stringtranslate.com

РАД52

Гомолог RAD52 (S. cerevisiae) , также известный как RAD52 , представляет собой белок , который у людей кодируется геном RAD52 . [5] [6]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, имеет сходство с Rad52 Saccharomyces cerevisiae , белком, важным для репарации двухцепочечных разрывов ДНК и гомологичной рекомбинации . Было показано, что этот генный продукт связывает концы одноцепочечной ДНК и опосредует взаимодействие ДНК-ДНК, необходимое для отжига комплементарных цепей ДНК. Было также обнаружено, что он взаимодействует с белком рекомбинации ДНК RAD51 , что предполагает его роль в рекомбинации и репарации ДНК, связанной с RAD51. [6]

Роль в репарации рекомбинации ДНК

RAD52 опосредует функцию RAD51 в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR) как в дрожжах Saccharomyces cerevisiae , так и в клетках млекопитающих мышей и людей. Однако белок RAD52 имеет совершенно разные функции в HRR дрожжей и людей. В S. cerevisiae белок Rad52, действуя самостоятельно, облегчает загрузку белка Rad51 на одноцепочечную ДНК, предварительно покрытую репликационным белком A в пресинаптической фазе рекомбинации. [7] [8]

Однако у мышей и людей BRCA2 в первую очередь опосредует упорядоченную сборку RAD51 на одноцепочечной ДНК, форме, которая активна для гомологичного спаривания и инвазии нитей. [9] BRCA2 также перенаправляет RAD51 из двухцепочечной ДНК и предотвращает диссоциацию из одноцепочечной ДНК. [9] Кроме того, четыре паралога RAD51 , состоящие из RAD51B ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ) , XRCC2, образуют комплекс, называемый комплексом BCDX2. Этот комплекс участвует в рекрутировании или стабилизации RAD51 в местах повреждения. [10] Комплекс BCDX2, по-видимому, действует, облегчая сборку или стабильность нуклеопротеиновой нити RAD51 . Однако при наличии мутации BRCA2 человеческий RAD52 может опосредовать сборку RAD51 на одноцепочечной ДНК и заменять BRCA2 при гомологичной рекомбинационной репарации ДНК [11] , хотя и с меньшей эффективностью, чем BRCA2.

Кроме того, человеческий RAD52 в сочетании с ERCC1 стимулирует подверженный ошибкам гомологичный путь репарации ДНК одноцепочечного отжига. [12] Хотя этот путь репарации подвержен ошибкам, он может быть необходим для выживания клеток с повреждением ДНК, которое невозможно восстановить иным образом.

Человеческий RAD52 также играет важную роль в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК в активных участках транскрипции во время фазы G0/G1 клеточного цикла. Восстановление этих двухцепочечных разрывов, по-видимому, использует механизм рекомбинации на основе шаблона РНК, зависящий от RAD52. [13] Белок синдрома Коккейна B (CSB) (кодируемый ERCC6 ) локализуется в двухцепочечных разрывах в участках активной транскрипции, за которым следуют RAD51 , RAD51C и RAD52 для осуществления гомологичной рекомбинационной репарации с использованием вновь синтезированной РНК в качестве шаблона. [13]

микроРНК и риск рака

Три основных нетранслируемых региона (3'UTR) матричных РНК (мРНК) часто содержат регуляторные последовательности, которые могут вызывать посттранскрипционное подавление РНК . Такие 3'-UTR часто содержат сайты связывания для микроРНК (миРНК). Связываясь со специфическими сайтами в пределах 3'-UTR, микроРНК могут снижать экспрессию генов различных мРНК, либо ингибируя трансляцию , либо напрямую вызывая деградацию транскрипта.

