stringtranslate.com

Кантаридин

Кантаридин — это бесцветное и не имеющее запаха жирное вещество класса терпеноидных особей , которое выделяется многими видами нарывников . [a] Его основное применение в фармакологии — местное лечение контагиозного моллюска и бородавок . [2] Это ожоговое средство, ядовитое в больших дозах, и исторически использовалось в качестве афродизиака ( шпанская мушка ). В своей естественной форме кантаридин выделяется самцом нарывника и дается самке в качестве копулятивного подарка во время спаривания. После этого самка жука покрывает им свои яйца в качестве защиты от хищников.

Отравление кантаридином является серьезной ветеринарной проблемой, особенно у лошадей, но он также может быть ядовитым для людей при приеме внутрь (где источником обычно является экспериментальное самовоздействие). Наружно кантаридин является мощным везикантом (веществом, вызывающим волдыри), воздействие которого может вызвать серьезные химические ожоги . При правильной дозировке и применении те же свойства также использовались терапевтически, например, для лечения кожных заболеваний, таких как инфекция контагиозного моллюска кожи.

Кантаридин классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в Соединенных Штатах и ​​подлежит строгим требованиям отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят или используют его в значительных количествах. [3]

Химия

Структура и номенклатура

Кантаридин, от греческого kantharis , жук, [4] является непахнущим, бесцветным натуральным продуктом , растворимым в различных органических растворителях, [ уточнить ], но только с небольшой растворимостью в воде. [5] Его скелет трициклический , формально, трицикло-[5.2.1.0 2,6 ]декановый скелет. Его функциональные возможности включают подструктуру ангидрида карбоновой кислоты (−CO−O−CO−) в одном из его колец, а также мостиковый эфир в его бициклической кольцевой системе.

Биосинтез из фарнезола — связи, которые должны быть образованы, и основные атомы, которые должны быть добавлены, показаны синим цветом ; тогда как связи, которые должны быть разорваны, и атомы/структурные сегменты, которые должны быть удалены, показаны красным цветом .

Полный механизм биосинтеза кантаридина неизвестен. Его каркас формально состоит из двух изопреновых единиц. [6] Однако исследования кормления показывают, что процесс биосинтеза более сложен и не является простым продуктом геранилпирофосфата или родственной десятиуглеродной родительской структуры, как можно было бы предположить из-за кажущейся монотерпеновой природы. Вместо этого существует фарнезол (15-углеродный) предшественник, из которого впоследствии вырезаются определенные углеродные сегменты. [7]

Распространение и доступность

Уровень кантаридина у жуков-нарывников может быть весьма изменчивым. Среди жуков-нарывников рода Epicauta в Колорадо , E. pennsylvanica содержит около 0,2 мг, E. maculata содержит 0,7 мг, а E. immaculata содержит 4,8 мг на жука; самцы также содержат более высокие уровни, чем самки. [8]

Самцы Berberomeloe majalis имеют более высокий уровень кантаридина на жука: 64,22 ± 51,28 мг/г (сухой вес) и 9,10 ± 12,64 мг/г (сухой вес). Содержание кантаридина в гемолимфе также выше у самцов (80,9 ± 106,5 мкг/г), чем у самок (20,0 ± 41,5 мкг/г). [9]

История

Lytta vesicatoria (также известная как « шпанская мушка ») — жук, выделяющий кантаридин.

Препараты-афродизиаки

Препараты, изготовленные из жуков-нарывников (в частности, « шпанской мушки »), использовались с древних времен в качестве афродизиака , возможно, потому, что их физическое воздействие воспринималось как имитирующее сексуальное возбуждение, [10] и потому, что они могут вызывать длительную эрекцию или приапизм у мужчин. [11] Эти препараты были известны как кантариды , от греческого слова, означающего «жук».

Примеры такого использования, найденные в исторических источниках, включают:

Неафродизиакальное использование

Фармако-химическая изоляция

Кантаридин был впервые выделен как химически чистое вещество в 1810 году Пьером Робике , [23] французским химиком, жившим тогда в Париже . Робике выделил кантаридин в качестве активного ингредиента в фармакологических препаратах Lytta vesicatoria , также известной как « шпанская мушка », вида нарывников . Это был один из первых исторических случаев идентификации и извлечения простого активного начала из сложного лекарства.

