stringtranslate.com

С1ПР1

Рецептор 1 сфингозин-1-фосфата (рецептор 1 S1P или S1PR1), также известный как ген 1 эндотелиальной дифференцировки (EDG1), представляет собой белок , который у человека кодируется геном S1PR1 . S1PR1 представляет собой рецептор, связанный с G-белком , который связывает биоактивную сигнальную молекулу сфингозин-1-фосфат (S1P). S1PR1 принадлежит к подсемейству рецепторов сфингозин-1-фосфата , состоящему из пяти членов (S1PR1-5). [5] S1PR1 первоначально был идентифицирован как обильный транскрипт в эндотелиальных клетках [6] и играет важную роль в регуляции структуры цитоскелета эндотелиальных клеток, миграции, образования капилляроподобной сети и созревания сосудов. [7] [8] Кроме того, передача сигналов S1PR1 важна в регуляции созревания, миграции и транспорта лимфоцитов . [9] [10]

Состав

S1PR1, как и другие члены семейства GPCR , состоит из семи трансмембранных спиралей , собранных в структурно консервативный пучок. [5] Как и другие GPCR, во внеклеточной области S1PR1 состоит из трех петель: ECL1 между спиралями II и III, ECL2 между спиралями IV и V и ECL3 между спиралями VI и VII. По сравнению с другими представителями семейства S1PR1 имеет некоторые особенности. N -конец белка сгибается в виде спирального колпачка над вершиной рецептора и, следовательно, ограничивает доступ лигандов к карману амфипатического связывания. Эта выраженная амфипатичность действительно согласуется с цвиттер-ионной природой S1P. Кроме того, спирали ECL1 и ECL2 плотно прилегают к N-концевой спирали, дополнительно перекрывая доступ лиганда из внеклеточного пространства. Аналоги S1P или S1P, вероятно, достигают связывающего кармана изнутри клеточной мембраны, а не из внеклеточного пространства, и могут происходить через отверстие между спиралями I и VII. По сравнению с другими GPCR эта область более открыта из-за разного расположения спиралей I и II по отношению к спирали III. [5] Эта окклюзия пространства доступа лиганда из внеклеточного пространства может также объяснить медленное насыщение связывания рецептора в присутствии избытка лиганда. [11]

Функция

Как и другие члены семейства GPCR, S1PR1 воспринимает свой лиганд снаружи клетки и активирует внутриклеточные сигнальные пути, которые в конечном итоге приводят к клеточным ответам. Сигнал передается посредством ассоциации рецептора с различными G-белками, что задействует ряд систем для последующей амплификации сигнала. [12]

Иммунная система

Активация S1PR1 активно участвует в регуляции и развитии иммунных клеток . Рецептор сфингозин-1-фосфата 1 также участвует в иммуномодуляции и непосредственно участвует в подавлении врожденного иммунного ответа Т-клеток. [ 13] В зависимости от белка G в сочетании с S1PR1 достигаются разнообразные клеточные эффекты: Gαi и Gαo модулируют клеточное выживание, пролиферацию и подвижность ; Gα12 и Gα13 модулируют ремоделирование цитоскелета и изменения формы клеток, а Gαq модулирует некоторые эффекторные функции клеток. [12] Все внутриклеточные функции осуществляются посредством взаимодействия с Gαi и Gαo: эти два белка рекрутируют другие белки для последующего усиления сигнала. [12] Основные функции системы S1P-S1PR1 следующие:

  1. Сигнальный путь фосфатидилинозитол -3-киназы (PI3K) и липид-зависимой протеинкиназы B (PKB) увеличивает выживаемость лимфоцитов и других иммунных клеток путем ингибирования апоптоза .
  2. Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) и ГТФаза RAC ответственны за миграцию лимфоцитов и их взаимодействие с другими клетками или с поверхностями соединительной ткани. [12] Тимоциты с дефицитом S1PR1 не эмигрируют из тимуса, что приводит к увеличению количества зрелых тимоцитов в тимусе и медуллярной гиперплазии, а небольшое количество Т-клеток с дефицитом S1PR1 можно обнаружить в крови, лимфатических узлах , селезенке или других органах. -лимфоидные органы в этих моделях мышей. [9] [10] Пролиферация иммунных клеток происходит за счет S1P-опосредованных сигналов через ГТФазу RAS и киназу, регулируемую внеклеточными сигналами (ERK). IV) Вызванное фосфолипазой C (PLC) увеличение внутриклеточных уровней кальция способствует секреции цитокинов и других иммунных медиаторов. [12]

