stringtranslate.com

Трансформирующий фактор роста бета

Компьютерная графика TGF-бета. TGF-бета представляет собой цитокин с тремя различными изоформами , который регулирует многие клеточные функции, включая пролиферацию, дифференцировку, адгезию и миграцию клеток.

Трансформирующий фактор роста бета ( TGF-β ) представляет собой многофункциональный цитокин , принадлежащий к суперсемейству трансформирующих факторов роста , которое включает три [1] различные изоформы млекопитающих (TGF-β от 1 до 3, символы HGNC TGFB1 , TGFB2 , TGFB3 ) и многие другие сигнальные белки. . Белки TGFB продуцируются всеми линиями лейкоцитов .

Активированные комплексы TGF-β с другими факторами образуют комплекс серин/треонин-киназа , который связывается с рецепторами TGF-β . Рецепторы TGF-β состоят из субъединиц рецепторов как типа 1, так и типа 2. После связывания TGF-β киназа рецептора 2 типа фосфорилирует и активирует киназу рецептора 1 типа, которая активирует сигнальный каскад. [2] Это приводит к активации различных нижестоящих субстратов и регуляторных белков, индуцируя транскрипцию различных генов-мишеней, которые участвуют в дифференцировке, хемотаксисе, пролиферации и активации многих иммунных клеток. [2] [3]

TGF-β секретируется многими типами клеток, включая макрофаги, в латентной форме, в которой он образует комплекс с двумя другими полипептидами: латентным TGF-бета-связывающим белком (LTBP) и латентно-ассоциированным пептидом (LAP). Сывороточные протеиназы , такие как плазмин, катализируют высвобождение активного TGF-β из комплекса. Это часто происходит на поверхности макрофагов, где латентный комплекс TGF-β связан с CD36 через его лиганд, тромбоспондин-1 (TSP-1). Воспалительные стимулы, активирующие макрофаги, усиливают высвобождение активного TGF-β, способствуя активации плазмина. Макрофаги также могут эндоцитировать связанные с IgG латентные комплексы TGF-β, которые секретируются плазматическими клетками, а затем высвобождать активный TGF-β во внеклеточную жидкость. [4] Среди его ключевых функций — регуляция воспалительных процессов , особенно в кишечнике. [5] TGF-β также играет решающую роль в дифференцировке стволовых клеток, а также в регуляции и дифференцировке Т-клеток. [6] [7]

Благодаря своей роли в регуляции и дифференцировке иммунных и стволовых клеток, он является тщательно изученным цитокином в области рака, аутоиммунных заболеваний и инфекционных заболеваний.

Суперсемейство TGF-β включает эндогенные белки, ингибирующие рост; Увеличение экспрессии TGF-β часто коррелирует со злокачественностью многих видов рака и дефектом реакции ингибирования клеточного роста на TGF-β. Тогда доминируют его иммуносупрессивные функции, способствуя онкогенезу. [8] Нарушение регуляции его иммуносупрессивных функций также участвует в патогенезе аутоиммунных заболеваний, хотя их эффект опосредован средой присутствия других цитокинов. [5] [9]

Состав

Основные 3 типа млекопитающих:

Четвертый член, TGF бета 4, был идентифицирован у птиц [16] - TGRB4 (синонимы: фактор эндометрия, связанный с кровотечением бета-4 (EBAF) [ нужна цитация ] , Lefty препропротеин [ нужна цитация ] , LEFTA [ нужна цитация ] ; Left -Правый детерминирующий фактор 2; LEFTYA; Лево-правый детерминирующий фактор A; Трансформирующий фактор роста Бета-4; Белок Lefty-2; Белок Lefty-A [17] [18] [19] [20] ). [21]

Четвертый член подсемейства, TGFB4, был идентифицирован у птиц, а пятый, TGFB5, только у лягушек. [16]