МикроРНК (miRNA), по-видимому, регулируют экспрессию более 60% генов, кодирующих белки человеческого генома. [14] Одна микроРНК, miR-210 , подавляет RAD52. [15] Как отметили Девлин и др., miR-210 повышается в большинстве солидных опухолей и отрицательно влияет на клинический исход. [16]

3'-UTR RAD52 также имеет сайт связывания для микроРНК let-7 . Женщины с однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) в сайте связывания для let-7 (rs7963551), который вызывает снижение связывания let-7, вероятно, имеют повышенную экспрессию RAD52 (как было показано для этого SNP в печени [17] ). Женщины с этим SNP в 3'UTR RAD52 показали сниженный риск рака молочной железы с отношением шансов 0,84, 95% доверительным интервалом 0,75-0,95. [18]

В популяции китайцев хань тот же SNP, что и выше в 3'-UTR сайта связывания RAD52 для let-7 (rs7963551), снижал риск глиомы. Риск глиомы, связанный с генотипом RAD52 rs7963551, имел отношение шансов (по сравнению с теми, у кого не было SNP) 0,44 для тех, кто старше 41 года, и отношение шансов 0,58 для тех, кому 41 год или меньше. [19]

Ли и др. [17] обнаружили значительное снижение риска гепатоцеллюлярной карциномы среди лиц с генотипом RAD52 rs7963551 CC (тот же SNP, что и выше) по сравнению с лицами с генотипом AA в китайской популяции. Они также обнаружили, что в 44 образцах нормальной ткани печени человека наличие SNP rs7963551 было связано со значительным увеличением экспрессии мРНК RAD52.

Таким образом, повышенная экспрессия RAD52 защищает от различных видов рака.

Другое исследование измененных участков связывания микроРНК в RAD52 и их влияния на восприимчивость к раку было проведено Наккарати и соавторами [20] . Они обнаружили два участка связывания микроРНК RAD52, которые часто изменялись и влияли на риск рака толстой кишки. Лица с гомозиготным или гетерозиготным SNP в rs1051669 имели повышенный риск рака толстой кишки (OR 1,78, 95% CI 1,13–2,80, p = 0,01 для гомозигот и OR 1,72, 95% CI 1,10–2,692, p = 0,02 для гетерозигот). Гетерозиготные носители другого SNP RAD52 (rs11571475) имели пониженный риск рака толстой кишки (OR 0,76, 95% CI 0,58–1,00, p = 0,05). Из 21 гена в пути гомологичной рекомбинационной репарации и 7 генов в пути негомологичного соединения концов единственными однонуклеотидными полиморфизмами, обнаруженными в областях связывания микроРНК, которые встречались с достаточно высокой частотой для оценки и влияли на риск рака толстой кишки, были два в RAD52 и один в MRE11A .

Повреждение ДНК, по-видимому, является основной причиной рака, [21] а недостатки в репарации ДНК, по-видимому, лежат в основе многих форм рака. [22] Если репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК имеют тенденцию накапливаться. Такое избыточное повреждение ДНК может увеличить мутационные ошибки во время репликации ДНК из-за подверженного ошибкам синтеза транслезии . Избыточное повреждение ДНК может также увеличить эпигенетические изменения из-за ошибок во время репарации ДНК. [23] [24] Такие мутации и эпигенетические изменения могут привести к раку . Частое вызванное микроРНК увеличение или недостаток репарации ДНК, опосредованной RAD52, из-за изменений связывания микроРНК, вероятно, способствует либо профилактике, либо прогрессированию рака молочной железы, мозга, печени или толстой кишки.

Взаимодействия

Было показано, что RAD52 взаимодействует с RAD51. [25] Rad52 облегчит загрузку Rad51 на одноцепочечную ДНК, взаимодействуя с белком RPA .

Внутригенная комплементарность

Когда несколько копий полипептида, кодируемого геном , образуют агрегат, эта белковая структура называется мультимером. Когда мультимер образуется из полипептидов, продуцируемых двумя различными мутантными аллелями определенного гена, смешанный мультимер может проявлять большую функциональную активность, чем несмешанные мультимеры, образованные каждым из мутантов в отдельности. В таком случае явление называется внутригенной комплементарностью . Было обнаружено, что мутантный аллель RAD52 Saccharomyces cerevisiae , экспрессирующий укороченный с С-конца белок, дополняет другие мутантные миссенс- аллели RAD52 . [26] Это открытие внутригенной комплементарности предполагает, что белок RAD52 имеет мультимерную структуру, которая допускает кооперативные взаимодействия между составляющими мономерами.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000002016 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030166 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Shen Z, Denison K, Lobb R, Gatewood JM, Chen DJ (январь 1995). "Человеческие и мышиные гомологи гена дрожжей RAD52: клонирование кДНК, анализ последовательности, назначение человеческой хромосоме 12p12.2-p13 и экспрессия мРНК в тканях мышей". Genomics . 25 (1): 199–206. doi :10.1016/0888-7543(95)80126-7. PMID  7774919 – через Zenodo .
  6. ^ ab EntrezGene 5893, он же гомолог RAD52, белок репарации ДНК [''Homo sapiens'' (человек)]
  7. ^ Shinohara A, Ogawa T (1998). "Стимуляция Rad52 дрожжевой Rad51-опосредованной рекомбинации". Nature . 391 (6665): 404–7. Bibcode :1998Natur.391..404S. doi :10.1038/34943. PMID  9450759. S2CID  4304549.
  8. ^ New JH, Sugiyama T, Zaitseva E, Kowalczykowski SC (1998). «Rad52 protein стимулирует обмен цепями ДНК Rad51 и репликационным белком A». Nature . 391 (6665): 407–10. Bibcode :1998Natur.391..407N. doi :10.1038/34950. PMID  9450760. S2CID  4408959.
  9. ^ ab Holloman WK (2011). «Раскрытие механизма BRCA2 в гомологичной рекомбинации». Nat. Struct. Mol. Biol. 18 (7): 748–54. doi :10.1038/nsmb.2096. PMC 3647347 . PMID  21731065.  
  10. ^ Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (2013). «Комплексы паралогов Rad51 BCDX2 и CX3 действуют на разных этапах пути гомологичной рекомбинации, зависящего от BRCA1-BRCA2». Mol. Cell. Biol . 33 (2): 387–95. doi :10.1128/MCB.00465-12. PMC 3554112. PMID  23149936 . 
  11. ^ Feng Z, Scott SP, Bussen W, Sharma GG, Guo G, Pandita TK, Powell SN (2011). «Инактивация Rad52 синтетически летальна при дефиците BRCA2». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 108 (2): 686–91. doi : 10.1073/pnas.1010959107 . PMC 3021033. PMID  21148102 . 
  12. ^ Stark JM, Pierce AJ, Oh J, Pastink A, Jasin M (2004). «Генетические этапы гомологичной репарации млекопитающих с отчетливыми мутагенными последствиями». Mol. Cell. Biol . 24 (21): 9305–16. doi :10.1128/MCB.24.21.9305-9316.2004. PMC 522275. PMID  15485900 . 
  13. ^ ab Wei L, Nakajima S, Böhm S, Bernstein KA, Shen Z, Tsang M, Levine AS, Lan L (2015). «Повреждение ДНК во время фазы G0/G1 запускает РНК-шаблонную, зависимую от B-синдрома Кокейна гомологичную рекомбинацию». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 112 (27): E3495–504. Bibcode : 2015PNAS..112E3495W. doi : 10.1073 /pnas.1507105112 . PMC 4500203. PMID  26100862. 
  14. ^ Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (2009). «Большинство мРНК млекопитающих являются консервативными мишенями микроРНК». Genome Res . 19 (1): 92–105. doi :10.1101/gr.082701.108. PMC 2612969. PMID  18955434 . 
  15. ^ Crosby ME, Kulshreshtha R, Ivan M, Glazer PM (2009). «МикроРНК-регуляция экспрессии генов репарации ДНК при гипоксическом стрессе». Cancer Res . 69 (3): 1221–9. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-2516. PMC 2997438. PMID  19141645 . 
  16. ^ Devlin C, Greco S, Martelli F, Ivan M (2011). «miR-210: больше, чем молчаливый игрок в гипоксии». IUBMB Life . 63 (2): 94–100. doi :10.1002/iub.427. PMC 4497508. PMID  21360638 . 
  17. ^ ab Li Z, Guo Y, Zhou L, Ge Y, Wei L, Li L, Zhou C, Wei J, Yuan Q, Li J, Yang M (2015). «Связь функционального генетического варианта RAD52, локализующегося в сайте связывания miRNA, с риском гепатоцеллюлярной карциномы, связанной с HBV». Mol. Carcinog . 54 (9): 853–8. doi : 10.1002/mc.22156 . PMID  24729511. S2CID  25174260.
  18. ^ Jiang Y, Qin Z, Hu Z, Guan X, Wang Y, He Y, Xue J, Liu X, Chen J, Dai J, Jin G, Ma H, Wang S, Shen H (2013). «Генетическая вариация в сайте связывания hsa-let-7 в RAD52 связана с восприимчивостью к раку груди». Carcinogenesis . 34 (3): 689–93. doi : 10.1093/carcin/bgs373 . PMID  23188672.
  19. ^ Lu C, Chen YD, Han S, Wei J, Ge Y, Pan W, Jiang T, Qiu XG, Yang M (2014). «Генетический вариант RAD52, расположенный в сайте связывания miRNA, связан с риском глиомы у китайцев хань». J. Neurooncol . 120 (1): 11–7. doi :10.1007/s11060-014-1527-x. PMID  25012956. S2CID  1082923.
  20. ^ Naccarati A, Rosa F, Vymetalkova V, Barone E, Jiraskova K, Di Gaetano C, Novotny J, Levy M, Vodickova L, Gemignani F, Buchler T, Landi S, Vodicka P, Pardini B (2015). «Репарация двухцепочечных разрывов и колоректальный рак: варианты генов в пределах 3'-UTR и связывание микроРНК как модуляторы риска рака и клинических исходов». Oncotarget . 7 (17): 23156–69. doi :10.18632/oncotarget.6804. PMC 5029617 . PMID  26735576. 
  21. ^ Kastan MB (2008). «Реакции на повреждение ДНК: механизмы и роли в болезнях человека: лекция на церемонии вручения премии GHA Clowes Memorial Award 2007». Mol. Cancer Res . 6 (4): 517–24. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID  18403632.
  22. ^ Harper JW, Elledge SJ (2007). «Реакция на повреждение ДНК: десять лет спустя». Mol. Cell . 28 (5): 739–45. doi : 10.1016/j.molcel.2007.11.015 . PMID  18082599.
  23. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать подавление генов и зависимое от SIRT1 начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном CpG-островке». PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID  18704159. 
  24. ^ Куоццо С, Порчеллини А, Ангрисано Т, Морано А, Ли Б, Ди Пардо А, Мессина С, Юлиано Р, Фуско А, Сантильо М.Р., Мюллер М.Т., Кьяриотти Л., Готтесман М.Э., Авведименто Э.В. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, репарация, направленная на гомологию, и метилирование ДНК». ПЛОС Генетика . 3 (7): е110. дои : 10.1371/journal.pgen.0030110 . ЧВК 1913100 . ПМИД  17616978. 
  25. ^ Chen G, Yuan SS, Liu W, Xu Y, Trujillo K, Song B, Cong F, Goff SP, Wu Y, Arlinghaus R, Baltimore D, Gasser PJ, Park MS, Sung P, Lee EY (апрель 1999 г.). "Радиационная сборка комплекса рекомбинации Rad51 и Rad52 требует ATM и c-Abl" (PDF) . Журнал биологической химии . 274 (18): 12748–52. doi : 10.1074/jbc.274.18.12748 . PMID  10212258. S2CID  2587580.
  26. ^ Баунди-Миллс К. Л., Ливингстон Д. М. Аллель RAD52 Saccharomyces cerevisiae, экспрессирующий белок усечения С-конца: активность и внутригенная комплементарность миссенс-мутаций. Генетика. 1993;133(1):39-49.

Дальнейшее чтение