Аксональный транспорт , также называемый аксоплазматическим транспортом или аксоплазматическим потоком , представляет собой клеточный процесс, ответственный за перемещение митохондрий , липидов , синаптических пузырьков , белков и других органелл к телу клетки нейрона и обратно через цитоплазму его аксона , называемую аксоплазмой. . [1] Поскольку длина некоторых аксонов составляет порядка нескольких метров, нейроны не могут полагаться на диффузию для переноса продуктов ядра и органелл к концам своих аксонов. Аксональный транспорт также отвечает за перемещение молекул, предназначенных для деградации, из аксона обратно в тело клетки, где они расщепляются лизосомами . [2]
Движение к телу клетки называется ретроградным транспортом , а движение к синапсу — антероградным транспортом . [3] [4]
Подавляющее большинство аксональных белков синтезируется в теле нейрональных клеток и транспортируется по аксонам. Некоторая трансляция мРНК была продемонстрирована внутри аксонов. [5] [6] Аксональный транспорт происходит на протяжении всей жизни нейрона и необходим для его роста и выживания. Микротрубочки (состоящие из тубулина ) проходят по длине аксона и обеспечивают основные цитоскелетные «дорожки» для транспортировки. Кинезин и динеин — это моторные белки , которые перемещают грузы в антероградном (вперед от сомы к кончику аксона) и ретроградном (назад к соме (телу клетки) направлениях соответственно. Моторные белки связывают и транспортируют несколько различных грузов, включая митохондрии , цитоскелетные полимеры. , аутофагосомы и синаптические пузырьки , содержащие нейромедиаторы .
Аксональный транспорт может быть быстрым или медленным, антероградным (от тела клетки) или ретроградным (переносит материалы от аксона к телу клетки).
Везикулярные грузы перемещаются относительно быстро (50–400 мм/день), тогда как транспорт растворимых (цитозольных) и цитоскелетных белков занимает гораздо больше времени (перемещение менее 8 мм/день). [7] Основной механизм быстрого аксонального транспорта был понятен на протяжении десятилетий, но механизм медленного аксонального транспорта стал ясен только недавно, благодаря передовым методам визуализации . [8] Методы флуоресцентной маркировки (например, флуоресцентная микроскопия ) позволили напрямую визуализировать транспорт в живых нейронах.
Недавние исследования показали, что движение цитоскелетных «медленных» грузов на самом деле происходит быстро, но, в отличие от быстрых грузов, они часто останавливаются, что значительно замедляет общую скорость транзита. Этот механизм известен как модель медленного аксонального транспорта «Stop and Go» и был тщательно проверен на транспорте цитоскелетных белковых нейрофиламентов. [9] Перемещение растворимых (цитозальных) грузов более сложное, но, по-видимому, имеет аналогичную основу: растворимые белки организуются в мультибелковые комплексы, которые затем передаются посредством временных взаимодействий с более быстро движущимися грузами, движущимися в быстром аксональном транспорте. [10] [11] [12] Аналогией является разница в тарифах на проезд между пригородными и экспресс-поездами метро. Хотя оба типа поездов движутся между станциями с одинаковой скоростью, пригородному поезду требуется гораздо больше времени, чтобы добраться до конца линии, поскольку он останавливается на каждой станции, тогда как экспресс делает лишь несколько остановок в пути.
Антероградный (также называемый «ортоградным») транспорт — это перемещение молекул/органелл наружу, от тела клетки (также называемой сомой ) к синапсу или клеточной мембране .
Антероградное перемещение отдельных грузов (в транспортных везикулах ) как быстрых, так и медленных компонентов по микротрубочкам [4] опосредовано кинезинами . [2] Некоторые кинезины участвуют в медленном транспорте, [8] хотя механизм создания «пауз» при транспортировке медленных компонентов груза до сих пор неизвестен.
Выделяют два класса медленного антероградного транспорта: медленный компонент а (SCa), переносящий преимущественно микротрубочки и нейрофиламенты со скоростью 0,1-1 миллиметра в день, и медленный компонент b (SCb), переносящий более 200 разнообразных белков и актин со скоростью до 6 миллиметров в день. [8] Медленный компонент b, который также несет актин, транспортируется со скоростью 2-3 миллиметра в день по аксонам клеток сетчатки.
