 542–53. doi :10.1038/ncpcardio1278. PMID  18628776. S2CID  23332777.
  15. ^ Puligheddu M, Pillolla G, Melis M, Lecca S, Marrosu F, De Montis MG и др. (2013). «Агонисты PPAR-альфа как новые противоэпилептические препараты: доклинические данные». PLOS ONE . ​​8 (5): e64541. Bibcode :2013PLoSO...864541P. doi : 10.1371/journal.pone.0064541 . PMC 3664607 . PMID  23724059. 
  16. ^ Citraro R, Russo E, Scicchitano F, van Rijn CM, Cosco D, Avagliano C и др. (2013). «Противоэпилептическое действие N-пальмитоилэтаноламина через активацию рецепторов CB1 и PPAR-α в генетической модели абсансной эпилепсии». Neuropharmacology . 69 : 115–26. doi :10.1016/j.neuropharm.2012.11.017. PMID  23206503. S2CID  27701532.
  17. ^ ab Liu J, Sahin C, Ahmad S, Magomedova L, Zhang M, Jia Z, et al. (Июль 2022 г.). «Омега-3 гидроксижирная кислота 7(S)-HDHA является высокоаффинным лигандом PPARα, который регулирует морфологию нейронов мозга». Science Signaling . 15 (741): eabo1857. doi : 10.1126/scisignal.abo1857 . PMID  35857636.
  18. ^ Zhang M, Sayyad AA, Dhesi A, Orellana A (ноябрь 2020 г.). «Энантиоселективный синтез 7(S)-гидроксидокозагексаеновой кислоты, возможного эндогенного лиганда для PPARα». J Org Chem . 85 (21): 13621–13629. doi :10.1021/acs.joc.0c01770. PMID  32954732. S2CID  221825661.
  19. ^ Flippo KH, Potthoff MJ (2021). «Метаболические мессенджеры: FGF21». Nature Metabolism . 3 (3): 309–317. doi :10.1038/s42255-021-00354-2. PMC 8620721. PMID  33758421 . 
  20. ^ ab Sumanasekera WK, Tien ES, Turpey R, Vanden Heuvel JP, Perdew GH (февраль 2003 г.). «Доказательства того, что рецептор, активируемый пролифератором пероксисом альфа, комплексируется с белком теплового шока 90 кДа и белком 2, ассоциированным с Х-хромосомой вируса гепатита B». J. Biol. Chem . 278 (7): 4467–73. doi : 10.1074/jbc.M211261200 . PMID  12482853.
  21. ^ ab Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (декабрь 1997 г.). "p300 функционирует как коактиватор для рецептора альфа, активируемого пролифератором пероксисом". J. Biol. Chem . 272 ​​(52): 33435–43. doi : 10.1074/jbc.272.52.33435 . PMID  9407140.
  22. ^ ab Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (май 1999). «Идентификация ядерного рецепторного корепрессора как белка, взаимодействующего с рецептором альфа, активируемым пролифератором пероксисом». J. Biol. Chem . 274 (22): 15901–7. doi : 10.1074/jbc.274.22.15901 . PMID  10336495.
  23. ^ Трейтер Э., Альбрекцен Т., Йоханссон Л., Леерс Дж., Густафссон Дж.А. (июнь 1998 г.). «Регуляторная роль RIP140 в активации ядерных рецепторов». Мол. Эндокринол . 12 (6): 864–81. дои : 10.1210/mend.12.6.0123 . ПМИД  9626662.
  24. ^ Wolf CJ, Schmid JE, Lau C, Abbott BD (июль 2012 г.). «Активация рецептора-альфа, активируемого пролифератором пероксисом у мышей и человека (PPARα), перфторалкильными кислотами (PFAA): дальнейшее исследование соединений C4-C12». Репродуктивная токсикология . 33 (4): 546–551. Bibcode : 2012RepTx..33..546W. doi : 10.1016/j.reprotox.2011.09.009. PMID  22107727.

Дальнейшее чтение

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .