stringtranslate.com

Спинальная и бульбарная мышечная атрофия

Спинальная и бульбарная мышечная атрофия ( СБМА ), широко известная как болезнь Кеннеди , представляет собой редкое Х-сцепленное рецессивное заболевание нижних мотонейронов , возникающее у взрослых, вызванное экспансией тринуклеотидных CAG-повторов в экзоне 1 гена андрогенного рецептора (AR), который приводит как к потере функции AR, так и к токсическому усилению функции. [2] [3]

У мужчин заболевание медленно прогрессирует в течение десятилетий с потерей бульбарных и нижних мотонейронов , мышечной денервацией и прямым поражением скелетных мышц. [4] [5]  Заболевание вызывает прогрессирующую потерю мышечной массы со слабостью, фасцикуляциями и судорогами. Слабость бульбарных мышц приводит к затруднениям речи ( дизартрия ) и глотания ( дисфагия ). Женщины-носители не проявляют симптомов. Хотя лечения не существует, поддерживающее вмешательство может улучшить мобильность и уменьшить осложнения. Распространенность СБМА оценивается в 2,6:100 000 мужчин. [6]

Не существует известного лечения СБМА. [7] [8] [9] Поддерживающая терапия направлена ​​на предотвращение осложнений заболевания и сохранение независимости. 

Признаки и симптомы

Нервно-мышечные симптомы включают мышечную слабость и атрофию конечностей, бульбарных и дыхательных мышц, тремор, фасцикуляции, мышечные судороги, трудности с речью и глотанием, снижение или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов и сенсорную нейропатию. Другие проявления СБМА включают нечувствительность к андрогенам (гинекомастия, эректильная дисфункция, снижение фертильности, атрофия яичек) и метаболические воздействия (резистентность к глюкозе, гиперлипидемия, жировая болезнь печени). [3] [5] [10]

Нервно-мышечные эффекты

У пациентов со СБМА развивается слабость конечностей, которая часто начинается в области таза или плеч в возрасте от 30 до 50 лет. [11] Мышечная сила снижается медленно, со скоростью примерно 2% в год, согласно количественной оценке мышц. [11] [12] Мышечная слабость часто начинается в проксимальных мышцах, причем большинство пациентов сначала замечают слабость в нижних конечностях. [3] [13]

Тремор, фасцикуляции и судороги являются частыми ранними симптомами СБМА. Тремор – это непроизвольное, несколько ритмичное сокращение и расслабление мышц, сопровождающееся колебаниями или подергиваниями. У пациентов со СБМА тремор чаще всего встречается в руках, но также встречается в голове, голосе и нижних конечностях и может наблюдаться за десять лет до мышечной слабости. [11] [3] Фасцикуляции , или мимолетные мышечные подергивания, видимые под кожей, представляют собой спонтанное, непроизвольное сокращение и расслабление мышц и особенно заметны на лице и языке пациентов со СБМА. Язычная атрофия возникает на более поздних стадиях заболевания, но язык может приобретать необычную форму из-за одновременной денервации и реиннервации. Судорога – это внезапное, непроизвольное, болезненное сокращение скелетных мышц, часто встречающееся при заболеваниях двигательных нейронов.

Бульбарные симптомы (слабость мышц лица и языка) обычно следуют за проявлениями в конечностях и могут начинаться с затруднений артикуляции речи ( дизартрия ), а затем затруднения глотания ( дисфагия ). [3] [5] [11] Часто встречается дизартрия с гиперназальностью из-за неполного поднятия мягкого неба, но обычно она остается относительно легкой и редко приводит к потере оральной коммуникации. [3] Признаки дисфагии включают трудности с контролем твердой пищи, жидкости или слюны во рту, кашель и удушье. По мере прогрессирования заболевания увеличивается риск аспирационной пневмонии, которая является основной причиной смерти пациентов со СБМА. [3] До половины всех пациентов испытывают ларингоспазм , неконтролируемое сокращение (спазм) голосовых связок с ощущением удушья и ощущением, что воздух не может войти или выйти из дыхательных путей в течение долгих секунд. Ларингоспазмы часто сопровождаются пронзительным дыхательным шумом ( стридором ) из-за быстрого и энергичного сокращения сфинктеров гортани. Это пугающий и чрезвычайно тревожный опыт, но он редко перерастает в длительные или серьезные эпизоды. [3]

При СБМА глубокие сухожильные рефлексы снижены или отсутствуют. Сенсорное поражение приводит к дегенерации ганглиозных клеток дорсальных корешков со снижением вибрационной чувствительности (дистально в ногах), нейропатической боли и онемению. [11] Имеются спорадические сообщения об определенных психологических особенностях (неуверенность в себе, эмоциональное уплощение и плохая концентрация), но детальное нейропсихологическое обследование 64 пациентов со СБМА не выявило никаких отклонений. [3] [14]