Робике обнаружил, что кантаридин представляет собой бесцветное и не имеющее запаха твердое вещество при комнатной температуре . Он продемонстрировал, что это активное вещество отвечает за агрессивно- пузырчатые свойства покрытия яиц жука-нарывника, и дополнительно установил, что кантаридин обладает токсичными свойствами, сопоставимыми по степени с наиболее опасными ядами, известными в 19 веке, такими как стрихнин . [24]

Другие применения фармакологического изолята

Ветеринарные вопросы

Отравление видами Epicauta кантаридином является серьезной ветеринарной проблемой, особенно у лошадей; виды, заражающие сырье, зависят от региона — например, Epicauta pennsylvanica (черный нарывник) на Среднем Западе США; и виды E. occidentalis, temexia и vittata (полосатые нарывники) на юго-западе США — где концентрации агента в каждом из них могут существенно различаться. [5] Жуки питаются сорняками и иногда перемещаются на поля, используемые для производства кормов для скота (например, люцерны ), где они собираются группами и находят свой путь в тюкованное сено , например, одна хлопья (сечением 4–5 дюймов [29] ) может содержать несколько сотен насекомых или вообще ни одного. [5] Лошади очень чувствительны к кантаридину, вырабатываемому заражением жуками: LD 50 для лошадей составляет примерно 1 мг/кг веса тела лошади. Лошади могут случайно отравиться, если им скормить тюки с кормом, в которых находятся нарывники. [30]

Дрофы , сильно полигамный вид птиц, [31] не защищены от токсичности кантаридина; они становятся опьяненными после употребления в пищу нарывников. Однако кантаридин также активен против паразитов, которые их заражают. [32] [33] Дрофы могут есть ядовитых нарывников рода Meloe, чтобы усилить половое возбуждение самцов. [34]

Медицинские проблемы человека

Общие риски

Как средство кожно-нарывного действия, кантаридин может вызывать побочные эффекты при использовании в медицинских целях; по этой причине он был включен в список «проблемных препаратов», используемых дерматологами и персоналом служб экстренной помощи. [35] Однако это относится к нерегулируемым источникам кантаридина. [36] В июле 2023 года FDA США одобрило местную формулу кантаридина (Ycanth) для лечения контагиозного моллюска . [37]

При попадании внутрь человека LD 50 составляет около 0,5 мг/кг, а доза всего лишь в 10 мг может быть потенциально смертельной. Прием кантаридина может изначально вызвать серьезное повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей , а также может вызвать постоянное повреждение почек . Симптомы отравления кантаридином включают кровь в моче , боль в животе и (редко) длительную эрекцию . [36]

Риски использования афродизиаков

Чрезвычайная токсичность кантаридина делает любое его использование в качестве афродизиака крайне опасным. [38] [39] В результате этого во многих странах продажа (или использование) кантаридина или содержащих его препаратов без рецепта является незаконной. [35]

Исследовать

Механизм действия

Местный кантаридин поглощается липидными мембранами эпидермальных клеток , вызывая высвобождение сериновых протеаз , ферментов , которые разрывают пептидные связи в белках. Это вызывает распад десмосомальных бляшек , клеточных структур, участвующих в межклеточной адгезии, что приводит к отсоединению тонофиламентов , которые удерживают клетки вместе. Процесс приводит к потере клеточных связей ( акантолиз ) и в конечном итоге приводит к образованию волдырей на коже. Повреждения заживают без образования рубцов. [40] [41]

Фармацевтическое использование

VP-102, экспериментальная комбинация препарата и устройства, включающая кантаридин, доставляемый с помощью одноразового аппликатора, изучается для лечения контагиозного моллюска , обычных бородавок и генитальных бородавок . [42]

Биоактивность

Кантаридин, по-видимому, оказывает некоторое действие при местном лечении кожного лейшманиоза у животных моделей. [43] Помимо местного медицинского применения, кантаридин и его аналоги могут обладать активностью против раковых клеток. [44] [45] [46] Лабораторные исследования с культивируемыми опухолевыми клетками показывают, что эта активность может быть результатом ингибирования PP2A . [47] [48]

Примечания

  1. ^ Включая широко в род Epicauta , род Berberomeloe и вид Lytta vesicatoria (шпанская мушка) . Ложные нарывники , жуки-кардиналы и жуки-солдатики также производят кантаридин.