Васкулогенез

S1PR1 является одним из основных рецепторов, ответственных за рост и развитие сосудов , по крайней мере, во время эмбриогенеза . [14] В сосудистых эндотелиальных клетках связывание S1P с S1PR1 индуцирует миграцию, пролиферацию, выживание клеток и морфогенез в капилляроподобные структуры. [15] Более того, связывание S1P с S1PR1 участвует в формировании межклеточных адгезионных соединений , тем самым ингибируя параклеточную проницаемость растворенных веществ и макромолекул . [16] [17] Также было показано in vivo, что S1P взаимодействует с ангиогенными факторами, такими как FGF-2 и VEGF , индуцируя ангиогенез и созревание сосудов посредством S1PR1. [17] [18] показали, что мыши S1PR1-KO погибли во время развития из-за дефекта стабилизации сосудов, что позволяет предположить, что этот рецептор необходим для развития сосудов. В заключение, несколько доказательств подтверждают, что S1P через S1PR1 является мощным регулятором роста и развития сосудов, по крайней мере, во время эмбриогенеза. [14]

Клиническое значение

Рак

S1PR1 участвует в подвижности раковых клеток при стимуляции S1P. Сигнальный путь включает RAC-CDC42 и коррелирует с активацией ERK1 и ERK2 . Путь RAC-CDC42 приводит к миграции клеток, тогда как путь ERK приводит к пролиферации и неоваскуляризации [19] [20] продемонстрировали, что S1PR1 сильно индуцируется в эндотелиальных клетках во время опухолевого ангиогенеза, а миРНК против S1PR1 способна ингибировать ангиогенез и рост опухоли. . S1PR1 также участвует в других типах рака: клетки фибросаркомы мигрируют при активации S1PR1 с помощью S1P по RAC1-CDC42-зависимому пути) [21] [22], а инвазия раковых клеток яичников включает S1PR1 или S1PR3 и мобилизацию кальция. [23]

Рассеянный склероз

S1PR1 участвует в рассеянном склерозе . Финголимод , препарат, который интернализует рецептор, одобрен в качестве агента, модифицирующего заболевание при рассеянном склерозе. Существуют и другие модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата . Ван Доорн и др. (2010) [24] наблюдали сильное увеличение экспрессии S1PR1 (и S1PR3) в гипертрофических астроцитах как при активных, так и при неактивных поражениях РС у пациентов с РС по сравнению с незатронутыми пациентами.

Эволюция

Паралоги гена S1PR1 [25]

Взаимодействия

Было показано, что S1PR1 взаимодействует с рецептором 5-HT1A , [26] GNAI1 , [27] и GNAI3 . [27]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000170989 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045092 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Хэнсон М.А., Рот CB, Джо Э, Гриффит М.Т., Скотт Ф.Л., Рейнхарт Дж., Десейл Х., Клемонс Б., Кахалан С.М., Шуерер СК, Санна М.Г., Хан Г.В., Кун П., Розен Х., Стивенс RC (февраль 2012 г.) . «Кристаллическая структура рецептора, связанного с липидом G-белком». Наука . 335 (6070): 851–5. Бибкод : 2012Sci...335..851H. дои : 10.1126/science.1215904. ПМЦ 3338336 . ПМИД  22344443. 
  6. ^ Hla T, Maciag T (июнь 1990 г.). «Обильный транскрипт, индуцируемый при дифференцировке эндотелиальных клеток человека, кодирует полипептид, имеющий структурное сходство с рецепторами, связанными с G-белком». Ж. Биол. Хим . 265 (16): 9308–13. дои : 10.1016/S0021-9258(19)38849-0 . ПМИД  2160972.
  7. ^ Ли М.Дж., Ван Броклин-младший, Тангада С., Лю Ч., Хэнд А.Р., Мензелеев Р., Шпигель С., Хла Т (март 1998 г.). «Сфингозин-1-фосфат как лиганд для рецептора, связанного с G-белком EDG-1». Наука . 279 (5356): 1552–5. Бибкод : 1998Sci...279.1552L. дои : 10.1126/science.279.5356.1552. ПМИД  9488656.
  8. ^ Лю Ч., Тангада С., Ли М.Дж., Ван Броклин-младший, Шпигель С., Хла Т (апрель 1999 г.). «Индуцированный лигандом перенос сфингозин-1-фосфатного рецептора EDG-1». Мол. Биол. Клетка . 10 (4): 1179–90. дои : 10.1091/mbc.10.4.1179. ПМК 25247 . ПМИД  10198065. 
  9. ^ аб Альенде М.Л., Дрейер Дж.Л., Мандала С., Пройа Р.Л. (апрель 2004 г.). «Экспрессия рецептора сфингозин-1-фосфата, S1P1, на Т-клетках контролирует эмиграцию тимуса». Ж. Биол. Хим . 279 (15): 15396–401. дои : 10.1074/jbc.M314291200 . ПМИД  14732704.
  10. ^ ab Матлубиан М, Ло К.Г., Синамон Дж., Леснески М.Дж., Сюй Ю., Бринкманн В., Альенде М.Л., Пройа Р.Л., Цистер Дж.Г. (январь 2004 г.). «Выход лимфоцитов из тимуса и периферических лимфоидных органов зависит от рецептора S1P 1». Природа . 427 (6972): 355–60. Бибкод : 2004Natur.427..355M. дои : 10.1038/nature02284. PMID  14737169. S2CID  4371877.
  11. ^ Розен Х., Гонсалес-Кабрера П.Дж., Санна М.Г., Браун С. (2009). «Передача сигналов рецептора сфингозин-1-фосфата». Анну. Преподобный Биохим . 78 : 743–68. doi : 10.1146/annurev.biochem.78.072407.103733. ПМИД  19231986.
  12. ^ abcde Rosen H (сентябрь 2005 г.). «Химические подходы к лизофосфолипидным рецепторам». Простагландины Другие липидные медиаторы . 77 (1–4): 179–84. doi :10.1016/j.prostaglandins.2004.09.011. ПМИД  16099402.
  13. ^ Шарма Н., Ахаде А.С., Кадри А. (2013). «Сфингозин-1-фосфат подавляет TLR-индуцированную секрецию CXCL8 из Т-клеток человека». J Лейкок Биол . 93 (4): 521–528. дои : 10.1189/jlb.0712328. PMID  23345392. S2CID  21897008.
  14. ^ Аб Чае СС, Пайк Дж. Х., Альенде М.Л., Пройа Р.Л., Хла Т (апрель 2004 г.). «Регуляция развития конечностей с помощью рецептора сфингозин-1-фосфата S1p1/EDG-1 происходит через ось гипоксия/VEGF». Дев. Биол . 268 (2): 441–7. дои : 10.1016/j.ydbio.2004.01.001 . ПМИД  15063179.
  15. ^ Ли М.Дж., Тангада С., Клаффи К.П., Анселлин Н., Лю Ч., Клюк М., Вольпи М., Шаафи Р.И., Хла Т (октябрь 1999 г.). «Сборка соединений прилипающих эндотелиальных клеток сосудов и морфогенез, индуцированные сфингозин-1-фосфатом». Клетка . 99 (3): 301–12. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81661-X . PMID  10555146. S2CID  1126846.
  16. ^ Санчес Т., Эстрада-Эрнандес Т., Пайк Дж. Х., Ву М.Т., Венкатараман К., Бринкманн В., Клаффи К., Хла Т (ноябрь 2003 г.). «Фосфорилирование и действие иммуномодулятора FTY720 ингибируют проницаемость сосудов, индуцированную фактором роста эндотелиальных клеток сосудов». Ж. Биол. Хим . 278 (47): 47281–90. дои : 10.1074/jbc.M306896200 . ПМИД  12954648.
  17. ^ ab Гарсия Дж.Г., Лю Ф., Верин А.Д., Бирюкова А., Дечерт М.А., Гертоффер В.Т., Бамберг Дж.Р., Инглиш Д. (сентябрь 2001 г.). «Сфингозин-1-фосфат способствует целостности барьера эндотелиальных клеток за счет Edg-зависимой перестройки цитоскелета». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 108 (5): 689–701. дои : 10.1172/JCI12450. ПМК 209379 . ПМИД  11544274. 
  18. ^ Лю Ю, Вада Р, Ямасита Т, Ми Ю, Дэн СХ, Хобсон Дж. П., Розенфельдт Х. М., Нава В. Е., Че С. С., Ли М. Дж., Лю Ч., Хла Т, Шпигель С., Пройа Р. Л. (октябрь 2000 г.). «Edg-1, связанный с G-белком рецептор сфингозин-1-фосфата, необходим для созревания сосудов». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 106 (8): 951–61. дои : 10.1172/JCI10905. ПМК 314347 . ПМИД  11032855. 
  19. ^ Пайн, Нью-Джерси, Пайн С. (июль 2010 г.). «Сфингозин-1-фосфат и рак» (PDF) . Нат. Преподобный Рак . 10 (7): 489–503. дои : 10.1038/nrc2875. PMID  20555359. S2CID  32955497.
  20. ^ Чае СС, Пайк Дж. Х., Фюрно Х., Хла Т (октябрь 2004 г.). «Потребность в рецепторе сфингозин-1-фосфата-1 при опухолевом ангиогенезе, продемонстрированная с помощью РНК-интерференции in vivo». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 114 (8): 1082–9. дои : 10.1172/JCI22716. ПМК 522258 . ПМИД  15489955. 
  21. ^ Фишер К.Э., Поп А., Ко В., Антис Нью-Джерси, Сондерс В.Б., Дэвис Дж.Э. (2006). «Инвазия опухолевых клеток в коллагеновые матрицы требует координации передачи сигналов, индуцированной липидным агонистом G-белком, и матриксной металлопротеиназы-1 мембранного типа». Мол. Рак . 5:69 . дои : 10.1186/1476-4598-5-69 . ПМК 1762019 . ПМИД  17156449. 
  22. ^ Ньялендо С, Мишо М, Болье Э, Роги С, Мерфи Г, Гинграс Д, Беливо Р (май 2007 г.). «Src-зависимое фосфорилирование мембранной матриксной металлопротеиназы I типа на цитоплазматическом тирозине 573: роль в миграции эндотелиальных и опухолевых клеток» . Ж. Биол. Хим . 282 (21): 15690–9. дои : 10.1074/jbc.M608045200 . ПМИД  17389600.
  23. ^ Пак К.С., Ким МК, Ли ХИ, Ким С.Д., Ли С.И., Ким Дж.М., Рю Ш., Бэ Ю.С. (апрель 2007 г.). «S1P стимулирует хемотаксическую миграцию и инвазию в клетки рака яичников OVCAR3». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 356 (1): 239–44. дои : 10.1016/j.bbrc.2007.02.112. ПМИД  17349972.
  24. ↑ Ван Доорн Р., Ван Хорссен Дж., Верзийл Д., Витте М., Ронкен Э., Ван Хет Хоф Б., Лейкман К., Дейкстра CD, Ван Дер Валк П., Рейеркерк А., Алевейнсе А.Е., Петерс С.Л., Де Врис Х.Э. (сентябрь 2010 г.) . «Рецепторы сфингозин-1-фосфата 1 и 3 активируются при поражениях рассеянного склероза». Глия . 58 (12): 1465–76. дои : 10.1002/glia.21021. PMID  20648639. S2CID  26000783.
  25. ^ «GeneCards®: База данных генов человека» .
  26. ^ Салим К., Фентон Т., Бача Дж., Уриен-Родригес Х., Боннерт Т., Скайннер Х.А., Уоттс Э., Керби Дж., Хилд А., Бир М., Макаллистер Г., Guest PC (май 2002 г.). «Олигомеризация рецепторов, связанных с G-белком, показанная с помощью селективной коиммунопреципитации». Ж. Биол. Хим . 277 (18): 15482–5. дои : 10.1074/jbc.M201539200 . ПМИД  11854302.
  27. ^ Аб Ли MJ, Эванс М, Хла Т (май 1996 г.). «Индуцибельный рецептор edg-1, связанный с G-белком, передает сигнал по пути G (i) / митоген-активируемой протеинкиназы». Ж. Биол. Хим . 271 (19): 11272–9. дои : 10.1074/jbc.271.19.11272 . ПМИД  8626678.

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .