stringtranslate.com

ДНК-связывающий белок TAR 43

ДНК-связывающий белок TAR 43 ( TDP-43 , ДНК-связывающий белок трансактивного ответа 43  кДа ) представляет собой белок , который у человека кодируется геном TARDBP . [5]

Состав

TDP-43 имеет длину 414 аминокислотных остатков . Он состоит из 4 доменов : N-концевой домен, охватывающий остатки 1–76 (NTD) с четко выраженной складкой , которая, как было показано, образует димер или олигомер ; [6] [7] 2 высококонсервативных мотива узнавания свернутой РНК, охватывающие остатки 106-176 (RRM1) и 191-259 (RRM2) соответственно, необходимые для связывания РНК- мишени и ДНК ; [8] неструктурированный С-концевой домен, включающий остатки 274-414 (CTD), который содержит богатую глицином область, участвует в белок-белковых взаимодействиях и содержит большинство мутаций , связанных с семейным боковым амиотрофическим склерозом . [9]

Весь белок, лишенный крупных солюбилизирующих меток, был очищен. [10] Полноразмерный белок представляет собой димер. [10] Димер образуется в результате самовзаимодействия между двумя доменами NTD, [6] [7] где димеризация может распространяться с образованием олигомеров более высокого порядка. [6]

Последовательность белка также имеет сигнал ядерной локализации (NLS, остатки 82–98), бывший сигнал ядерного экспорта (остатки NES 239–250) и 3 предполагаемых сайта расщепления каспазой-3 (остатки 13, 89, 219). [10]

В декабре 2021 года структура TDP-43 была расшифрована с помощью крио-ЭМ [11] [12] , но вскоре после этого было высказано предположение, что в контексте FTLD-TDP задействованным белком может быть TMEM106B (который также был расшифрован с помощью крио-ЭМ). EM), а не TDP-43. [13] [14]

N-концевой домен (NTD)

NTD , расположенный между остатками 1 и 76, участвует в полимеризации TDP-43 . [15] Действительно, димеры образуются в результате прямых взаимодействий между NTD, и полученный таким образом полимер позволяет осуществлять сплайсинг пре-мРНК . [16] Однако дальнейшая олигомеризация приводит к более токсичным накоплениям. Этот процесс полимеризации с образованием димеров, более крупных форм или просто стабилизации мономеров зависит от конформационного равновесия TDP-43 между мономерами, гомодимерами и олигомерами. Следовательно, в больных клетках TDP-43 сверхэкспрессия TDP-43 приводит к тому, что NTD демонстрирует высокую склонность к агрегации. Напротив, в нормальных клетках нормальный уровень TDP-43 позволяет сворачивать NTD, предотвращая образование агрегатов и полимеров.

Совсем недавно было обнаружено, что этот домен имеет убиквитин -подобную структуру. Он имеет 27,6% гомологии с убиквитином-1 и формой β 1-β2- α 1-β3-β4-β5-β6 + 2* SO 4 2- . [17] Убиквитин-подобные домены обычно связаны с большим сродством к РНК / ДНК . Однако в уникальном случае TDP-43 убиквитин-подобный NTD связывается непосредственно с оцДНК . Это взаимодействие позволяет конформационному равновесию, о котором говорилось выше, сместиться в сторону неагрегированных форм. [18]

Домен, охватывающий [1,80], имеет соленоидоподобную структуру, которая стерически препятствует взаимодействиям между склонными к агрегации С-концевыми областями. [16]

Все это повышает вероятность того, что NTD и мотивы распознавания РНК (определенные позже) могут совместно взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами для выполнения физиологических функций TDP-43. [19]

Сигнал митохондриальной локализации

Существует шесть сигналов митохондриальной локализации [20], которые следует учитывать в аминокислотной последовательности TDP-43 , хотя было показано, что только M1, M3 и M5 важны для митохондриальной локализации. Действительно, их абляция приводит к уменьшению митохондриальной локализации.

Эти локализующие последовательности обнаружены в следующих аминокислотах:

М1: [35, 41], М2: [105, 112], М3: [146-150], М4: [228, 235], М5: [294, 300], М6: [228, 236].