Ссылки

  1. ^ "Раствор Ycanth-cantharidin". DailyMed . 25 июля 2023 г. Архивировано из оригинала 29 августа 2023 г. Получено 28 августа 2023 г.
  2. ^ "FDA одобряет первое лечение контагиозного моллюска". FDA . 24 июля 2023 г.
  3. ^ Как определено в разделе 302 Закона США о планировании действий в чрезвычайных ситуациях и праве общества на информацию (42 USC 11002). См. "40 CFR: Приложение A к части 355 — Список чрезвычайно опасных веществ и их пороговые плановые количества" Архивировано 25 февраля 2012 г. на Wayback Machine (PDF) (ред. 1 июля 2008 г.). Типография правительства США. Получено 29 октября 2011 г.
  4. ^ Словарь энтомологии . CABI. 2011. С. 253.
  5. ^ abc Schmitz DG (2013). "Обзор отравления кантаридином (отравление нарывниками)". В Aiello SE, Moses MA (ред.). The Merck Veterinary Manual . Kenilworth, NJ, USA: Merck Sharp & Dohme. ISBN 978-0911910612. Архивировано из оригинала 22 декабря 2015 . Получено 14 декабря 2015 .
  6. ^ Петроски Р. Дж., Маккормик С. П., ред. (2012). Биосинтез и метаболизм вторичных метаболитов . Springer Science & Business Media. ISBN 978-0-306-44309-1.
  7. ^ Jiang M, Lü S, Zhang Y (январь 2017 г.). «Потенциальный орган, участвующий в биосинтезе кантаридина у Epicauta chinensis Laporte (Coleoptera: Meloidae)». Journal of Insect Science . 17 (2): 52. doi :10.1093/jisesa/iex021. PMC 5633858 . PMID  28423415. 
  8. ^ Capinera JL, Gardner DR, Stermitz FR (1985). «Уровни кантаридина у жуков-нарывников (Coleoptera: Meloidae), связанных с люцерной в Колорадо». Журнал экономической энтомологии . 78 (5): 1052–1055. doi :10.1093/jee/78.5.1052.
  9. ^ Браво С, Мас-Пейнадо П, Баутиста ЛМ, Бланко Г, Алонсо ХК, Гарсиа-Парис М (2017). «Кантаридин сохраняется во всех филогеографических линиях и присутствует в обеих морфах иберийских жуков-нарывников Berberomeloe (Coleoptera, Meloidae)». Зоологический журнал Линнеевского общества . 180 (4): 790–804. doi : 10.1093/zoolinnean/zlw016. hdl : 10261/153832 .
  10. ^ Джон Л. Капинера, Энциклопедия энтомологии, том 4 , Springer Science & Business Media, 2008. стр. 2010
  11. ^ Питер В. Табернер, Афродизиаки: наука и миф , Springer Science & Business Media, 2012, стр. 100 и далее
  12. ^ Джеймс П. (1995). Древние изобретения. Ballantine Books. стр. 177. ISBN 978-0-345-40102-1.
  13. ↑ Эплетт Л. (13 марта 2012 г.). «Когда летят искры: афродизиаки и плодовая мушка». Scientific American . Архивировано из оригинала 29 ноября 2014 г. Получено 18 ноября 2014 г.
  14. ^ Milsten R (2000). Сексуальный мужчина: проблемы и решения . WW Norton & Company. стр. 170. ISBN 978-0-393-32127-2.
  15. ^ abc Кабанес А (1910). Средства от отрефуа. Париж: А. Малоин. п. 498.
  16. ↑ Ричард Кавендиш, Черные искусства (Лондон: Pan Books, 1969), стр. 333.
  17. ^ Жак Леврон, Маршал де Ришелье, un libertin fastueux (Париж, Перрен, 1971).
  18. ^ Форд П., Хауэлл, Майкл М. (1985). Жук Афродиты и другие медицинские тайны. Нью-Йорк: Random House. ISBN 978-0-394-54797-8.
  19. ^ Шеффер Н. (2000). Маркиз де Сад: Жизнь . Кембридж, Массачусетс, США: Издательство Гарвардского университета. С. 58.
  20. ^ Коваррубиас-Хороско С (2006). Tesoros de la lengua castellana o española . Университет Наварры – Ибероамерикана – Вервуерт.
  21. ^ Closs JF (1767). Новый метод лечения оспы ... с образцом разнообразных наблюдений по медицинским предметам; от латинского ... врачом. Хоус. Архивировано из оригинала 14 января 2023 года . Получено 15 апреля 2017 года .Cantharides упоминаются на протяжении всей книги.
  22. ^ Эндрю Тейлор Стилл, Философия и механические принципы остеопатии , 1892, глава 12: «Оспа». Издание 1902 года доступно здесь Архивировано 14 июля 2019 года в Wayback Machine .