Нечувствительность к андрогенам

Потеря функции АР у пациентов со СБМА приводит к частичной нечувствительности к андрогенам, включая гинекомастию , эректильную дисфункцию , снижение либидо, бесплодие и атрофию яичек . [3] [10] У пациентов с синдромом полной нечувствительности к андрогенам симптомы СБМА не проявляются, что указывает на то, что нервно-мышечные симптомы не вызваны потерей функции АР. [11]

Гинекомастия , чрезмерное увеличение мужской груди, наблюдается примерно у трех четвертей пациентов со СБМА. Обычно это становится очевидным после полового созревания и часто является первым признаком этого заболевания. [10] Распространены эректильная дисфункция, снижение либидо, бесплодие и атрофия яичек. [15] Одним из наиболее специфичных для заболевания эндокринных показателей СБМА является индекс чувствительности к андрогенам ( лютеинизирующий гормон / тестостерон ), который повышен в 64% случаев, что указывает как на эндокринную , так и на экзокринную дисфункцию яичек. [3] [15]

Метаболические нарушения

У пациентов со СБМА также сообщалось о метаболических нарушениях с повышенным риском резистентности к инсулину , жировой болезни печени , гиперлипидемии и нарушений электрокардиограммы (ЭКГ). Нарушение гомеостаза глюкозы является общей чертой СБМА, и недавнее исследование выявило значительную корреляцию между резистентностью к инсулину и двигательной дисфункцией при СБМА. [11] [16] В группе из 22 пациентов со СБМА признаки жировой болезни печени были обнаружены у всех людей с помощью магнитно-резонансной спектроскопии. Во второй группе показатели магнитно-резонансной спектроскопии купола печени были увеличены у участников со СБМА по сравнению с контрольной группой того же возраста и пола. [3] [17] У пациентов со СБМА может быть более высокая частота синдрома Бругада и других нарушений электрокардиограммы (ЭКГ), которые, если их не обнаружить, могут привести к внезапной смерти. Сообщений о кардиомиопатии нет. Однако есть признаки того, что у пациентов со СБМА может быть более высокое кровяное давление и повышенный уровень общего холестерина и триглицеридов. [11] [3]

Естественная история

Прогрессирование мышечной слабости происходит медленно, с уменьшением мышечной силы примерно на 2% в год по данным количественного мышечного тестирования (QMT). [11] [12]

Самый обширный набор данных о прогрессировании заболевания — это исследование 223 японских пациентов, в ходе которого вехи в девяти видах повседневной деятельности (ADL) наблюдались на протяжении 20 лет. [3] [10] [11] [18] Мышечная слабость впервые наблюдалась в нижних конечностях (71%), в верхних конечностях (31%), бульбарные симптомы (11%) и лицевая слабость (2%), с у некоторых пациентов наблюдается начальная мышечная слабость одновременно в двух местах. [18] Первым был отмечен тремор рук (средний возраст: 33 года), за ним следовала мышечная слабость (медиана = 44 года), необходимость пользоваться перилами для подъема по лестнице (49 лет), дизартрия (50 лет), дисфагия (54 года), использование трости (59 лет) и пользование инвалидной коляской (61 год). [18] У двадцати одного пациента развилась пневмония (средний возраст: 62 года), и 15 из них умерли (медиана = 65 лет). Наиболее частой причиной смерти в этих случаях была пневмония и дыхательная недостаточность. [18] Возраст начала заболевания для каждой вехи значительно различался, часто от 25 до 30 лет в диапазоне от 10 до 90 процентилей. Возраст начала каждой вехи ADL сильно коррелировал с длиной повторов CAG в гене AR. Однако длина CAG-повторов не коррелировала с временными интервалами между каждой вехой ADL, что позволяет предположить, что скорость прогрессирования заболевания не коррелирует с длиной CAG-повторов. [18] Средний временной интервал между мышечной слабостью и использованием поручней составлял 5–6 лет, между слабостью и использованием трости — 9–11 лет, между слабостью и использованием инвалидной коляски — 12–13 лет, а между слабостью и смертью — 10–20 лет. годы. [18]

Механизм

Андрогенный рецептор

Молекулярный механизм

СБМА вызывается экспансией тринуклеотидных повторов в первом экзоне гена рецептора андрогена ( AR ). [9] [8] Ген AR , расположенный в Х-хромосоме , содержит повтор CAG, который кодирует полиглутаминовый тракт в белке рецептора андрогенов. [19] [9] Обычно количество повторов в тракте варьируется от 11 до 33; однако у пациентов со СБМА тракт содержит от 38 до 68 CAG-повторов. Расширенный ряд повторов CAG в SBMA приводит к выработке токсичного белка рецептора андрогенов с расширенным полиглутаминовым трактом , называемого полиQ-AR. Расширение повторов, вероятно, вызывает токсическое усиление функции рецепторного белка, поскольку потеря функции рецептора при синдроме нечувствительности к андрогенам не вызывает дегенерации мотонейронов. [20]