Сигнал ядерной локализации (NLS)

Домен сигнала ядерной локализации (NLS) , расположенный между остатками 82 и 98, имеет решающее значение при БАС , о чем свидетельствует истощение или мутации (особенно A90V) этого домена, которые вызывают потерю функции ядра и способствуют агрегации, двум процессам, которые, скорее всего, приведут к токсичному усилению функций TDP-43. [16]

Таким образом, крайне важно отметить, что ядерная локализация TDP-43 абсолютно важна для выполнения им своих физиологических функций. [19]

Мотив узнавания РНК

Мотив узнавания РНК варьируется между остатками 105 и 181, как и многие hnRNP , RRM TDP-43 включают высококонсервативные мотивы, имеющие первостепенное значение для выполнения своей функции. Оба RRM следуют этой схеме: β1-α1-β2-β3-α2-β4-β5, [16] что позволяет им связываться как с РНК , так и с ДНК на UG / TG - повторах 3'UTR (нетранслируемые концевые области) . конец мРНК /ДНК. [15]

Эти последовательности в основном обеспечивают процессинг мРНК, экспорт РНК и стабилизацию РНК. В частности, благодаря этим последовательностям TDP-43 важно связывается со своей собственной мРНК, регулируя собственную растворимость и полимеризацию .

РРМ2

RRM2 охватывает остатки 181 и 261. При патологических состояниях он особенно связывается с p65/NF-kB , фактором, участвующим в апоптозе , и, таким образом, является потенциальной терапевтической мишенью. Более того, он может быть отягощен мутацией D169G, изменяющей ключевой сайт расщепления, регулирующий образование токсичных включений. [21]

Сигнал ядерного экспорта (NES)

Сигнал ядерного экспорта расположен между остатками 239 и 251. Последовательность, вероятно, играет роль в челночной функции TDP-43 и была недавно обнаружена с помощью алгоритма прогнозирования. [22]

Нарушенный С-концевой домен, богатый глицином (CTD)

С-концевой домен с нарушенным содержанием глицина расположен между остатками 277 и 414. Подобно 70 другим РНК-связывающим белкам , TDP-43 несет богатый Q / N домен [344, 366], который напоминает последовательность дрожжевого приона . Эта последовательность называется прионоподобным доменом (PLD). [23]

PLD представляют собой последовательности низкой сложности, которые, как сообщается, опосредуют регуляцию генов посредством фазового перехода жидкость-жидкость (LLP), тем самым управляя сборкой гранул RNP. [16] Считается, что формирование этих микроскопически видимых гранул RNP индуцирует более эффективный процесс регуляции генов. [24]

Здесь отмечается, что НУП представляет собой обратимое явление разделения раствора на две отдельные жидкие фазы, в результате чего образуются гранулы.

Мутации в глицин-богатой области (GRR) белков TDP-43 недавно были идентифицированы как ассоциированные, которые могут способствовать различным нейродегенеративным заболеваниям, наиболее заметным и распространенным из которых является БАС. Около 10% мутаций, вызывающих семейный БАС, аккредитованы Белок TDP-43 [25]

Часто сообщается, что этот CTD играет важную роль в патогенном поведении TDP-43:

Гранулы РНП могут играть роль в реакции на стресс, и, таким образом, старение или стойкий стресс могут привести к превращению LLP в необратимое жидко-твердое фазовое разделение, патологические агрегаты, которые особенно обнаруживаются в нейронах БАС . [26]

Дезорганизованная структура CTD может превратиться в полноценную амилоидную структуру , богатую бета-листами, что приведет к тому, что она приобретет прионоподобные свойства. [16]

Более того, CTF часто образуются в больных нейронах и, как утверждается, обладают высокой токсичностью.

Однако следует отметить, что некоторые моменты не всегда являются согласованными. Действительно, из-за своей гидрофобной структуры TDP-43 сложно анализировать, и некоторые его части остаются несколько расплывчатыми. Точные места фосфорилирования , метилирования или даже связывания все еще неуловимы. [16]

Функция

TDP-43 представляет собой репрессор транскрипции , который связывается с интегрированной в хромосому ДНК TAR и подавляет транскрипцию ВИЧ-1 . Кроме того, этот белок регулирует альтернативный сплайсинг гена CFTR . В частности, TDP-43 представляет собой фактор сплайсинга, связывающийся с соединением интрон8/экзон9 гена CFTR и с областью интрон2/экзон3 гена апоА-II. [27] [28] Похожий псевдоген присутствует на 20-й хромосоме. [29]

Было показано, что TDP-43 связывает как ДНК, так и РНК и выполняет множество функций в репрессии транскрипции, сплайсинге пре-мРНК и регуляции трансляции. Недавняя работа охарактеризовала сайты связывания по всему транскриптому, показав, что тысячи РНК связываются с TDP-43 в нейронах. [30]

TDP-43 первоначально был идентифицирован как репрессор транскрипции, который связывается с ДНК интегрированного в хромосому элемента ответа трансактивации (TAR) и подавляет транскрипцию ВИЧ-1 . [5] Также сообщалось, что он регулирует альтернативный сплайсинг гена CFTR и гена апоА-II . [31] [32]

Также было показано, что в спинномозговых мотонейронах у людей TDP-43 представляет собой мРНК-связывающий белок нейрофиламентов с низкой молекулярной массой (hNFL). [22] Также было показано, что он является фактором реакции нейрональной активности в дендритах нейронов гиппокампа, что указывает на возможную роль в регуляции стабильности, транспорта и локальной трансляции мРНК в нейронах. [33]

Показано, что ионы цинка способны индуцировать агрегацию эндогенного TDP-43 в клетках. [34] Более того, цинк может связываться с РНК-связывающим доменом TDP-43 и индуцировать образование амилоидных агрегатов in vitro. [35]

восстановление ДНК

Белок TDP-43 является ключевым элементом ферментативного пути негомологичного соединения концов (NHEJ), который восстанавливает двухцепочечные разрывы ДНК (DSB) в мотонейронах, происходящих из плюрипотентных стволовых клеток . [36] TDP-43 быстро рекрутируется в DSB, где он действует как каркас для дальнейшего рекрутирования белкового комплекса XRCC4 - ДНК-лигаза , который затем запечатывает разрывы ДНК. В мотонейронах человека, полученных из нервных стволовых клеток с истощением TDP-43, а также в образцах спинного мозга спорадических пациентов с БАС наблюдается значительное накопление DSB и сниженные уровни NHEJ. [36]

Клиническое значение

Гиперфосфорилированная , убиквитинированная и расщепленная форма TDP-43, известная как патологический TDP43, является основным белком заболевания при убиквитин -положительной, тау- и альфа-синуклеин -негативной лобно-височной деменции (FTLD-TDP, ранее называемой FTLD) . -U [37] ) и при боковом амиотрофическом склерозе (БАС). [38] [39] Повышенные уровни белка TDP-43 также были выявлены у людей с диагнозом хронической травматической энцефалопатии , а также были связаны с БАС, что позволяет сделать вывод, что спортсмены, перенесшие множественные сотрясения мозга и другие виды травм головы подвергаются повышенному риску как энцефалопатии, так и болезни двигательных нейронов (БАС). [40] Аномалии TDP-43 также встречаются у важной подгруппы пациентов с болезнью Альцгеймера , что коррелирует с клиническими и невропатологическими показателями. [41] Неправильно свернутый TDP-43 обнаруживается в мозге пожилых людей старше 85 лет с возрастной энцефалопатией TDP-43 с преобладанием лимбической системы (LATE), формой деменции. Новые моноклональные антитела, 2G11 и 2H1, были разработаны для определения различных типов включений TDP-43, которые встречаются при нейродегенеративных заболеваниях, без использования гиперфосфорилированных эпитопов. [42] Эти антитела были созданы против эпитопа в домене RRM2 (аминокислотные остатки 198–216). [42]

ВИЧ -1, возбудитель синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), содержит геном РНК , который продуцирует интегрированную в хромосому ДНК во время репликативного цикла. Активация экспрессии гена ВИЧ-1 трансактиватором «Tat» зависит от регуляторного элемента РНК (TAR), расположенного «ниже» (т.е. подлежащих транскрипции в более поздний момент времени) от сайта инициации транскрипции.