  23. ^ Уолтер Х (1995). Kompendium der Tierärztlichen Homöopathie . Энке. ISBN 978-3432978925.
  24. ^ Робике П.Ж. (1810). «Опыт кантаридов». Анналы де Химье . 76 : 302–322.
  25. ^ Epstein WL, Kligman AM (май 1958). «Лечение бородавок кантаридином». Архивы дерматологии AMA . 77 (5): 508–511. doi :10.1001/archderm.1958.01560050014003. PMID  13519856.
  26. ^ Bacelieri R, Johnson SM (август 2005 г.). «Кожные бородавки: подход к терапии, основанный на фактических данных». American Family Physician . 72 (4): 647–652. PMID  16127954. Архивировано из оригинала 9 июля 2008 г. Получено 2 декабря 2012 г.
  27. ^ "Molluscum contagiosum". Merck Manuals. Ноябрь 2005. Архивировано из оригинала 18 октября 2007. Получено 21 октября 2007 .
  28. ^ Гонсалес-Випплер М (2002). Сантерия: Религия. Публикации Ллевеллина. п. 221. ИСБН 978-1-56718-329-0.
  29. ^ Rockett J, Bosted S (2015). Ветеринарные клинические процедуры в клиниках для крупных животных. Бостон, Массачусетс, США: Cengage Learning. стр. 65. ISBN 978-1305537651. Получено 14 декабря 2015 г.
  30. ^ "Отравление жуками-нарывниками / Токсикоз кантаридином". Архивировано из оригинала 26 июня 2010 года . Получено 31 декабря 2010 года .
  31. ^ Alonso JC, Magaña M, Palacín C, Martín CA (2010). «Корреляты успешности спаривания самцов на токах дроф: влияние возраста, веса и демонстрационных усилий». Поведенческая экология и социобиология . 64 (10): 1589–1600. doi :10.1007/s00265-010-0972-6. hdl :10261/76985. S2CID  8741416.
  32. ^ Bravo C, Bautista LM, García-París M, Blanco G, Alonso JC (2014). «Самцы сильно полигинных видов потребляют больше ядовитой пищи, чем самки». PLOS ONE . 9 (10): e111057. Bibcode : 2014PLoSO ...9k1057B. doi : 10.1371/journal.pone.0111057 . PMC 4206510. PMID  25337911. 
  33. ^ Санчес-Барбудо И.С., Камареро П.Р., Гарсиа-Монтихано М., Матео Р. (январь 2012 г.). «Возможное отравление кантаридином большой дрофы (Otis tarda)». Токсикон . 59 (1): 100–103. doi :10.1016/j.токсикон.2011.10.002. hdl : 10261/143513 . ПМИД  22001622.
  34. ^ Хенеберг П. (2016). «Об Отисе Тарда и Маркизе де Саде: что побуждает самцов дроф поедать жуков-нарывников (Meloidae)?». Журнал орнитологии . 57 (4): 1123–1125. doi :10.1007/s10336-016-1369-8. S2CID  17325635.
  35. ^ ab Karras DJ, Farrell SE, Harrigan RA, Henretig FM, Gealt L (сентябрь 1996 г.). "Отравление "шпанской мушкой" (кантаридином)". The American Journal of Emergency Medicine . 14 (5): 478–483. doi :10.1016/S0735-6757(96)90158-8. PMID  8765116. Хотя большинство широко распространенных препаратов шпанской мушки содержат кантаридин в незначительных количествах, если вообще содержат, это химическое вещество доступно незаконно в концентрациях, способных вызвать тяжелую токсичность. Симптомы отравления кантаридином включают жжение во рту, дисфагию, тошноту, кровавую рвоту, сильную гематурию и дизурию. Эрозия слизистой оболочки и кровоизлияние наблюдаются в верхнем желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Нарушение функции почек встречается часто и связано с острым некрозом канальцев и разрушением клубочков.
  36. ^ ab Binder R (май 1979). «Недобросовестная практика — в дерматологии». Cutis . 23 (5): 663–666. PMID  456036.
  37. ^ "FDA одобряет первое лечение контагиозного моллюска". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 24 июля 2023 г. Архивировано из оригинала 11 августа 2023 г. Получено 6 августа 2023 г.
  38. ^ Шамлул Р. (январь 2010 г.). «Натуральные афродизиаки». Журнал сексуальной медицины . 7 (1 Pt 1): 39–49. doi :10.1111/j.1743-6109.2009.01521.x. PMID  19796015.