Пептидные структуры изоформ TGF-β очень схожи (гомология порядка 70–80%). Все они закодированы как предшественники крупных белков ; TGF-β1 содержит 390 аминокислот , а TGF-β2 и TGF-β3 содержат по 412 аминокислот каждый. Каждый из них имеет N-концевой сигнальный пептид из 20–30 аминокислот, который им необходим для секреции из клетки, про-область, называемую латентно-ассоциированным пептидом (LAP — псевдоним: Pro-TGF бета 1, LAP/TGF бета 1). и С-концевую область из 112-114 аминокислот , которая становится зрелой молекулой TGF-β после ее высвобождения из прообласти путем протеолитического расщепления. [22] Зрелый белок TGF-β димеризуется с образованием активного белка массой 25 кДа со многими консервативными структурными мотивами. [23] TGF-β имеет девять остатков цистеина , которые консервативны среди представителей его семейства. Восемь из них образуют дисульфидные связи внутри белка, образуя структуру цистеинового узла , характерную для суперсемейства TGF-β. Девятый цистеин образует дисульфидную связь с девятым цистеином другого белка TGF-β с образованием димера. [24] Считается, что многие другие консервативные остатки в TGF-β образуют вторичную структуру посредством гидрофобных взаимодействий. В области между пятым и шестым консервативными цистеинами находится наиболее дивергентная область белков TGF-β, которая экспонируется на поверхности белка и участвует в связывании рецепторов и специфичности TGF-β.

Латентный комплекс TGF-β

Все три TGF-β синтезируются в виде молекул-предшественников, содержащих пропептидную область в дополнение к гомодимеру TGF-β. [25] После синтеза гомодимер TGF-β взаимодействует с латентно-ассоциированным пептидом (LAP), белком, полученным из N-концевой области продукта гена TGF-β, образуя комплекс, называемый малым латентным комплексом (SLC). ). Этот комплекс остается в клетке до тех пор, пока он не свяжется с другим белком, называемым латентным TGF-β-связывающим белком (LTBP), образуя более крупный комплекс, называемый большим латентным комплексом (LLC). Именно этот LLC секретируется во внеклеточный матрикс (ECM). [26]

В большинстве случаев до секреции LLC предшественник TGF-β отщепляется от пропептида, но остается прикрепленным к нему нековалентными связями. [27] После секреции он остается во внеклеточном матриксе в виде инактивированного комплекса, содержащего как LTBP, так и LAP, которые необходимо подвергнуть дальнейшей обработке для высвобождения активного TGF-β. [28] Присоединение TGF-β к LTBP осуществляется с помощью дисульфидной связи, которая позволяет ему оставаться неактивным, предотвращая его связывание с рецепторами [ нужна цитация ] . Поскольку разные клеточные механизмы требуют разных уровней передачи сигналов TGF-β, неактивный комплекс этого цитокина дает возможность надлежащим образом опосредовать передачу сигналов TGF-β. [28]

Известны четыре различные изоформы LTBP: LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 и LTBP-4. [29] Мутация или изменение LAP или LTBP может привести к неправильной передаче сигналов TGF-β. Мыши, у которых отсутствует LTBP-3 или LTBP-4, демонстрируют фенотипы, соответствующие фенотипам, наблюдаемым у мышей с измененной передачей сигналов TGF-β. [30] Кроме того, определенные изоформы LTBP имеют склонность к ассоциации со специфическими изоформами LAP•TGF-β. Например, сообщается, что LTBP-4 связывается только с TGF-β1 [31] , таким образом, мутация в LTBP-4 может привести к осложнениям, связанным с TGF-β, которые специфичны для тканей, которые преимущественно включают TGF-β1. Более того, структурные различия внутри LAP обеспечивают различные латентные комплексы TGF-β, которые селективны, но к специфическим стимулам, генерируемым конкретными активаторами.

Активация

Хотя TGF-β играет важную роль в регуляции важнейших клеточных активностей, в настоящее время известно лишь несколько путей активации TGF-β, а полный механизм предполагаемых путей активации еще не до конца понятен. Некоторые из известных путей активации являются клеточно- или тканеспецифичными, тогда как некоторые наблюдаются во многих типах клеток и тканях. [28] [32] Протеазы, интегрины, pH и активные формы кислорода — это лишь некоторые из известных в настоящее время факторов, которые могут активировать TGF-β, как обсуждается ниже. [33] [34] [35] Хорошо известно, что нарушения этих активирующих факторов могут привести к нерегулируемому уровню передачи сигналов TGF-β, что может вызвать ряд осложнений, включая воспаление, аутоиммунные нарушения, фиброз, рак и катаракту. [36] [37] В большинстве случаев активированный лиганд TGF-β инициирует сигнальный каскад TGF-β до тех пор, пока рецепторы TGF-β I и II доступны для связывания. Это связано с высоким сродством между TGF-β и его рецепторами, что позволяет предположить, почему передача сигналов TGF-β задействует латентную систему для реализации своей передачи сигналов. [28]

Интегрин-независимая активация

Активация протеазой и металлопротеазой

Плазмин и ряд матриксных металлопротеиназ (ММП) играют ключевую роль в стимулировании опухолевой инвазии и ремоделировании тканей, индуцируя протеолиз нескольких компонентов внеклеточного матрикса. [33] Процесс активации TGF-β включает высвобождение LLC из матрикса с последующим протеолизом LAP для высвобождения TGF-β к его рецепторам. Известно, что MMP-9 и MMP-2 расщепляют латентный TGF-β. [36] Комплекс LAP содержит чувствительную к протеазе шарнирную область, которая может быть потенциальной мишенью для высвобождения TGF-β. [37] Несмотря на то, что MMP, как было доказано, играют ключевую роль в активации TGF-β, мыши с мутациями в генах MMP-9 и MMP-2 все еще могут активировать TGF-β и не проявляют каких-либо фенотипов дефицита TGF-β. , это может отражать избыточность среди активирующих ферментов [28], что позволяет предположить, что могут быть задействованы и другие неизвестные протеазы.

Активация по pH

Кислые условия могут денатурировать LAP. Обработка среды с крайними значениями pH (1,5 или 12) приводила к значительной активации TGF-β, как показали радиорецепторные анализы, тогда как мягкая кислотная обработка (pH 4,5) давала только 20-30% активации, достигаемой при pH 1,5. . [38]

Активация активными формами кислорода (АФК)

Структура LAP важна для поддержания ее функции. Модификация структуры LAP может привести к нарушению взаимодействия между LAP и TGF-β и, таким образом, к его активации. Факторы, которые могут вызвать такую ​​модификацию, могут включать гидроксильные радикалы активных форм кислорода (АФК). TGF-β быстро активировался после радиационного воздействия АФК in vivo . [34]

Активация тромбоспондином-1

Тромбоспондин-1 (TSP-1) представляет собой матриклеточный гликопротеин, обнаруживаемый в плазме здоровых пациентов с уровнями в диапазоне 50–250 нг/мл. [39] Известно, что уровни TSP-1 повышаются в ответ на травму и во время развития. [40] TSP-1 активирует латентный TGF-бета [41] , образуя прямые взаимодействия со латентным комплексом TGF-β и индуцируя конформационную перестройку, предотвращающую его связывание со зрелым TGF-β. [42]

Активация альфа(V), содержащими интегрины.

Общая тема интегринов, участвующих в латентной активации TGF-β1, возникла в результате исследований, в которых изучались мутации/нокауты интегрина β6, [43] интегрина αV, [44] интегрина β8 и LAP. Эти мутации приводили к появлению фенотипов, сходных с фенотипами, наблюдаемыми у мышей с нокаутом TGF-β1. [45] В настоящее время существуют две предложенные модели того, как интегрины, содержащие αV, могут активировать латентный TGF-β1; первая предложенная модель предполагает индуцирование конформационных изменений латентного комплекса TGF-β1 и, следовательно, высвобождение активного TGF-β1, а вторая модель основана на протеазно-зависимом механизме. [35]

Путь механизма изменения конформации (без протеолиза)

Интегрин αVβ6 был первым интегрином, который был идентифицирован как активатор TGF-β1. [28] LAP содержат мотив RGD, который распознается подавляющим большинством интегринов, содержащих αV, [46] и интегрин αVβ6 может активировать TGF-β1 путем связывания с мотивом RGD, присутствующим в LAP-β1 и LAP-β3. [47] При связывании он индуцирует опосредованные адгезией клеточные силы, которые преобразуются в биохимические сигналы, которые могут привести к высвобождению/активации TGFb из его латентного комплекса. [48] ​​Этот путь был продемонстрирован для активации TGF-β в эпителиальных клетках и не связывает MMP. [49]

Механизм активации интегрина, зависимый от протеазы

Поскольку MMP-2 и MMP-9 могут активировать TGF-β посредством протеолитической деградации латентного комплекса TGF-β, [36] интегрины, содержащие αV, активируют TGF-β1, создавая тесную связь между латентным комплексом TGF-β и MMP. Предполагается, что интегрины αVβ6 и αVβ3 одновременно связывают латентный комплекс TGF-β1 и протеиназы, одновременно вызывая конформационные изменения LAP и секвестрируя протеазы в непосредственной близости. Независимо от участия ММП, этот механизм по-прежнему требует ассоциации интегринов, что делает его непротеолитическим путем. [35] [50]

Сигнальные пути

Путь SMAD
Путь DAXX

Каноническая передача сигналов: путь SMAD

Smads представляют собой класс внутриклеточных сигнальных белков и факторов транскрипции семейства сигнальных молекул TGF-β. Этот путь концептуально напоминает путь передачи сигнала Jak-STAT , характеризующийся активацией цитокиновых рецепторов, участвующих, например, в пути переключения изотипа B-клеток. Как указывалось ранее, при связывании лиганда TGF-β с рецептором TGF-β киназа рецептора 2 типа фосфорилирует и активирует киназу рецептора 1 типа, которая активирует сигнальный каскад. В случае Smad Smad, активируемые рецептором, фосфорилируются киназой рецептора TGF-β типа 1, и они образуют комплекс с другими Smad, которые способны перемещаться в ядро ​​клетки, индуцируя транскрипцию различных эффекторов. [51]

Более конкретно, активированные комплексы TGF-β связываются с доменом типа 2 рецептора TGF-β, который затем рекрутирует и фосфорилирует рецептор типа 1. Затем рецептор типа 1 рекрутирует и фосфорилирует SMAD, регулируемый рецептором (R-SMAD). Затем R-SMAD связывается с общим SMAD (coSMAD) SMAD4 и образует гетеродимерный комплекс. Затем этот комплекс попадает в ядро ​​клетки , где он действует как фактор транскрипции для различных генов, в том числе для активации митоген-активируемого пути протеинкиназы 8, который запускает апоптоз . Путь SMAD регулируется торможением по принципу обратной связи. SMAD6 и SMAD7 могут блокировать рецепторы I типа. [52] Также имеются убедительные доказательства того, что TGF-β-зависимая передача сигналов через путь SMAD-3 отвечает за многие ингибирующие функции TGF-β, обсуждаемые в последующих разделах, и, таким образом, участвует в онкогенезе. [53]

Smads — не единственные сигнальные пути, регулируемые TGF-β. Сигнальные белки, не относящиеся к Smad, могут инициировать параллельную передачу сигналов, которая в конечном итоге взаимодействует с Smads или вступает в перекрестные помехи с другими основными сигнальными путями. Среди них семейство митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), которое включает внеклеточно-регулируемые киназы (ERK1 и 2), Jun N-концевые киназы (JNK) и p38 MAPK, играют важную роль в передаче сигналов TGF-β. [54] ERK 1 и 2 активируются через путь Raf-Ras-MEK1/2, индуцируемый митогенными стимулами, такими как эпидермальный фактор роста, [55] тогда как JNK и p38 MAPK активируются киназой MAPK, которая сама активируется TGF. -β-активируемая киназа-1 (TAK1) при стрессовых стимулах. [56]

Апоптоз по пути DAXX

TGF-β индуцирует апоптоз или запрограммированную гибель клеток в лимфоцитах и ​​гепатоцитах человека. Важность этой функции очевидна у мышей с дефицитом TGF-β, у которых наблюдается гиперпролиферация и нерегулируемый аутоиммунитет. [48] ​​В отдельном пути апоптоза, связанном с ассоциацией ассоциированного со смертью белка 6 (DAXX) с рецептором смерти Fas , имеются доказательства ассоциации и связывания между DAXX и киназой рецептора TGF-β типа 2, где DAXX связывается с C -концевая область рецептора TGF-β типа 2. [57] Точный молекулярный механизм неизвестен, но в целом DAXX затем фосфорилируется взаимодействующей с гомеодоменом протеинкиназой 2 (HIPK2), которая затем активирует киназу 1, индуцирующую сигнал апоптоза (ASK1), которая далее активирует Путь аминоконцевой киназы Jun (JNK) и, следовательно, апоптоз, как видно на левой панели соседнего изображения. [58] [59]

Ингибиторы рецептора TGFβ

RepSox представляет собой селективный ингибитор TGFβRI/ALK5 , который ингибирует связывание АТФ с TGFβRI и последующее фосфорилирование TGFβRI, тем самым ингибируя передачу сигналов TGF-β. [60] Также SB-431542 [61] и A83-01 [62] ингибируют TGFβRI/ALK5 и рецептор I типа ALK4/7. Галунисертиб является селективным и мощным ингибитором киназы TGFβRI. [63]

Имитатор TGF-β

Паразитический круглый червь Heligmosomoides polygyrus секретирует молекулу, которая имитирует способность TGF-β млекопитающих связываться с комплексом TGFβR и запускать нижестоящие сигнальные пути. [64] Эта молекула, названная Hp -TGM, не имеет гомологичной последовательности с TGF-β и секретируется H. polygyrus в биологически активной форме. Hp -TGM состоит из 5 доменов, причем первые три, как показано, имеют решающее значение для взаимодействия с комплексом TGFβR, а функции доменов 4 и 5 еще не известны. [65] [66] Важно отметить, что Hp -TGM перспективен в качестве нового терапевтического средства, поскольку он индуцирует меньший фиброз, чем TGF-β, in vivo у мышей, и может использоваться для индуцирования популяций регуляторных Т-клеток человека FOXP3 + , которые обладают гораздо большей стабильностью, чем TGF-β. индуцированные TGF-β. [67]

Воздействие на иммунные клетки

Т-лимфоциты

TGF-β1 играет роль в индукции из CD4 + Т-клеток как индуцированных T- reg-  клеток (iT- reg-  клеток), обладающих регуляторной функцией, так и Th17 - клеток , секретирующих провоспалительные цитокины. [68] [69]

TGF-β1 сам по себе ускоряет экспрессию FOXP3 и дифференцировку T- reg из активированных Т-хелперных клеток, и механизм этой дифференцировки неизвестен как для индуцированных Т-регуляторных клеток, так и для природных Т-регуляторных клеток. На мышиных моделях эффект TGF-β1, по-видимому, зависит от возраста. [70]

Исследования показывают, что нейтрализация TGF-β1 in vitro ингибирует дифференцировку Т-хелперов в клетки Th17 . Роль TGF-β1 в генерации клеток Th17 противоречит его доминирующему представлению как противовоспалительного цитокина; однако общие потребности между воспалительными и противовоспалительными иммунными клетками позволяют предположить, что дисбаланс между этими двумя типами клеток может быть важной связью с аутоиммунитетом. [68] Совместная активация IL-6 из активированных дендритных клеток, которая служит для активации транскрипционного фактора STAT3 , необходима в дополнение к TGF-β1 для дифференцировки клеток Th17 . Однако молекулярный механизм дифференцировки Th 17 недостаточно изучен. [70] Поскольку клетки Th 17 отличаются от линий Th 1 и Th 2 тем, что они, как было показано, способны выполнять регуляторные функции, это является еще одним свидетельством регуляторной функции TGF-β1 в иммунной системе. [71]

В-лимфоциты

TGF-β оказывает преимущественно ингибирующее действие на В-лимфоциты. TGF-β ингибирует пролиферацию В-клеток. Точный механизм неизвестен, но есть свидетельства того, что TGF-β ингибирует пролиферацию В-клеток, индуцируя транскрипционный фактор Id3, индуцируя экспрессию ингибитора циклин-зависимой киназы 21 (регулятор прохождения клеточного цикла через фазы G1 и S) и репрессируя другие ключевые регуляторные гены, такие как c-myc и ATM. [72] [73] CD40, ключевая поверхностная молекула в активации врожденного иммунного ответа, может индуцировать экспрессию Smad7, чтобы обратить вспять ингибирование роста B-клеток, индуцированное TGF-β. [74] TGF-β также блокирует активацию B-клеток и способствует переключению класса IgA как в B-клетках человека, так и в мыши, а также оказывает ингибирующую функцию в отношении продукции антител. [72]

TGF-β также индуцирует апоптоз незрелых или покоящихся В-клеток; механизм неизвестен, но может перекрываться с путем антипролиферации. Было показано, что TGF-β подавляет c-myc, как и при ингибировании пролиферации B-клеток. Также известно, что он индуцирует ингибитор NF-κB IKBa, ингибируя активацию NF-κB. [75] NF-κB представляет собой фактор транскрипции, который регулирует выработку цитокинов, таких как IL-1, TNF-a и дефенсины, хотя его функция при апоптозе может отличаться от этой функции.

Макрофаги

В литературе существует общее мнение, что TGF-β стимулирует покоящиеся моноциты и ингибирует активированные макрофаги. Было показано, что для моноцитов TGF-β действует как хемоаттрактант, а также как усилитель противовоспалительного ответа. [76] Однако было также показано, что TGF-β подавляет выработку воспалительных цитокинов в моноцитах и ​​макрофагах, вероятно, за счет вышеупомянутого ингибирования NF-κB. [77] Это противоречие может быть связано с тем, что эффект TGF-β, как было показано, сильно зависит от контекста. [78]

Считается, что TGF-β играет роль в альтернативной активации макрофагов, наблюдаемой у худых мышей, и эти макрофаги сохраняют противовоспалительный фенотип. Этот фенотип теряется у мышей с ожирением, у которых не только больше макрофагов, чем у худых мышей, но и классически активированных макрофагов, которые высвобождают TNF-α и другие провоспалительные цитокины, которые способствуют созданию хронически провоспалительной среды. [79]

Клеточный цикл

TGF - β играет решающую роль в регуляции клеточного цикла , блокируя продвижение через фазу G1 . TGF-β вызывает синтез белков p15 и p21, которые блокируют комплекс циклин:CDK, ответственный за фосфорилирование белка ретинобластомы (Rb). Таким образом, TGF-β блокирует продвижение через фазу G1 цикла . [80] При этом TGF-β подавляет экспрессию c-myc , гена, который участвует в прогрессировании клеточного цикла G1 . [80]

Клиническое значение

Рак

В нормальных клетках TGF-β, действуя через свой сигнальный путь, останавливает клеточный цикл на стадии G1, останавливая пролиферацию, индуцируя дифференцировку или стимулируя апоптоз. Во многих раковых клетках части сигнального пути TGF-β мутированы, и TGF-β больше не контролирует клетку. Эти раковые клетки размножаются. Окружающие стромальные клетки (фибробласты) также пролиферируют. Обе клетки увеличивают выработку TGF-β. Этот TGF-β действует на окружающие стромальные клетки, иммунные клетки, эндотелиальные и гладкомышечные клетки. Он вызывает иммуносупрессию и ангиогенез , что делает рак более инвазивным. [81] TGF-β1 участвует в процессе активации звездчатых клеток печени (ЗКП), причем степень фиброза печени пропорциональна увеличению уровней TGF-β. Исследования показали, что ACTA2 связан с путем TGF-β, который усиливает сократительные свойства ЗКП, что приводит к фиброзу печени. [82] TGF-β также превращает эффекторные Т-клетки, которые обычно атакуют рак с помощью воспалительной (иммунной) реакции, в регуляторные (супрессорные) Т-клетки, которые отключают воспалительную реакцию. Целостность нормальной ткани сохраняется за счет обратных взаимодействий между различными типами клеток, которые экспрессируют молекулы адгезии и секретируют цитокины. Нарушение этих механизмов обратной связи при раке повреждает ткани. Когда передача сигналов TGF-β не может контролировать активность NF-κB в раковых клетках, это имеет по крайней мере два потенциальных эффекта: во-первых, это позволяет злокачественной опухоли персистировать в присутствии активированных иммунных клеток, и, во-вторых, раковая клетка превосходит иммунные клетки. потому что он выживает в присутствии апоптотических и противовоспалительных медиаторов. [83]

Кроме того, белок 3 forkhead box (FOXP3) как фактор транскрипции является важным молекулярным маркером регуляторных Т-клеток ( T- reg ). Полиморфизм FOXP3 (rs3761548) может быть вовлечен в прогрессирование рака, такого как рак желудка , посредством влияния на функцию Treg и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10 , IL-35 и TGF-β . [84]

Туберкулез

Было показано, что инфекция микобактерий туберкулеза , или туберкулез, приводит к повышению уровня активного TGF-β в легких. [85] [86] Из-за широкого спектра супрессивных эффектов TGF-β на иммунные клетки компьютерное моделирование предсказало, что блокада TGF-β может улучшить иммунный ответ и исход инфекции. [87] Исследования на животных моделях также показали, что TGF-β ухудшает иммунные реакции, а устранение передачи сигналов TGF-β приводит к усилению ответа Т-клеток и снижению бактериальной нагрузки. [88] [89] [90] Таким образом, методы лечения, блокирующие TGF-β, могут потенциально улучшить терапию туберкулеза.