Мутации в гене TARDBP связаны с нейродегенеративными заболеваниями, включая дегенерацию лобно-височных долей и боковой амиотрофический склероз (АЛС). [43] В частности, мутанты TDP-43 M337V и Q331K изучаются на предмет их роли при БАС. [44] [45] [46] Хотя аберрантная неправильная локализация и цитоплазматическая агрегация TDP-43 характеризуют FTLD с патологией TDP-43 (FTLD-TDP), недавняя работа предполагает, что амилоидные фибриллы, обнаруженные в мозге человека FTLD-TDP, состоят из трансмембранных лизосомальный белок TMEM106b, а не TDP-43. [47] Цитоплазматическая патология TDP-43 является доминирующей гистопатологической особенностью мультисистемной протеинопатии . [48] ​​N-концевой домен, который играет важную роль в агрегации С-концевой области, имеет новую структуру с двумя отрицательно заряженными петлями. [49] Недавнее исследование продемонстрировало, что клеточный стресс может вызвать аномальную цитоплазматическую неправильную локализацию TDP-43 в мотонейронах спинного мозга in vivo, что дает представление о том, как патология TDP-43 может развиваться у спорадических пациентов с БАС. [50]

Цифры

(A) Структура белка TAR ДНК-связывающего белка 43 (TDP-43). Белок TDP-43 содержит 414 аминокислот и состоит из N-концевого участка с сигналом ядерной локализации (NLS). Кроме того, белок состоит из двух мотивов узнавания РНК (RRM1 и RRM2), сигнала ядерного экспорта (NES) и С-концевого домена с областями, богатыми глутамином/аспарагином (Q/N) и глицином. Также очевидны мотивы митохондриальной локализации (M1; M3; M5). Патогенные мутации преимущественно локализуются в С-концевой области, которая может проявлять прионоподобные свойства. Цифры представляют длину аминокислот.
(B) Белок TDP-43 имеет решающее значение для обеспечения метаболизма РНК. В ядре TDP-43 важен для транскрипции и сплайсинга информационной РНК (мРНК), а также для поддержания стабильности РНК (pA) и транспорта в ядро. Кроме того, TDP-43 регулирует биогенез микроРНК (миРНК) и процессинг длинных некодирующих РНК (днРНК). Хотя TDP-43 преимущественно расположен внутри ядра, он перемещается между ядром и цитоплазмой. В цитоплазме TDP-43 участвует в стабильности мРНК, трансляции, формировании стрессовых и транспортных гранул рибонуклеопротеина (РНП). Из обзора de Boer et al., 2020. [51]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000120948 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000041459 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Ou SH, Wu F, Харрич Д., Гарсиа-Мартинес Л.Ф., Гейнор Р.Б. (июнь 1995 г.). «Клонирование и характеристика нового клеточного белка, TDP-43, который связывается с мотивами последовательности ДНК TAR вируса иммунодефицита человека типа 1». Журнал вирусологии . 69 (6): 3584–3596. doi :10.1128/JVI.69.6.3584-3596.1995. ЧВК 189073 . ПМИД  7745706. 
  6. ^ abc Афроз Т., Хок Э.М., Эрнст П., Фольени С., Джамбо М., Гиллеспи Л.А. и др. (июнь 2017 г.). «Функциональная и динамическая полимеризация связанного с ALS белка TDP-43 противодействует его патологической агрегации». Природные коммуникации . 8 (1): 45. Бибкод : 2017NatCo...8...45A. дои : 10.1038/s41467-017-00062-0. ПМЦ 5491494 . ПМИД  28663553. 