Многочисленные исследования показали, что при СБМА длина повтора CAG обратно коррелирует с возрастом появления симптомов, но не со скоростью прогрессирования заболевания. [3] [11] [21] [18] [22] Лица с более длительным расширением CAG раньше достигают этапов ADL (перила, трость, прикованность к инвалидной коляске, смерть) и в конечном итоге у них развиваются более тяжелые проявления заболевания. [8] Число повторов CAG составляет около 60% наблюдаемых изменений двигательной инвалидности, что указывает на то, что другие факторы могут играть важную роль в прогрессировании заболевания. [21]

Механизмы, приводящие к нейродегенерации при СБМА, до конца не изучены. [8] При SBMA полиQ-AR неправильно сворачивается и агрегирует , что приводит к образованию ядерных включений (NI) и диффузному накоплению AR в ядре. Эта агрегация мутантного белка зависит от присутствия тестостерона , лиганда рецептора андрогена. Женщины-носители СБМА экспрессируют полиQ-AR, как правило, бессимптомно или проявляют лишь легкие симптомы из-за более низкого уровня тестостерона . Аналогичным образом, на животных моделях кастрации SBMA резко снижается фенотип заболевания. [11] Считается, что токсичность возникает через множество клеточных механизмов, включая нарушение регуляции транскрипции, митохондриальную дисфункцию , нарушение белкового гомеостаза и клеточных сигнальных путей, а также аутофагию . [11]

СБМА является членом группы заболеваний, вызванных экспансией полиглутамина, включая болезнь Хантингтона и шесть типов спиноцеребеллярной атаксии . Общими характеристиками полиглутаминовых (или полиQ) заболеваний является накопление белков PolyQ и прогрессирующая дегенерация нервных клеток, обычно поражающая людей в более позднем возрасте. Однако разные полиQ-содержащие белки повреждают разные подмножества нейронов, что приводит к разным симптомам. [23]

Роль скелетных мышц в патофизиологии заболеваний

СБМА традиционно считается заболеванием двигательного нейрона. Дегенерация мотонейронов наблюдается в передних рогах спинного мозга и стволе головного мозга, а электрофизиологические исследования показывают признаки дисфункции мотонейронов. Однако несколько исследований показали, что скелетные мышцы играют важную роль в патофизиологии СБМА . [24] Миогенные аномалии в мышцах пациента включают атрофические и морфологически аномальные мышечные волокна, группировку типов волокон и централизованные ядра. [11] [3] Уровни сывороточной креатинкиназы (КК) намного выше, чем можно было бы ожидать при чисто нейрогенном заболевании. [11]

В исследованиях на животных было показано, что у мышей , экспрессирующих полиглутаминовые андрогенные рецепторы во всех тканях, развивается прогрессирующая нервно-мышечная дегенерация, имитирующая СБМА. Однако когда мышам подвергли генетические манипуляции с целью экспрессии белка во всех тканях, кроме скелетных мышц, мышечная атрофия , нервно-мышечная дегенерация и выживаемость значительно улучшились. [24] Кроме того, лечение мышиных моделей SBMA антисмысловыми олигонуклеотидами, нацеленными на полиглутаминовые андрогенные рецепторы, снижало бремя заболевания при подкожном введении , хотя они не могли пересекать гематоэнцефалический барьер. [24] Однако при интратекальном введении в ЦНС болезнь не удалось спасти. [24]

Шаблоны наследования в SBMA

Наследование

СБМА — наследственный синдром , наследуемый по Х-сцепленному рецессивному типу. [4] Он передается потомству через расширенный (мутантный) повтор CAG в гене AR Х-хромосомы. Если человек с мутантным геном AR является отцом, он не может передать ген своим сыновьям. Однако он передаст мутантный ген всем дочерям. Если человек с мутантным геном — женщина, она является носителем. При наличии носителя существует 50%-ная вероятность того, что мутантный ген будет передан любому потомству, мужскому или женскому полу. [3]

Эффекты генетического основателя , вероятно, ответственны за более высокую распространенность СБМА, наблюдаемую в определенных географических регионах. [25]

Диагностика

Диагноз СБМА устанавливается с помощью генетического тестирования , которое идентифицирует экспансию тринуклеотидных повторов CAG в гене AR . [5] Если идентифицировано более 38 повторов CAG, это обычно считается подтверждающим SBMA. [3] Однако есть данные о снижении пенетрантности при 36–37 CAG-повторах. [26]

Управление

Не существует известного лечения СБМА. [7] [8] [9] Поддерживающая терапия направлена ​​на предотвращение осложнений заболевания (падения, переломы, аспирация) и сохранение независимости. Ранние вмешательства включают трудотерапию для поддержания подвижности и повседневной активности . К распространенным средствам передвижения относятся трости, самокаты, инвалидные коляски с электроприводом, пандусы и лестничные подъемники. По мере прогрессирования заболевания трудности с глотанием (дисфагия) становятся более распространенными, и у пациентов повышается риск развития аспирационной пневмонии .  Вмешательства в отношении глотания включают изменения в диете (регулирование текстуры и консистенции пищи), техники осанки и маневров глотания. Респираторная терапия может быть полезна для уменьшения инфекций дыхательных путей и мобилизации мокроты. [3]

Упражнение

Было доказано, что физические упражнения приносят различные преимущества при некоторых нервно-мышечных заболеваниях. Однако у пациентов со СБМА упражнения могут иметь как положительные, так и отрицательные последствия. [27] В исследовании с участием 8 пациентов со СБМА упражнения средней интенсивности переносились плохо, а частота упражнений была снижена до окончания программы тренировок. Было обнаружено, что уровни креатинкиназы (КК), биомаркера мышечной дегенерации, повышаются во время интенсивных физических упражнений, что указывает на первичную миопатию. [28] [29] В исследовании функциональных упражнений на дому с участием 50 пациентов со СБМА, как контрольная группа упражнений низкой интенсивности, так и контрольная группа по растяжке хорошо переносили упражнения, но не было существенной разницы в первичных и вторичных результатах между двумя группами. [11] [29] Тем не менее, анализ подгрупп действительно показал пользу для группы с низким уровнем функционирования, что позволяет предположить, что физические упражнения могут иметь значение для этих пациентов. [11] В третьем исследовании высокоинтенсивные интервальные тренировки (HIIT) менее одного часа в неделю улучшали как VO2max, так и выполняемую рабочую нагрузку, без увеличения уровня CK, самооценки усталости и боли. [27] [30] В целом, эти результаты предполагают, что программы упражнений должны быть адаптированы индивидуально, а пациентов со СБМА необходимо тщательно контролировать на наличие дезадаптивных биомаркеров (повышение уровня КК), чтобы предотвратить повреждение мышц и ухудшение фенотипов заболевания. [27]

История

СБМА был впервые описан в японской литературе в 1897 году Хироши Кавахарой ​​в описании случая прогрессирующего бульбарного паралича у двух братьев. [31] [9] Информация о клиническом течении, Х-сцепленном типе наследования и ключевых патологических особенностях была позже задокументирована Уильямом Р. Кеннеди в 1968 году. [4] Начало заболевания в среднем возрасте и отсутствие симптомов у гетерозиготных женщин. Носители были дополнительно описаны Анитой Хардинг в 1982 году. [9] В 1986 году Курт Фишбек показал, что причинный ген СБМА присутствует на проксимальном плече Х-хромосомы, [31] хотя точный ген, вызывающий СБМА, еще не был установлен. были охарактеризованы. В 1991 году было обнаружено, что ген AR вовлечен в процесс заболевания и что экспансия повтора CAG в гене AR вызывает заболевание. [5]

Направления исследований

Исследования СБМА обширны и охватывают ряд аспектов расстройства. Ниже приводится краткое изложение нескольких областей текущих исследований в SBMA:

Агрегация

Полиглутаминовый андрогенный рецептор не сворачивается должным образом и впоследствии образует белковые агрегаты с другими белками. Это приобретение новой функции, которую обеспечивает полиглутаминовый тракт, поскольку неполиглутаминовый расширенный андрогенный рецептор не образует эти агрегаты. [24] Было обнаружено, что несколько белков, ключевых для нормальной клеточной функции, секвестрируются [ необходимы разъяснения ] внутри этих агрегатов, включая CREB-BP , Hsp70 , Hsp40 и компоненты убиквитиновой протеасомной системы . [11] Считается, что потеря достаточного количества этих и других ключевых белков способствует патогенезу заболевания , хотя дальнейшие исследования продолжаются. [24]

Посттрансляционные модификации

После транскрипции и трансляции андрогенный рецептор модифицируется с помощью ряда посттрансляционных модификаций, включая фосфорилирование , метилирование , ацетилирование и SUMOилирование . Было обнаружено, что полиглутаминовый андрогенный рецептор имеет разные уровни некоторых посттрансляционных модификаций . [11] Кроме того, изменение уровней некоторых посттрансляционных модификаций мутантного рецептора андрогена изменило степень токсичности на клеточных и животных моделях, что позволяет предположить, что они могут стать целью дальнейших исследований и терапевтических разработок. [11]

Клинические испытания

Лейпрорелин

Лейпрорелин , агонист ГнРГ , который блокирует синтез тестостерона при постоянном введении, первоначально показал свою эффективность в улучшении двигательной функции на мышиных моделях СБМА. [11] Было проведено небольшое пилотное исследование , в ходе которого пяти пациентам со СБМА давали подкожные инъекции лейпрорелина каждые четыре недели в течение шести месяцев с проведением серийной биопсии кожи мошонки. [28] Ядерное накопление полиглутаминовых андрогенных рецепторов было значительно снижено в биоптатах мошонки пациентов. Кроме того, у пациентов, получавших лейпрорелин, были снижены сывороточный КФК , маркер ухудшения состояния мышц, и уровень тестостерона . [28] Примечательно, что в этом исследовании пациенты не были рандомизированы в группы лечения или в группы плацебо-контроля . [28]