  39. ^ Sandroni P (октябрь 2001 г.). «Aphrodisiacs past and present: a historic review» (Афродизиаки прошлого и настоящего: исторический обзор). Clinical Autonomic Research . 11 (5): 303–307. doi :10.1007/BF02332975. PMID  11758796. S2CID  32348540. Кантаридин («шпанская мушка») — это химическое вещество с везикантными свойствами, полученное из нарывников, которое на протяжении тысячелетий использовалось в качестве сексуального стимулятора обоими полами. Его способ действия заключается в ингибировании активности фосфодиэстеразы и протеинфосфатазы и стимуляции β-рецепторов, что вызывает сосудистый застой и воспаление. Заболеваемость от его злоупотребления значительна. Желудочно-кишечный тракт принимает на себя основную тяжесть токсичности, что приводит к фатальным кровотечениям. Почечная токсичность является результатом его почечной экскреции, что может привести к острому тубулярному некрозу. Сердечные эффекты, скорее всего, вызваны геморрагическим шоком, но они также могут быть вызваны дегенерацией миофибрилл, митохондриальным отеком и перикардиальными и субэндокардиальными кровоизлияниями.
  40. ^ Moed L, Shwayder TA, Chang MW (октябрь 2001 г.). «Кантаридин снова: яростная защита древней медицины». Архивы дерматологии . 137 (10): 1357–1360. doi : 10.1001/archderm.137.10.1357 . PMID  11594862.
  41. ^ Bertaux B, Prost C, Heslan M, Dubertret L (февраль 1988 г.). «Акантолиз кантарид: активация эндогенной протеазы, ведущая к растворению десмосомальных бляшек». Британский журнал дерматологии . 118 (2): 157–165. doi :10.1111/j.1365-2133.1988.tb01769.x. PMID  3279999. S2CID  45714898.
  42. ^ "Verrica Pharmaceuticals объявляет о продлении периода рассмотрения FDA своего NDA для VP-102 для лечения контагиозного моллюска". drugs.com . 28 мая 2021 г. Архивировано из оригинала 24 июня 2021 г. Получено 24 июня 2021 г.
  43. ^ Ghaffarifar F (октябрь 2010 г.). «Leishmania major: in vitro и in vivo противолейшманиозный эффект кантаридина». Experimental Parasitology . 126 (2): 126–129. doi : 10.1016/j.exppara.2010.04.004 . PMID  20435039.
  44. ^ Ratcliffe NA, Mello CB, Garcia ES, Butt TM, Azambuja P (октябрь 2011 г.). «Натуральные продукты и процессы из насекомых: новые методы лечения болезней человека». Биохимия насекомых и молекулярная биология . 41 (10): 747–769. Bibcode : 2011IBMB...41..747R. doi : 10.1016/j.ibmb.2011.05.007. PMID  21658450.
  45. ^ Chen YN, Cheng CC, Chen JC, Tsauer W, Hsu SL (октябрь 2003 г.). «Апоптоз, вызванный норкантаридином, осуществляется через сигнальные пути внеклеточной сигнал-регулируемой киназы и c-Jun-NH2-терминальной киназы в клетках гепатомы человека HepG2». British Journal of Pharmacology . 140 (3): 461–470. doi :10.1038/sj.bjp.0705461. PMC 1574052 . PMID  12970086. 
  46. ^ Zhang C, Peng Y, Wang F, Tan X, Liu N, Fan S и др. (декабрь 2010 г.). «Синтетический аналог кантаридина для усиления подавления доксорубицином агрессивной саркомы, полученной из стволовых клеток». Biomaterials . 31 (36): 9535–9543. doi :10.1016/j.biomaterials.2010.08.059. PMID  20875681.
  47. ^ Dorn DC, Kou CA, Png KJ, Moore MA (май 2009). «Влияние кантаридинов на лейкозные стволовые клетки». International Journal of Cancer . 124 (9): 2186–2199. doi : 10.1002/ijc.24157 . PMID  19123473. S2CID  38088568.
  48. ^ Li W, Xie L, Chen Z, Zhu Y, Sun Y, Miao Y и др. (май 2010 г.). «Кантаридин, мощный и селективный ингибитор PP2A, вызывает окислительное стресс-независимое ингибирование роста клеток рака поджелудочной железы посредством остановки клеточного цикла G2/M и апоптоза». Cancer Science . 101 (5): 1226–1233. doi : 10.1111/j.1349-7006.2010.01523.x . PMC 11158714 . PMID  20331621. S2CID  24345174. 

Внешние ссылки