  7. ^ ab Wang A, Conicella AE, Schmidt HB, Martin EW, Rhoads SN, Reeb AN и др. (март 2018 г.). «Один N-концевой фосфомимик нарушает полимеризацию TDP-43, разделение фаз и сплайсинг РНК». Журнал ЭМБО . 37 (5): e97452. дои : 10.15252/embj.201797452. ПМК 5830921 . ПМИД  29438978. 
  8. ^ Алькальде А.И., Барсина Ю., Ларральд Дж., Илундайн А. (март 1986 г.). «Роль кальция во влиянии флоретина на транспорт сахара в тонком кишечнике крыс». Revista Espanola de Fisiologia . 42 (1): 23–28. дои : 10.1038/nsmb.2698. PMID  2424061. S2CID  13783277.
  9. ^ Коницелла А.Е., Зерзе Г.Х., Миттал Дж., Фаузи Н.Л. (сентябрь 2016 г.). «Мутации ALS нарушают разделение фаз, опосредованное α-спиральной структурой в C-концевом домене низкой сложности TDP-43». Состав . 24 (9): 1537–1549. doi :10.1016/j.str.2016.07.007. ПМК 5014597 . ПМИД  27545621. 
  10. ^ abc Виволи Вега М, Нигро А, Лути С, Капитини С, Фани Г, Гоннелли Л и др. (октябрь 2019 г.). «Выделение и характеристика растворимого человеческого полноразмерного TDP-43, связанного с нейродегенерацией». Журнал ФАСЭБ . 33 (10): 10780–10793. дои : 10.1096/fj.201900474R . ПМИД  31287959.
  11. ^ Арсени Д., Хасегава М., Мурзин А.Г., Каметани Ф., Арай М., Ёсида М., Рыскельди-Фалькон Б (январь 2022 г.). «Структура патологических нитей TDP-43 от БАС с FTLD». Природа . 601 (7891): 139–143. Бибкод : 2022Natur.601..139A. дои : 10.1038/s41586-021-04199-3. ПМЦ 7612255 . ПМИД  34880495. 
  12. ^ "Обнаружен белок БАС" . www.science.org . Проверено 4 апреля 2022 г.
  13. ^ Цзян YX, Цао Q, Савая М.Р., Абсхарон Р., Ge P, DeTure M и др. (март 2022 г.). «Амилоидные фибриллы при заболевании FTLD-TDP состоят из TMEM106B, а не из TDP-43». Природа . 605 (7909): 304–309. дои : 10.1038/s41586-022-04670-9. ПМЦ 9844993 . PMID  35344984. S2CID  247777613. 
  14. ^ «Лобно-височная деменция: не тот белок, о котором мы думали». www.science.org . Проверено 4 апреля 2022 г.
  15. ^ Аб Цинь Х, Лим ЛЗ, Вэй Ю, Сонг Дж (декабрь 2014 г.). «N-конец TDP-43 кодирует новую убиквитиноподобную складку и ее развернутую форму в равновесии, которая может быть смещена путем связывания с оцДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (52): 18619–18624. Бибкод : 2014PNAS..11118619Q. дои : 10.1073/pnas.1413994112 . ПМЦ 4284588 . ПМИД  25503365. 
  16. ^ abcdefg Прасад А., Бхарати В., Шивалингам В., Гирдхар А., Патель Б.К. (14 февраля 2019 г.). «Молекулярные механизмы неправильного сворачивания и патологии TDP-43 при боковом амиотрофическом склерозе». Границы молекулярной нейронауки . 12:25 . дои : 10.3389/fnmol.2019.00025 . ПМК 6382748 . ПМИД  30837838. 
  17. ^ «ДНК-связывающий белок TARDBP TAR [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 13 декабря 2021 г.
  18. ^ Цинь Х, Лим ЛЗ, Вэй Ю, Сонг Дж (декабрь 2014 г.). «N-конец TDP-43 кодирует новую убиквитиноподобную складку и ее развернутую форму в равновесии, которая может быть смещена путем связывания с оцДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (52): 18619–18624. Бибкод : 2014PNAS..11118619Q. дои : 10.1073/pnas.1413994112 . ПМЦ 4284588 . ПМИД  25503365. 
  19. ^ аб Ратти А, Буратти Е (август 2016 г.). «Физиологические функции и патобиология белков TDP-43 и FUS/TLS». Журнал нейрохимии . 138 (Приложение 1): 95–111. дои : 10.1111/jnc.13625 . PMID  27015757. S2CID  12679353.
  20. ^ Хуан С., Ян С., Чжан Цз. (октябрь 2020 г.). «Поддержание баланса TDP-43, митохондрий и аутофагии: многообещающая терапевтическая стратегия нейродегенеративных заболеваний». Трансляционная нейродегенерация . 9 (1): 40. дои : 10.1186/s40035-020-00219-w . ПМК 7597011 . ПМИД  33126923. 
  21. ^ Поцци С., Таммисетти С.С., Кодрон П., Рахимиан Р., Плурд К.В., Суси Г. и др. (февраль 2019 г.). «Вирус-опосредованная доставка антител, нацеленных на ДНК-связывающий белок TAR-43, смягчает связанную с ним невропатологию». Журнал клинических исследований . 129 (4): 1581–1595. дои : 10.1172/JCI123931. ПМК 6436898 . ПМИД  30667370. 
  22. ^ ab Стронг М.Дж., Волкенинг К., Хаммонд Р., Ян В., Стронг В., Лейстра-Ланц С., Обувьсмит С. (июнь 2007 г.). «TDP43 представляет собой мРНК-связывающий белок человеческих низкомолекулярных нейрофиламентов (hNFL)». Молекулярная и клеточная нейронауки . 35 (2): 320–327. дои : 10.1016/j.mcn.2007.03.007. PMID  17481916. S2CID  42553015.
  23. ^ Нонака Т., Масуда-Сузукаке М., Араи Т., Хасегава Ю., Акацу Х., Оби Т. и др. (Июль 2013). «Прионоподобные свойства патологических агрегатов TDP-43 из больного мозга». Отчеты по ячейкам . 4 (1): 124–134. дои : 10.1016/j.celrep.2013.06.007 . ПМИД  23831027.
  24. ^ Fan AC, Люнг АК (2016). «РНК-гранулы и заболевания: пример стрессовых гранул при БАС и FTLD». В Йео Г.В. (ред.). Процессинг РНК . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 907. Чам: Springer International Publishing. стр. 263–296. дои : 10.1007/978-3-319-29073-7_11. ISBN 978-3-319-29071-3. ПМЦ  5247449 . ПМИД  27256390.
  25. ^ Сук Т.Р., Руссо М.В. (август 2020 г.). «Роль неправильной локализации TDP-43 при боковом амиотрофическом склерозе». Молекулярная нейродегенерация . 15 (1): 45. дои : 10.1186/s13024-020-00397-1 . ПМЦ 7429473 . PMID  32799899. S2CID  221129473. 
  26. ^ Хенниг С., Конг Г., Маннен Т., Садовска А., Кобельке С., Блайт А. и др. (август 2015 г.). «Прионоподобные домены в РНК-связывающих белках необходимы для построения субъядерных параспеклов». Журнал клеточной биологии . 210 (4): 529–539. дои : 10.1083/jcb.201504117. ПМЦ 4539981 . ПМИД  26283796. 
  27. ^ Буратти Э., Дёрк Т., Зуккато Э., Пагани Ф., Романо М., Баралле Ф.Е. (апрель 2001 г.). «Ядерный фактор TDP-43 и белки SR способствуют пропуску экзона 9 CFTR in vitro и in vivo». Журнал ЭМБО . 20 (7): 1774–1784. дои : 10.1093/emboj/20.7.1774. ПМК 145463 . ПМИД  11285240. 
  28. ^ Куо П.Х., Дудева Л.Г., Ван Ю.Т., Шен К.К., Юань Х.С. (апрель 2009 г.). «Структурные данные о TDP-43 в связывании нуклеиновых кислот и взаимодействиях доменов». Исследования нуклеиновых кислот . 37 (6): 1799–1808. дои : 10.1093/nar/gkp013. ПМК 2665213 . ПМИД  19174564. 
  29. ^ Генный результат
  30. ^ Сефтон К.Ф., Ченик С., Куцукурал А., Даммер Э.Б., Ченик Б., Хан Ю. и др. (январь 2011 г.). «Идентификация мишеней нейрональной РНК рибонуклеопротеиновых комплексов, содержащих TDP-43». Журнал биологической химии . 286 (2): 1204–1215. дои : 10.1074/jbc.M110.190884 . ПМК 3020728 . ПМИД  21051541. 
  31. ^ Буратти Э, Баралле FE (сентябрь 2001 г.). «Характеристика и функциональные последствия свойств связывания РНК ядерного фактора TDP-43, нового регулятора сплайсинга экзона 9 CFTR». Журнал биологической химии . 276 (39): 36337–36343. дои : 10.1074/jbc.M104236200 . ПМИД  11470789.
  32. ^ Меркадо П.А., Аяла Ю.М., Романо М., Буратти Э., Баралле Ф.Е. (12 октября 2005 г.). «Истощение TDP 43 отменяет необходимость в экзонных и интронных усилителях сплайсинга в гене апоА-II человека». Исследования нуклеиновых кислот . 33 (18): 6000–6010. doi : 10.1093/nar/gki897. ПМК 1270946 . ПМИД  16254078. 
  33. ^ Ван ИФ, Ву Л.С., Чанг ХИ , Шен К.К. (май 2008 г.). «TDP-43, характерный белок FTLD-U, является фактором, реагирующим на активность нейронов». Журнал нейрохимии . 105 (3): 797–806. дои : 10.1111/j.1471-4159.2007.05190.x . PMID  18088371. S2CID  41139555.
  34. ^ Карагунис А., Прайс К.А., Сун CP, Филиз Г., Мастерс CL, Ли QX и др. (май 2010 г.). «Цинк вызывает истощение и агрегацию эндогенного TDP-43». Свободно-радикальная биология и медицина . 48 (9): 1152–1161. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2010.01.035. ПМИД  20138212.
  35. ^ Гарнье С., Девред Ф., Бирн Д., Пуппо Р., Роман А.Ю., Малесински С. и др. (июль 2017 г.). «Связывание цинка с мотивом узнавания РНК TDP-43 индуцирует образование амилоидных агрегатов». Научные отчеты . 7 (1): 6812. Бибкод : 2017НацСР...7.6812Г. дои : 10.1038/s41598-017-07215-7. ПМЦ 5533730 . ПМИД  28754988. 
  36. ^ ab Митра Дж., Герреро Э.Н., Хегде П.М., Лячко Н.Ф., Ван Х., Васкес В. и др. (март 2019 г.). «Потеря ядерного TDP-43, связанная с заболеванием двигательных нейронов, связана с дефектами восстановления двухцепочечных разрывов ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (10): 4696–4705. Бибкод : 2019PNAS..116.4696M. дои : 10.1073/pnas.1818415116 . ПМК 6410842 . ПМИД  30770445. 
  37. ^ Маккензи И.Р., Нойманн М., Бабори А., Сампату Д.М., Дю Плесси Д., Ярос Э. и др. (июль 2011 г.). «Гармонизированная система классификации патологии FTLD-TDP». Акта Нейропатологика . 122 (1): 111–113. дои : 10.1007/s00401-011-0845-8. ПМЦ 3285143 . ПМИД  21644037. 
  38. ^ Бройер С., Зимянин В., Герман А. (апрель 2018 г.). «Прионоподобные свойства белков, связанных с заболеванием при боковом амиотрофическом склерозе». Журнал нейронной передачи . 125 (4): 591–613. doi : 10.1007/s00702-018-1851-y. PMID  29417336. S2CID  3895544.
  39. ^ Лау Д.Х., Хартопп Н., Уэлш Н.Дж., Мюллер С., Гленнон Э.Б., Мороц Г.М. и др. (февраль 2018 г.). «Нарушение передачи сигналов ER-митохондрий при лобно-височной деменции и связанном с ней боковом амиотрофическом склерозе». Смерть клеток и болезни . 9 (3): 327. дои : 10.1038/s41419-017-0022-7. ПМЦ 5832427 . ПМИД  29491392. 
  40. ^ Шварц, Алан . «Исследование говорит, что травма головного мозга может имитировать БАС», The New York Times , 18 августа 2010 г. По состоянию на 18 августа 2010 г.
  41. ^ Трембле С, Сент-Амур I, Шнайдер Дж, Беннетт Д.А., Калон Ф (сентябрь 2011 г.). «Накопление белка 43, связывающего ДНК трансактивного ответа, при легких когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 70 (9): 788–798. дои : 10.1097/nen.0b013e31822c62cf. ПМК 3197017 . ПМИД  21865887. 
  42. ^ аб Трехо-Лопес Дж.А., Соррентино З.А., Рифф С.Дж., Ллойд Г.М., Лабузан С.А., Диксон Д.В. и др. (ноябрь 2020 г.). «Новые моноклональные антитела, нацеленные на домен RRM2 человеческого белка TDP-43». Письма по неврологии . 738 : 135353. doi :10.1016/j.neulet.2020.135353. ПМЦ 7924408 . ПМИД  32905837. 
  43. ^ Квонг Л.К., Нойманн М., Сампату Д.М., Ли В.М., Трояновский JQ (июль 2007 г.). «Протеинопатия TDP-43: невропатология, лежащая в основе основных форм спорадических и семейных лобно-височных долевых дегенераций и заболеваний двигательных нейронов». Акта Нейропатологика . 114 (1): 63–70. дои : 10.1007/s00401-007-0226-5. PMID  17492294. S2CID  20773388.
  44. ^ Сридхаран Дж., Блэр И.П., Трипати В.Б., Ху X, Вэнс С., Рогельдж Б. и др. (март 2008 г.). «Мутации TDP-43 при семейном и спорадическом боковом амиотрофическом склерозе». Наука . 319 (5870): 1668–1672. Бибкод : 2008Sci...319.1668S. дои : 10.1126/science.1154584. ПМК 7116650 . PMID  18309045. S2CID  28744172. 
  45. ^ Гендрон Т.Ф., Радемакерс Р., Петручелли Л. (2013). «Анализ мутаций TARDBP при протеинопатиях TDP-43 и расшифровка токсичности мутанта TDP-43». Журнал болезни Альцгеймера . 33 (Приложение 1): S35–S45. дои : 10.3233/JAD-2012-129036. ПМЦ 3532959 . ПМИД  22751173. 
  46. ^ Бабич Леко М, Жупунски В, Киринчич Дж, Смилович Д, Хортобадьи Т, Хоф П.Р., Шимич Г (2019). «Молекулярные механизмы нейродегенерации, связанные с расширением гексануклеотидных повторов C9orf72». Поведенческая неврология . 2019 : 2909168. doi : 10.1155/2019/2909168 . ПМК 6350563 . ПМИД  30774737. 
  47. ^ Цзян YX, Цао Q, Савая М.Р., Абсхарон Р., Ge P, DeTure M и др. (май 2022 г.). «Амилоидные фибриллы в FTLD-TDP состоят из TMEM106B, а не из TDP-43». Природа . 605 (7909): 304–309. дои : 10.1038/s41586-022-04670-9. ПМЦ 9844993 . ПМИД  35344984. 
  48. ^ Ким Х.Дж., Ким Н.К., Ван Ю.Д., Скарборо Э.А., Мур Дж., Диас З. и др. (март 2013 г.). «Мутации в прионоподобных доменах в hnRNPA2B1 и hnRNPA1 вызывают мультисистемную протеинопатию и БАС». Природа . 495 (7442): 467–473. Бибкод : 2013Natur.495..467K. дои : 10.1038/nature11922. ПМЦ 3756911 . ПМИД  23455423. 
  49. ^ . Момпеан М, Романо В, Пантоха-Уседа Д, Стуани С, Баралле Ф.Е., Буратти Е, Лоренс Д.В. (апрель 2016 г.). «N-концевая доменная структура TDP-43 в высоком разрешении». Журнал ФЭБС . 283 (7): 1242–1260. дои : 10.1111/февраль 13651 . hdl : 10261/162654 . ПМИД  26756435.
  50. ^ Сван А.Дж., Дон Э.К., Бадрок А.П., Коул Нью-Джерси, Гребер М.Б., Йербери Дж.Дж. и др. (сентябрь 2018 г.). «Нуклео-цитоплазматический транспорт TDP-43 изучен в режиме реального времени: нарушение функции микроглии приводит к аксональному распространению TDP-43 в дегенерирующих мотонейронах». Акта Нейропатологика . 136 (3): 445–459. дои : 10.1007/s00401-018-1875-2. ПМК 6096729 . ПМИД  29943193. 
  51. ^ де Бур EM, Ори ВК, Уильямс Т, Бейкер MR, Де Оливейра ХМ, Полвикоски Т, Силсби М, Менон П, ван ден Бос М, Холлидей GM, ван ден Берг ЛХ, Ван ден Бош Л, ван Дамм П, Кирнан MC, ван Эс М.А., Вучич С. (ноябрь 2020 г.). «Протеинопатии TDP-43: новая волна нейродегенеративных заболеваний». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 92 (1): 86–95. дои : 10.1136/jnnp-2020-322983. ПМЦ 7803890 . ПМИД  33177049. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В Wikimedia Commons есть носители, связанные с ДНК-связывающим белком TAR 43, TDP-43 .