В последующем более крупном исследовании приняли участие пятьдесят пациентов со СБМА, рандомизированных для лечения лейпрорелином или плацебо . Это исследование охватывало 48 недель лечения, причем первоначально лечение проводилось каждые четыре недели. После лечения тридцать четыре пациента прошли открытое наблюдение , продолжавшееся еще девяносто шесть недель, при этом лечение продолжалось каждые двенадцать недель. [11] [10] На отметке сорок восьмой недели не было выявлено существенных различий в функциональной шкале оценки БАС , основном показателе результатов исследования, между группами, получавшими плацебо и лейпрорелин. [28] [10] Через сорок восемь недель наблюдалось улучшение при глотании бариевого контрастного маркера, что является вторичной конечной точкой исследования. [28] Кроме того, наблюдалось улучшение функциональной рейтинговой шкалы БАС на отметках 96 и 144 недель, что позволяет предположить, что может потребоваться более длительный период, чтобы увидеть эффекты лейпрорелина. [28]

Затем было проведено более крупное многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое исследование , в котором приняли участие 199 пациентов со СБМА, которые были рандомизированы на лечение плацебо или лейпрорелином. Исследование длилось сорок восемь недель с лечением лейпрорелином каждые 12 недель, а основной конечной точкой было умение проглотить бариевый контрастный маркер. [28] [11] В этом исследовании не было обнаружено значительной разницы в глотании бария через сорок восемь недель. [28] [10] Также не было обнаружено различий в других показателях видеофлюорографии, что подтверждает отсутствие улучшения функции глотания в группе лечения. [28] Другие вторичные показатели, такие как количество AR-положительных клеток мошонки и уровень CK в сыворотке, значительно различались в группе лечения. [28] Хотя первичная конечная точка исследования не выявила влияния лейпрорелина на пациентов со СБМА, анализ подгрупп, проведенный на пациентах, у которых симптомы наблюдались в течение десяти лет или менее, действительно показал улучшение функции глотания, и было высказано предположение, что лечение может быть более эффективным. эффективен у пациентов, у которых симптомы проявляются в течение более коротких периодов времени или с менее запущенным заболеванием. [28]

Недавнее последующее открытое исследование сравнило тридцать шесть пациентов, получавших лейпрорелин, с контрольной группой, не получавшей лечения, в течение восьмидесяти четырех месяцев и обнаружило, что группа, получавшая лечение, демонстрировала более медленное снижение двигательной функции, чем группа, не получавшая лечения. [11] Значительно отличающиеся конечные точки этого исследования включали функциональную рейтинговую шкалу БАС, шкалу Лимб-Норрис и бульбарную шкалу Норриса. [11]

Дутастерид

Дутастерид является ингибитором 5α-редуктазы , который блокирует превращение тестостерона в дигидротестостерон , снижая общую активацию андрогенных рецепторов. Пятьдесят пациентов были включены в рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, продолжавшееся два года, основной конечной точкой которого была количественная оценка мышц. [28] Через два года в количественной оценке мышц между группами плацебо и дутастерида не было обнаружено существенных различий. [28] Вторичные результаты, включая глотание бария и мануальное тестирование мышц, также не выявили существенных различий между группами. [11]

БВС857

IGF-1, сигнальная молекула , расположенная ниже гормона роста , имеет хорошо известные функции, способствующие росту скелетных мышц. [11] В доклинических исследованиях на мышиных моделях бокового амиотрофического склероза было показано, что IGF-1 защищает от гибели двигательных нейронов. [11] Двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование было проведено с восемнадцатью пациентами со СБМА, получавшими BVS857, миметик IGF-1, с девятью плацебо-контролем. [11] Исследование показало, что увеличение объема мышц бедра улучшило мышечную массу тела после 12 недель лечения в группе BVS857 по сравнению с плацебо. [11] Однако у одиннадцати из восемнадцати пациентов был обнаружен иммунный ответ против BVS857, а у пяти пациентов появились нейтрализующие антитела, что создает проблему для длительного лечения. [11]

