Фенацетин ( ацетофенетидин , N- (4-этоксифенил)ацетамид [1] ) — обезболивающий и жаропонижающий препарат, который широко использовался после его появления в 1887 году. В 1970-х годах он был изъят из медицинского применения как опасный (например, , отозван в Канаде в 1973 году [2] и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1983 году [3] ).
Фенацетин был представлен в 1887 году в Эльберфельде , Германия, немецкой компанией Bayer и использовался главным образом в качестве анальгетика; это было одно из первых синтетических жаропонижающих средств, появившихся на рынке. Исторически известно также, что это один из первых неопиоидных анальгетиков без противовоспалительных свойств. Хотя парацетамол (ацетаминофен) производился раньше, по исторической случайности он был проигнорирован после оценки Йозефа фон Меринга в 1893 году. [4]
До Первой мировой войны Великобритания импортировала фенацетин из Германии. [5] Во время войны команда, в которую входили Джоселин Филд Торп и Марта Энни Уайтли, разработала синтез в Великобритании. [5]
Обезболивающее действие фенацетина обусловлено его действием на сенсорные тракты спинного мозга. Кроме того, фенацетин оказывает угнетающее действие на сердце, действуя как отрицательный инотроп . Это жаропонижающее средство , действующее на мозг, снижающее заданную температуру. Его также применяют для лечения ревматоидного артрита (подострого типа) и межреберной невралгии .
In vivo происходит одна из двух реакций. Обычно эфир фенацетина расщепляется с образованием парацетамола (ацетаминофена), который является клинически значимым анальгетиком. В меньшинстве случаев ацетильная группа удаляется из амина, образуя канцерогенный п-фенетидин . Однако такая реакция встречается довольно редко, о чем свидетельствует тот факт, что препарат находился на рынке почти 100 лет, прежде чем была установлена статистическая связь, когда Канада, а затем и США, отозвали его с рынка.
О первом синтезе сообщил в 1878 году Хармон Нортроп Морс . В цитируемой статье Морса описан синтез парацетамола из 4-аминофенола и уксусной кислоты. [6]
Фенацетин можно синтезировать на примере синтеза эфира Вильямсона : этилиодид , парацетамол и безводный карбонат калия нагревают в 2-бутаноне с получением сырого продукта, который перекристаллизовывают из воды. [7]
Фенацетин широко использовался до третьей четверти двадцатого века, часто в форме АПК, или составного анальгетика « аспирин -фенацетин- кофеин » , как средство от лихорадки и боли. Ранней разработкой (1919 г.) был БТР Винсента в Австралии.
В США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов приказало отменить препараты, содержащие фенацетин, в ноябре 1983 года из-за его канцерогенных и поражающих почек свойств. [8] Он также был запрещен в Индии. [9] В результате некоторые фирменные препараты, ранее основанные на фенацетине, продолжали продаваться, но фенацетин был заменен более безопасными альтернативами. Популярной маркой фенацетина был Саридон компании Roche , формула которого была изменена в 1983 году и теперь содержит пропифеназон , парацетамол и кофеин . Корицидин также был изменен без фенацетина. Парацетамол является метаболитом фенацетина с аналогичным обезболивающим и жаропонижающим эффектом, но канцерогенность нового препарата не обнаружена.
Фенацетин использовался в качестве растворителя для фальсификации кокаина в Великобритании и Канаде из-за схожих физических свойств. [10] Там ему дали прозвище «волшебный».
Благодаря низкой стоимости фенацетин используется для исследования физических и преломляющих свойств кристаллов. Это идеальное соединение для такого типа исследований. [ почему? ] [1] [11]
В Канаде фенацетин используется в качестве лабораторного реагента и в некоторых препаратах для краски для волос (в качестве стабилизатора перекиси водорода). Хотя он считается лекарством, отпускаемым по рецепту, ни один из продаваемых препаратов не содержит фенацетин. [12]
На животных моделях было показано, что фенацетин и продукты, содержащие фенацетин, имеют побочный эффект и последствие канцерогенеза . Во многих сообщениях о случаях заболевания у людей продукты, содержащие фенацетин, связаны с уротелиальными новообразованиями, особенно уротелиальной карциномой почечной лоханки . Фенацетин классифицирован Международным агентством по изучению рака (IARC) как канцероген для человека. [1] В одном проспективном исследовании фенацетин был связан с повышенным риском смерти из-за урологических или почечных заболеваний, смерти из-за рака и смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний. [13] Кроме того, у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при приеме этого препарата может возникнуть острый гемолиз или растворение клеток крови. Острый гемолиз возможен у пациентов, у которых развивается реакция IgM на фенацетин, приводящая к образованию иммунных комплексов, которые связываются с эритроцитами в крови. Затем эритроциты лизируются, когда комплексы активируют систему комплемента .
Известно, что хроническое применение фенацетина приводит к анальгетической нефропатии , характеризующейся некрозом сосочков почек . [14] [15] [16] Это состояние, которое приводит к разрушению некоторых или всех почечных сосочков в почках. Считается, что метаболит п -фенетидин по крайней мере частично ответственен за эти эффекты. [17]
Одной из примечательных смертей, которую можно отнести к употреблению этого препарата, стала смерть пионера авиации Говарда Хьюза . Он широко использовал фенацетин для лечения хронической боли ; Во время вскрытия было заявлено, что употребление фенацетина могло быть причиной его почечной недостаточности . [18]
В эпизоде йоркширского телесериала « Справедливость» 1974 года «Долг заботы» рассказывается о судебном деле, в результате которого женщина умерла от отравления фенацетином в результате приема APC в течение пяти лет. Это объяснило, что фенацетин вызывает папиллярный некроз почек. [19]
В книге «Дзен и искусство обслуживания мотоциклов», глава 4, «БТР от головной боли» включен в список ценных вещей, которые следует брать с собой в поездки на мотоцикле. [20]
Выдающийся клинический фармаколог Йозеф фон Меринг сотрудничал с компанией Bayer в испытании парацетамола в 1893 году. Он обнаружил, что парацетамол является эффективным жаропонижающим и анальгетическим средством, но утверждал, что он имеет небольшую склонность к развитию метгемоглобинемии . . Предположительно, это могло быть вызвано загрязнением его парацетамола 4-аминофенолом, из которого он был синтезирован.
Фенацетин в составе кодеина со временем вызывал почечную недостаточность и смерть.