stringtranslate.com

Гетерогенная рибонуклеопротеиновая частица

Гетерогенные ядерные рибонуклеопротеины ( hnRNP ) представляют собой комплексы РНК и белка, присутствующие в ядре клетки во время транскрипции гена и последующей посттранскрипционной модификации вновь синтезированной РНК (пре-мРНК). Присутствие белков, связанных с молекулой пре-мРНК, служит сигналом того, что пре-мРНК еще не полностью обработана и, следовательно, не готова к экспорту в цитоплазму . [1] Поскольку большая часть зрелой РНК экспортируется из ядра относительно быстро, большинство РНК-связывающих белков в ядре существуют в виде гетерогенных рибонуклеопротеиновых частиц. После того, как произошел сплайсинг, белки остаются связанными со сплайсированными интронами и нацеливают их на деградацию.

hnRNP также являются неотъемлемой частью субъединицы 40S рибосомы и, следовательно, важны для трансляции мРНК в цитоплазме. [2] Однако, hnRNP также имеют свои собственные последовательности ядерной локализации (NLS) и, следовательно, находятся в основном в ядре. Хотя известно, что несколько hnRNP перемещаются между цитоплазмой и ядром, иммунофлуоресцентная микроскопия с hnRNP-специфическими антителами показывает нуклеоплазматическую локализацию этих белков с небольшим окрашиванием в ядрышке или цитоплазме. [3] Это, вероятно, из-за его основной роли в связывании с недавно транскрибированными РНК. Иммуноэлектронная микроскопия высокого разрешения показала, что hnRNP локализуются преимущественно в пограничных областях хроматина , где они имеют доступ к этим зарождающимся РНК. [4]

Белки, входящие в состав комплексов hnRNP, известны как гетерогенные рибонуклеопротеины. Они включают белок K и белок, связывающий полипиримидиновый тракт (PTB), который регулируется фосфорилированием, катализируемым протеинкиназой A, и отвечает за подавление сплайсинга РНК в определенном экзоне , блокируя доступ сплайсосомы к полипиримидиновому тракту . [5] : 326  hnRNP также отвечают за укрепление и ингибирование сайтов сплайсинга, делая такие сайты более или менее доступными для сплайсосомы. [6] Кооперативные взаимодействия между прикрепленными hnRNP могут способствовать определенным комбинациям сплайсинга, ингибируя другие. [7]

Роль в клеточном цикле и повреждении ДНК

hnRNP влияют на несколько аспектов клеточного цикла, привлекая, сплайсируя и корегулируя определенные белки контроля клеточного цикла. Значительная часть важности hnRNP для контроля клеточного цикла подтверждается его ролью как онкогена, потеря функций которого приводит к различным распространенным видам рака. Часто неправильная регуляция hnRNP происходит из-за ошибок сплайсинга, но некоторые hnRNP также отвечают за привлечение и управление самими белками, а не только за зарождающиеся РНК.

BRCA1

hnRNP C является ключевым регулятором генов BRCA1 и BRCA2 . В ответ на ионизирующее излучение hnRNP C частично локализуется в месте повреждения ДНК, и при его истощении нарушается прогрессирование S-фазы клетки. [8] Кроме того, уровни BRCA1 и BRCA2 падают при потере hnRNP C. BRCA1 и BRCA2 являются важнейшими генами-супрессорами опухолей, которые в случае мутации сильно вовлечены в рак молочной железы. BRCA1, в частности, вызывает остановку клеточного цикла G2/M в ответ на повреждение ДНК через каскад сигналов CHEK1 . [9] hnRNP C важен для правильной экспрессии других генов-супрессоров опухолей, включая RAD51 и BRIP1. Через эти гены hnRNP необходим для индукции остановки клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК ионизирующим излучением . [7]

HER2

HER2 сверхэкспрессируется в 20-30% случаев рака груди и обычно ассоциируется с плохим прогнозом. Таким образом, это онкоген, варианты которого с различным сплайсингом, как было показано, имеют разные функции. Было показано, что подавление hnRNP H1 увеличивает количество онкогенного варианта Δ16HER2. [10] HER2 является регулятором циклина D1 и p27, расположенным выше по течению, и его сверхэкспрессия приводит к дерегуляции контрольной точки G1/S . [11]

стр53

hnRNP также играют роль в реакции на повреждение ДНК в координации с p53 . hnRNP K быстро индуцируется после повреждения ДНК ионизирующим излучением. Он взаимодействует с p53, чтобы вызвать активацию целевых генов p53, тем самым активируя контрольные точки клеточного цикла. [12] Сам p53 является важным геном-супрессором опухолей , иногда известным под эпитетом «хранитель генома». Тесная связь hnRNP K с p53 демонстрирует его важность в контроле повреждений ДНК.

p53 регулирует большую группу РНК, которые не транслируются в белок, называемых большими межгенными некодирующими РНК ( lincRNA ). Подавление генов p53 часто осуществляется рядом этих lincRNA, которые, в свою очередь, как было показано, действуют через hnRNP K. Благодаря физическому взаимодействию с этими молекулами, hnRNP K нацеливается на гены и передает регуляцию p53, таким образом действуя как ключевой репрессор в транскрипционном пути, зависящем от p53. [13] [14]

Функции

hnRNP обслуживает множество процессов в клетке, некоторые из которых включают:

  1. Предотвращение сворачивания пре-мРНК во вторичные структуры, которые могут препятствовать ее взаимодействию с другими белками.
  2. Возможная связь с аппаратом сращивания.
  3. Транспорт мРНК из ядра.

Ассоциация молекулы пре-мРНК с частицей hnRNP предотвращает образование коротких вторичных структур, зависящих от спаривания оснований комплементарных областей, тем самым делая пре-мРНК доступной для взаимодействия с другими белками.

Регламент CD44

Было показано, что hnRNP регулирует CD44 , гликопротеин клеточной поверхности , посредством механизмов сплайсинга. CD44 участвует во взаимодействиях между клетками и играет роль в адгезии и миграции клеток. Сплайсинг CD44 и функции полученных изоформ различны в клетках рака молочной железы, и при его подавлении hnRNP снижает как жизнеспособность клеток, так и инвазивность. [15]

Теломеры

Несколько hnRNP взаимодействуют с теломерами , которые защищают концы хромосом от разрушения и часто связаны с долголетием клеток. hnRNP D ассоциируется с богатой G областью повторов теломер, возможно, стабилизируя область от вторичных структур , которые могли бы ингибировать репликацию теломер. [16]

Было также показано, что hnRNP взаимодействует с теломеразой , белком, ответственным за удлинение теломер, и предотвращает их деградацию. hnRNP C1 и C2 связываются с РНК-компонентом теломеразы, что улучшает ее способность получать доступ к теломере. [17] [18] [19]

Примеры

Гены человека, кодирующие гетерогенные ядерные рибонуклеопротеины, включают:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Киннибург, А. Дж.; Мартин, ТЕ (1976-08-01). «Обнаружение последовательностей мРНК в ядерных 30S рибонуклеопротеиновых субкомплексах». Труды Национальной академии наук . 73 (8): 2725–2729. Bibcode : 1976PNAS...73.2725K. doi : 10.1073/pnas.73.8.2725 . ISSN  0027-8424. PMC  430721. PMID  1066686 .
  2. ^ Бейер, Энн Л.; Кристенсен, Марк Э.; Уокер, Барбара В.; ЛеСтуржон, Уоллес М. (1977). «Идентификация и характеристика упаковочных белков основных 40S hnRNP частиц». Cell . 11 (1): 127–138. doi :10.1016/0092-8674(77)90323-3. PMID  872217. S2CID  41245800.
  3. ^ Дрейфус, Гидеон; Матунис, Майкл Дж.; Пинол-Рома, Серафин; Берд, Кристофер Г. (1993-06-01). "hnRNP-белки и биогенез мРНК". Annual Review of Biochemistry . 62 (1): 289–321. doi :10.1146/annurev.bi.62.070193.001445. ISSN  0066-4154. PMID  8352591.
  4. ^ Fakan, S.; Leser, G.; Martin, TE (январь 1984). «Ультраструктурное распределение ядерных рибонуклеопротеинов, визуализированное иммуноцитохимией на тонких срезах». Журнал клеточной биологии . 98 (1): 358–363. doi :10.1083/jcb.98.1.358. ISSN  0021-9525. PMC 2113018. PMID 6231300  . 
  5. ^ Matsudaira PT, Lodish HF, Berk A, Kaiser C, Krieger M, Scott MP, Bretscher A, Ploegh H (2008). Молекулярная клеточная биология . Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-7601-7.
  6. ^ Мэтлин, Арианна Дж.; Кларк, Фрэнсис; Смит, Кристофер У. Дж. (2005). «Понимание альтернативного сплайсинга: на пути к клеточному коду». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 6 (5): 386–398. doi :10.1038/nrm1645. ISSN  1471-0080. PMID  15956978. S2CID  14883495.
  7. ^ аб Мартинес-Контрерас, Ребека; Клотье, Филипп; Шкрета, Лулзим; Физетт, Жан-Франсуа; Ревиль, Тимоти; Шабо, Бенуа (2007). «Белки HNRNP и контроль сплайсинга» . Альтернативный сплайсинг в постгеномную эпоху . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 623. стр. 123–147. дои : 10.1007/978-0-387-77374-2_8. ISBN 978-0-387-77373-5. ISSN  0065-2598. PMID  18380344.
  8. ^ Anantha, Rachel W.; Alcivar, Allen L.; Ma, Jianglin; Cai, Hong; Simhadri, Srilatha; Ule, Jernej; König, Julian; Xia, Bing (2013-04-09). "Требование гетерогенного ядерного рибонуклеопротеина C для экспрессии гена BRCA и гомологичной рекомбинации". PLOS ONE . ​​8 (4): e61368. Bibcode :2013PLoSO...861368A. doi : 10.1371/journal.pone.0061368 . ISSN  1932-6203. PMC 3621867 . PMID  23585894. 
  9. ^ Ёсида, Киётсугу; Мики, Ёсио (ноябрь 2004 г.). «Роль BRCA1 и BRCA2 как регуляторов репарации ДНК, транскрипции и клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК». Cancer Science . 95 (11): 866–871. doi :10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x. ISSN  1347-9032. PMC 11159131 . PMID  15546503. S2CID  24297965. 
  10. ^ Gautrey, Hannah; Jackson, Claire; Dittrich, Anna-Lena; Browell, David; Lennard, Thomas; Tyson-Capper, Alison (2015-10-03). "SRSF3 и hnRNP H1 регулируют горячую точку сплайсинга HER2 в клетках рака груди". RNA Biology . 12 (10): 1139–1151. doi :10.1080/15476286.2015.1076610. ISSN  1547-6286. PMC 4829299 . PMID  26367347. 
  11. ^ Moasser, MM (2007). «Онкоген HER2: его сигнальные и трансформирующие функции и его роль в патогенезе рака у человека». Oncogene . 26 (45): 6469–6487. doi :10.1038/sj.onc.1210477. ISSN  1476-5594. PMC 3021475 . PMID  17471238. 
  12. ^ Moumen, Abdeladim; Masterson, Philip; O'Connor, Mark J.; Jackson, Stephen P. (2005). "hnRNP K: цель HDM2 и транскрипционный коактиватор p53 в ответ на повреждение ДНК". Cell . 123 (6): 1065–1078. doi : 10.1016/j.cell.2005.09.032 . PMID  16360036. S2CID  16756766.
  13. ^ Уарте, Майте; Гуттман, Митчелл; Фельдсер, Дэвид; Гарбер, Мануэль; Козиол, Магдалена Дж.; Кензельманн-Броз, Даниэла; Халил, Ахмад М.; Зук, Ор; Амит, Идо (2010). «Большая межгенная некодирующая РНК, индуцированная p53, опосредует глобальную репрессию генов в ответе p53». Cell . 142 (3): 409–419. doi :10.1016/j.cell.2010.06.040. PMC 2956184 . PMID  20673990. 
  14. ^ Сан, Синхуэй; Али, Мохамед Шам Шихабудин Хайдер; Моран, Мэтью (2017-09-01). «Роль взаимодействий длинных некодирующих РНК и гетерогенных ядерных рибонуклеопротеинов в регуляции клеточных функций». Biochemical Journal . 474 (17): 2925–2935. doi :10.1042/bcj20170280. ISSN  0264-6021. PMC 5553131 . PMID  28801479. 
  15. ^ Loh, Tiing Jen; Moon, Heegyum; Cho, Sunghee; Jang, Hana; Liu, Yong Chao; Tai, Hongmei; Jung, Da-Woon; Williams, Darren R.; Kim, Hey-Ran (сентябрь 2015 г.). «Альтернативный сплайсинг CD44 и экспрессия hnRNP A1 связаны с метастазами рака молочной железы». Oncology Reports . 34 (3): 1231–1238. doi : 10.3892/or.2015.4110 . ISSN  1791-2431. PMID  26151392.
  16. ^ Eversole, A.; Maizels, N. (август 2000 г.). «Свойства in vitro консервативного белка млекопитающих hnRNP D предполагают его роль в поддержании теломер». Molecular and Cellular Biology . 20 (15): 5425–5432. doi :10.1128/mcb.20.15.5425-5432.2000. ISSN  0270-7306. PMC 85994 . PMID  10891483. 
  17. ^ Ford, LP; Suh, JM; Wright, WE; Shay, JW (декабрь 2000 г.). «Гетерогенные ядерные рибонуклеопротеины C1 и C2 ассоциируются с компонентом РНК человеческой теломеразы». Молекулярная и клеточная биология . 20 (23): 9084–9091. doi :10.1128/mcb.20.23.9084-9091.2000. ISSN  0270-7306. PMC 86561. PMID 11074006  . 
  18. ^ Форд, Лэнс П.; Райт, Вудринг Э.; Шей, Джерри У. (2002-01-21). «Модель гетерогенных ядерных рибонуклеопротеинов в регуляции теломер и теломеразы». Онкоген . 21 (4): 580–583. doi :10.1038/sj.onc.1205086. ISSN  0950-9232. PMID  11850782.
  19. ^ Görlach, M.; Burd, CG; Dreyfuss, G. (1994-09-16). «Детерминанты специфичности связывания РНК гетерогенных ядерных белков рибонуклеопротеина C». Журнал биологической химии . 269 (37): 23074–23078. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31621-6 . ISSN  0021-9258. PMID  8083209.
  20. ^ Дитятев, Александр; Эль-Хусейни, Алаа (24 ноября 2006 г.). Молекулярные механизмы синаптогенеза. Спрингер. ISBN 9780387325620.

Дальнейшее чтение