Общество и культура

В 2000 году Сюзанна, Терри Уэйт и Патрик Гриффин основали Ассоциацию болезни Кеннеди [32] [33] [34] для помощи в поиске эффективных методов лечения и лечения СБМА. Организация управляется и управляется советом директоров, состоящим исключительно из добровольцев, и насчитывает более 1600 сотрудников из более чем 50 стран. Пожертвования пациентов и их семей обеспечивают финансирование исследований (90%), образования (5%) и операционных расходов (5%). [34] KDA предоставила гранты и стипендии исследователям в США, Канаде, Великобритании, Италии и Японии для поддержки как фундаментальных исследований, так и клинических испытаний причин и потенциальных методов лечения СБМА.  [35] На веб-сайте KDA говорится, что они сосредоточены на предоставлении «начальных денег» аспирантам и другим молодым исследователям, чтобы они могли начать работу над SBMA, собирая предварительные данные, которые можно использовать для поддержки более крупных предложений правительственным и благотворительным организациям. В 2022 году была учреждена стипендия KDA Уэйта-Гриффина, чтобы побудить молодых исследователей включать исследования SBMA в свои планы на будущее. [35]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Арвин, Шелли (1 апреля 2013 г.). «Анализ несоответствий в терминологии спинальной и бульбарной мышечной атрофии и ее влияние на поиск исследований». Журнал Ассоциации медицинских библиотек . 101 (2): 147–150. дои : 10.3163/1536-5050.101.2.010. ISSN  1536-5050. ПМЦ  3634378 . ПМИД  23646030.
  2. ^ Чен CJ, Фишбек К.Х. (2006). «Глава 13: Клинические аспекты, генетическая и молекулярная биология болезни Кеннеди». В Тецуо Асидзава, Уэллс, Роберт В. (ред.). Генетическая нестабильность и неврологические заболевания (2-е изд.). Бостон: Академическая пресса. стр. 211–222. ISBN 978-0-12-369462-1.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrs Прадат, Пьер-Франсуа; Бернар, Эмильен; Корсия, Филипп; Куратье, Филипп; Жублан, Кристель; Керин, Джорджия; Морело Панзини, капуцин; Салачас, Франсуа; Флакон, Кристоф; Вахби, Карим; Беде, Питер; Деснюэль, Клод (10 апреля 2020 г.). «Национальный протокол Франции по болезни Кеннеди (SBMA): консенсусные рекомендации по диагностике и лечению». Сиротский журнал редких заболеваний . 15 (1): 90. дои : 10.1186/s13023-020-01366-z . ISSN  1750-1172. ПМК 7149864 . ПМИД  32276665. 
  4. ^ abc Кеннеди, WR; Альтер, М.; Сун, Дж. Х. (1968). «Прогрессирующая проксимальная спинальная и бульбарная мышечная атрофия с поздним началом. Рецессивный признак, сцепленный с полом». Неврология . 18 (7): 671–680. дои : 10.1212/WNL.18.7.671. PMID  4233749. S2CID  45735233.
  5. ^ abcde A, Ла Спада (1993–2020). «Спинальная и бульбарная мышечная атрофия». GeneReviews [Интернет] . ПМИД  20301508.
  6. ^ Ласкаратос, Ахиллеас; Бреза, Марианти; Карадима, Грузия; Куцис, Георгиос (22 июня 2020 г.). «Широкий спектр аллелей пониженной пенетрантности при спинальной и бульбарной мышечной атрофии: модельный подход». Журнал медицинской генетики . 58 (6): jmedgenet–2020–106963. doi : 10.1136/jmedgenet-2020-106963. ISSN  0022-2593. PMID  32571900. S2CID  219991108.
  7. ^ аб Мерри, Делавэр (2005). «Животные модели болезни Кеннеди». НейроРкс . 2 (3): 471–479. дои : 10.1602/neurorx.2.3.471. ПМЦ 1144490 . ПМИД  16389310. 
  8. ^ abcde Бреза, Марианти; Куцис, Георгиос (март 2019 г.). «Болезнь Кеннеди (спинальная и бульбарная мышечная атрофия): клинически ориентированный обзор редкого заболевания». Журнал неврологии . 266 (3): 565–573. дои : 10.1007/s00415-018-8968-7. ISSN  1432-1459. PMID  30006721. S2CID  49722696.
  9. ^ abcdef Либерман, Эндрю П. (2018). «Спинальная и бульбарная мышечная атрофия». Нейрогенетика, Часть II . Справочник по клинической неврологии. Том. 148. стр. 625–632. дои : 10.1016/B978-0-444-64076-5.00040-5. ISBN 978-0-444-64076-5. ISSN  0072-9752. ПМИД  29478604.
  10. ^ abcdefg Хашизуме, Ацуши; Фишбек, Кеннет Х.; Пеннуто, Мария; Фратта, Пьетро; Кацуно, Масахиса (октябрь 2020 г.). «Механизм заболевания, биомаркер и методы лечения спинальной и бульбарной мышечной атрофии (СБМА)». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 91 (10): 1085–1091. дои : 10.1136/jnnp-2020-322949. hdl : 11577/3398206 . ISSN  1468-330Х. PMID  32934110. S2CID  221667439.
  11. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae Арнольд, Фредерик Дж.; Мерри, Дайан Э. (октябрь 2019 г.). «Молекулярные механизмы и терапия СБМА/болезни Кеннеди». Нейротерапия . 16 (4): 928–947. дои : 10.1007/s13311-019-00790-9. ISSN  1878-7479. ПМК 6985201 . ПМИД  31686397. 
  12. ^ аб Фернандес-Роудс, Линдси Э; Коккинис, Анжела Д; Уайт, Мишель Дж; Уоттс, Шарлотта А; Ау, Сонён; Джеффрис, Нил О; Шрейдер, Джозеф А; Леки, Таня Дж; Ли, Ли; Райдер, Дженнифер Э; Леви, Эллен В.; Соломон, Бет I; Харрис-Лав, Майкл О; Ла Пин, Элисон; Шиндлер, Алиса Б. (1 февраля 2011 г.). «Эффективность и безопасность дутастерида у пациентов со спинальной и бульбарной мышечной атрофией: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Ланцет Неврология . 10 (2): 140–147. дои : 10.1016/S1474-4422(10)70321-5. ISSN  1474-4422. ПМК 3056353 . ПМИД  21216197. 
  13. ^ «Информационная страница о болезни Кеннеди: Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS)» . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США . Проверено 23 марта 2016 г.
  14. ^ Маркато, С.; Кляйнбуб-младший; Керин, Г.; Пик, Э.; Мартинелли, И.; Бертолин, К.; Чиполлетта, С.; Пегораро, Э.; Сорару, Г.; Пальмиери, А. (11 сентября 2018 г.). «Ненарушенная нейропсихологическая работоспособность и улучшение памяти у пациентов с СБМА: сравнительное исследование с большой выборкой». Научные отчеты . 8 (1): 13627. Бибкод : 2018НатСР...813627М. дои : 10.1038/s41598-018-32062-5. ISSN  2045-2322. ПМК 6134140 . ПМИД  30206283. 
  15. ^ Аб Дежагер, С. (1 августа 2002 г.). «Комплексное эндокринное описание болезни Кеннеди, показывающее нечувствительность к андрогенам, связанную с длиной повтора CAG». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 87 (8): 3893–3901. дои : 10.1210/jcem.87.8.8780 . ISSN  0021-972X. ПМИД  12161529.
  16. ^ Накацудзи, Хидеаки; Араки, Амане; Хашизуме, Ацуши; Хиджиката, Ясухиро; Ямада, Шиничиро; Инагаки, Томонори; Сузуки, Кейсуке; Банно, Харухико; Суга, Нориаки; Окада, Ёхей; Охяма, Манабу; Накагава, Тору; Кисида, Кен; Фунахаси, Тору; Симомура, Иитиро (01 мая 2017 г.). «Корреляция инсулинорезистентности и двигательной функции при спинальной и бульбарной мышечной атрофии». Журнал неврологии . 264 (5): 839–847. дои : 10.1007/s00415-017-8405-3. ISSN  1432-1459. PMID  28229243. S2CID  3553270.
  17. ^ Губер, Роберт Д.; Такьяр, Варун; Коккинис, Анжела; Фокс, Деррик А.; Алао, Хава; Кац, Илона; Бакар, Дара; Ремейли, Алан Т.; Хьюитт, Стивен М.; Кляйнер, Дэвид Э.; Лю, Цзя-Ин; Хадиган, Коллин; Фишбек, Кеннет Х.; Ротман, Ярон; Грюнсейх, Кристофер (12 декабря 2017 г.). «Неалкогольная жировая болезнь печени при спинальной и бульбарной мышечной атрофии». Неврология . 89 (24): 2481–2490. дои : 10.1212/WNL.0000000000004748. ISSN  0028-3878. ПМЦ 5729799 . ПМИД  29142082. 
  18. ^ abcdefg Ацута, Наоки (2006). «Естественное течение спинальной и бульбарной мышечной атрофии (СБМА): исследование 223 японских пациентов». Мозг . 129 (6): 1446–1455. дои : 10.1093/brain/awl096. ПМИД  16621916.
  19. ^ Бантинг, Эмма Л.; Гамильтон, Джозеф; Тебризи, Сара Дж. (3 сентября 2021 г.). «Полиглютаминовые болезни». Современное мнение в нейробиологии . 72 : 39–47. doi : 10.1016/j.conb.2021.07.001. ISSN  1873-6882. PMID  34488036. S2CID  237407161.
  20. ^ Адачи, Х.; Ваза, М.; Кацуно, М.; Танака, Ф.; Дою, М.; Собуэ, Г. (1 апреля 2007 г.). «Патогенез и молекулярно-таргетная терапия спинальной и бульбарной мышечной атрофии». Невропатология и прикладная нейробиология . 33 (2): 135–151. дои : 10.1111/j.1365-2990.2007.00830.x. ISSN  1365-2990. PMID  17359355. S2CID  73301743.
  21. ^ аб Ла Спада, Альберт Р.; Ролинг, Дэниел Б.; Хардинг, Анита Э.; Уорнер, Кэролайн Л.; Шпигель, Роланд; Хаусманова-Петрусевич, Ирена; Да, Вун-Чи; Фишбек, Кеннет Х. (декабрь 1992 г.). «Мейотическая стабильность и генотип - фенотипическая корреляция тринуклеотидного повтора при Х-сцепленной спинальной и бульбарной мышечной атрофии». Природная генетика . 2 (4): 301–304. дои : 10.1038/ng1292-301. ISSN  1061-4036. PMID  1303283. S2CID  6603129.