Во время реактивации из латентного периода вирус простого герпеса (ВПГ) вступает в свой литический цикл и использует механизмы антероградного транспорта для миграции из нейронов дорсальных корешков ганглиев в кожу или слизистую оболочку, на которые он впоследствии влияет. [13]
Груз-рецептор для моторов антероградного транспорта, кинезины, был идентифицирован как белок-предшественник амилоида (APP), родительский белок, который производит сенильные бляшки, обнаруженные при болезни Альцгеймера. [14] Пептид из 15 аминокислот на карбоксильном конце цитоплазмы АРР связывается с высоким сродством к обычному кинезину-1 и опосредует транспорт экзогенного груза в гигантский аксон кальмара. [15]
Марганец, контрастный агент для Т 1 -взвешенной МРТ, после стереотаксической инъекции перемещается в мозг экспериментальных животных путем антероградного транспорта и тем самым выявляет схемы при МРТ всего мозга у живых животных, как это впервые сделали Робия Паутлер, Элейн Бирер и Расс Джейкобс. Исследования на мышах с нокаутом легкой цепи кинезина-1 показали, что Mn 2+ перемещается посредством транспорта на основе кинезина в зрительный нерв и в мозг. Транспорт как в проекциях гиппокампа, так и в зрительном нерве также зависит от АРР. [16] Транспортировка из гиппокампа в передний мозг снижается с возрастом, а место назначения меняется из-за наличия бляшек болезни Альцгеймера. [17]
Ретроградный транспорт переносит молекулы/органеллы от концов аксона к телу клетки . Ретроградный аксональный транспорт опосредован цитоплазматическим динеином и используется, например, для отправки химических сообщений и продуктов эндоцитоза , направляющихся к эндолизосомам из аксона обратно в клетку. [2] При средней скорости in vivo примерно 2 мкм/сек, [18] [19] быстрый ретроградный транспорт может преодолевать 10-20 сантиметров в день. [2]
Быстрый ретроградный транспорт возвращает использованные синаптические пузырьки и другие материалы в сому и информирует сому о состоянии окончаний аксонов. Ретроградный транспорт переносит сигналы выживания из синапса обратно в тело клетки, такие как TRK, рецептор фактора роста нервов. [20] Некоторые патогены используют этот процесс для проникновения в нервную систему. Они входят в дистальные кончики аксона и перемещаются в сому ретроградным транспортом. Примеры включают столбнячный токсин и вирусы простого герпеса, бешенства и полиомиелита. При таких инфекциях задержка между заражением и появлением симптомов соответствует времени, необходимому возбудителям для достижения соматических клеток. [21] Вирус простого герпеса перемещается по аксонам в обоих направлениях в зависимости от его жизненного цикла, при этом ретроградный транспорт доминирует в полярности поступающих капсидов. [22]
Всякий раз, когда аксональный транспорт ингибируется или прерывается, нормальная физиология становится патофизиологией, что может привести к накоплению аксоплазмы, называемой аксональным сфероидом . Поскольку транспорт аксонов может быть нарушен множеством способов, аксональные сфероиды можно наблюдать при многих различных классах заболеваний, включая генетические, травматические, ишемические, инфекционные, токсические, дегенеративные и специфические заболевания белого вещества, называемые лейкоэнцефалопатиями . Некоторые редкие нейродегенеративные заболевания связаны с генетическими мутациями моторных белков, кинезина и динеина , и в этих случаях вполне вероятно, что аксональный транспорт является ключевым игроком в опосредовании патологии. [23] [24] Дисфункциональный аксональный транспорт также связан со спорадическими (распространенными) формами нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона . [8] В основном это связано с многочисленными наблюдениями о том, что большие скопления аксонов неизменно наблюдаются в пораженных нейронах, и что гены, которые, как известно, играют роль в семейных формах этих заболеваний, также играют предполагаемую роль в нормальном аксональном транспорте. Однако прямых доказательств участия аксонального транспорта в последних заболеваниях мало, и другие механизмы (такие как прямая синаптотоксичность) могут иметь большее значение.
Остановка аксоплазматического потока на краю ишемизированных участков при сосудистых ретинопатиях приводит к набуханию нервных волокон, в результате чего образуются мягкие экссудаты или ватные пятна.
Поскольку аксон зависит от аксоплазматического транспорта жизненно важных белков и материалов, повреждение, такое как диффузное повреждение аксона , которое прерывает транспорт, приведет к дегенерации дистального аксона в процессе, называемом валлеровской дегенерацией . Противораковые препараты , которые препятствуют росту рака путем изменения микротрубочек (которые необходимы для деления клеток ), повреждают нервы, поскольку микротрубочки необходимы для аксонального транспорта.
Вирус бешенства достигает центральной нервной системы ретроградным аксоплазматическим потоком. [25] Столбнячный нейротоксин интернализуется в нервно-мышечных соединениях путем связывания белков -нидогенов и ретроградно транспортируется к соме в сигнальных эндосомах. [26] Нейротропные вирусы, такие как вирусы герпеса, перемещаются внутри аксонов с помощью механизмов клеточного транспорта, как было показано в работе группы Элейн Бирер. [27] [28] Другие инфекционные агенты также подозреваются в использовании аксонального транспорта. [29] Сейчас считается, что такие инфекции способствуют развитию болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных неврологических расстройств. [30] [31]