  22. ^ Фратта, Пьетро; Нирмаланантан, Ниранджанан; Массе, Люк; Скорупинска, Ивона; Коллинз, Тоби; Кортезе, Андреа; Пембл, Салли; Маласпина, Андреа; Фишер, Элизабет MC; Гринсмит, Линда; Ханна, Майкл Г. (10 июня 2014 г.). «Корреляция клинических и молекулярных особенностей спинальной бульбарной мышечной атрофии». Неврология . 82 (23): 2077–2084. doi :10.1212/WNL.0000000000000507. ISSN  0028-3878. ПМК 4075620 . ПМИД  24814851. 
  23. ^ Фань, Хюэн-Чуэн; Хо, Ли-Инг; Чи, Цзин-Шян; Чен, Шии-Джоу; Пэн, Гия-Шеун; Чан, Цзы-Мин; Лин, Шинн-Зонг; Харн, Хорнг-Джых (май 2014 г.). «Полиглутаминовые (PolyQ) заболевания: от генетики до лечения». Трансплантация клеток . 23 (4–5): 441–458. дои : 10.3727/096368914X678454 . ISSN  0963-6897. PMID  24816443. S2CID  27522175.
  24. ^ abcdef Джорджетти, Элиза; Либерман, Эндрю П. (ноябрь 2016 г.). «Нервно-мышечные заболевания, опосредованные полиглутаминовыми андрогенными рецепторами». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (21): 3991–3999. дои : 10.1007/s00018-016-2275-1. ISSN  1420-9071. ПМК 5045769 . ПМИД  27188284. 
  25. ^ Лунд, А.; Удд, Б.; Ювонен, В.; Андерсен, премьер-министр; Седерквист, К.; Дэвис, М.; Геллера, К.; Кёльмель, К.; Ронневи, штат Лоу; Сперфельд, AD; Сёренсен, С.А. (июнь 2001 г.). «Множественные эффекты-основатели спинальной и бульбарной мышечной атрофии (СБМА, болезнь Кеннеди) во всем мире». Европейский журнал генетики человека . 9 (6): 431–436. дои : 10.1038/sj.ejhg.5200656 . ISSN  1018-4813. PMID  11436124. S2CID  24766290.
  26. ^ Куленбоймер, Г.; Кресс, В.; Рингельштейн, Е.Б.; Штёгбауэр, Ф. (12 января 2001 г.). «Тридцать семь повторов CAG в гене рецептора андрогенов у двух здоровых людей». Журнал неврологии . 248 (1): 23–26. дои : 10.1007/s004150170265. ISSN  0340-5354. PMID  11266016. S2CID  6736869.
  27. ^ abc Суйковски, Элисон; Хонг, Люк; Уэсселс, Р.Дж.; Тоди, Сокол В. (февраль 2022 г.). «Защитная роль физических упражнений против возрастной нейродегенерации». Обзоры исследований старения . 74 : 101543. doi : 10.1016/j.arr.2021.101543. ISSN  1568-1637. ПМЦ 8761166 . ПМИД  34923167. 
  28. ^ abcdefghijklmn Вейдт, Патрик; Саньелли, Анна; Розенбом, Анджела; Фратта, Пьетро; Прада, Пьер-Франсуа; Людольф, Альберт К.; Парейсон, Давиде (март 2016 г.). «Клинические исследования спинальной и бульбарной мышечной атрофии в прошлом, настоящем и будущем». Журнал молекулярной нейронауки . 58 (3): 379–387. doi : 10.1007/s12031-015-0682-7. ISSN  1559-1166. PMID  26572537. S2CID  17956032.
  29. ^ аб Дальквист, Джулия Ребекка; Виссинг, Джон (март 2016 г.). «ЛФК при спинобульбарной мышечной атрофии и других нервно-мышечных заболеваниях». Журнал молекулярной нейронауки . 58 (3): 388–393. дои : 10.1007/s12031-015-0686-3. ISSN  1559-1166. PMID  26585990. S2CID  17216531.
  30. ^ Хедже, Карен; Андерсен, Грета; Бух, Астрид; Андерсен, Хеннинг; Виссинг, Джон (01 июля 2019 г.). «Высокоинтенсивные тренировки у больных спинальной и бульбарной мышечной атрофией». Журнал неврологии . 266 (7): 1693–1697. дои : 10.1007/s00415-019-09316-x. ISSN  1432-1459. PMID  31004213. S2CID  123973756.
  31. ^ аб Кацуно, Масахиса; Танака, Фумиаки; Адачи, Хироаки; Банно, Харухико; Сузуки, Кейсуке; Ватанабэ, Хирохиса; Собуэ, Ген (декабрь 2012 г.). «Патогенез и терапия спинальной и бульбарной мышечной атрофии (СБМА)». Прогресс нейробиологии . 99 (3): 246–256. doi :10.1016/j.pneurobio.2012.05.007. ISSN  1873-5118. PMID  22609045. S2CID  207406950.
  32. ^ «Ассоциация болезни Кеннеди - Национальная организация по редким заболеваниям» . Rarediseases.org . 06.01.2023 . Проверено 24 января 2023 г.
  33. ^ «Болезнь Кеннеди | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта». www.ninds.nih.gov . Проверено 24 января 2023 г.
  34. ^ ab «Кто мы». kennedysdisease.org . Проверено 24 января 2023 г.
  35. ^ ab «Исследовательские гранты». kennedysdisease.org . Проверено 24 января 2023 г.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

У Схолии есть тематический профиль, посвященный спинальной и бульбарной мышечной атрофии .