Сердечное заболевание

Одно исследование на животных показывает, что холестерин подавляет чувствительность сердечно-сосудистых клеток к TGF-β и его защитные свойства, тем самым позволяя развиваться атеросклерозу и сердечным заболеваниям , в то время как статины , препараты, снижающие уровень холестерина, могут усиливать чувствительность сердечно-сосудистых клеток к защитным действиям. ТФР-β. [91]

TGF-β участвует в регенерации сердца рыбок данио.

синдром Марфана

Передача сигналов TGF-β также , вероятно, играет важную роль в патогенезе синдрома Марфана [92] — заболевания, характеризующегося непропорциональным ростом, арахнодактилией , эктопией чечевицы и сердечными осложнениями, такими как пролапс митрального клапана и расширение аорты, повышающими вероятность расслоения аорты . Хотя основным дефектом синдрома Марфана является нарушение синтеза гликопротеина фибриллина I , который обычно является важным компонентом эластических волокон , было показано, что фенотип синдрома Марфана можно облегчить путем добавления антагониста TGF-β у пораженных мышей. [93] Это говорит о том, что, хотя симптомы синдрома Марфана могут показаться соответствующими заболеванию соединительной ткани, механизм, скорее всего, связан со снижением секвестрации TGF-β фибриллином. [94]

Синдром Лойса-Дитца

Передача сигналов TGF-β также нарушается при синдроме Лойса-Дитца , который вызван мутациями в рецепторе TGF-β.

Ожирение и диабет

Сигнальный путь TGF-β/SMAD3 важен для регуляции гомеостаза глюкозы и энергии и может играть роль в диабетической нефропатии .

Как отмечалось выше в разделе о макрофагах, потеря передачи сигналов TGF-β при ожирении является одним из факторов, способствующих воспалительной среде, возникающей в случае ожирения. [79]

Рассеянный склероз

Индуцированные Т-регуляторные клетки (iTreg), стимулированные TGF-β в присутствии IL-2 , подавляли развитие экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), животной модели рассеянного склероза (РС), посредством ответа, опосредованного FOXP3 и IL-10. . Это предполагает возможную роль TGF-β и iTreg в регуляции и лечении рассеянного склероза. [95]

Снижение уровня TGF-β наблюдалось у пациентов с диагнозом рассеянный склероз. [96] Его роль при рассеянном склерозе можно объяснить ролью TGF-β в регуляции апоптоза клеток Th17 . [96] Когда уровни TGF-β снижаются, они не могут индуцировать апоптоз клеток Th 17 . [96] Клетки T h 17 секретируют TNF-α, который индуцирует демиелинизацию олигодендроглии через рецептор TNF 1. [97] Снижение уровней TGF-β приводит к увеличению количества клеток T h 17 и впоследствии к увеличению уровней TNFα. [96] В результате происходит демиелинизация нейронов. [96] Также наблюдалось, что TGF-β индуцирует рост олигодендроцитов ( клеток, продуцирующих миелиновую оболочку ). [96] Следовательно, снижение уровня TGF-β во время рассеянного склероза может также предотвращать ремиелинизацию нейронов. [96]

Неврологический

Более высокие концентрации TGF-β обнаруживаются в крови и спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой [98] , что указывает на возможную роль в нейродегенеративном каскаде, приводящем к симптомам и патологии болезни Альцгеймера. Роль TGF-β в дисфункции нейронов остается активной областью исследований. [99] [100]

Другой

В исследованиях пациентов с кератоконусом сообщалось о гиперактивности пути TGF-β с увеличением уровня TGF-β2 [101] . [102]

В исследованиях на животных и некоторых людях получены убедительные доказательства того, что TGF-β в грудном молоке может быть ключевым иммунорегуляторным фактором в развитии иммунного ответа у младенцев, снижая риск атопических заболеваний или аутоиммунитета. [103]

Старение кожи частично вызвано TGF-β , который уменьшает количество подкожного жира, что придает коже приятный внешний вид и текстуру. TGF-β делает это, блокируя превращение фибробластов дермы в жировые клетки ; из-за меньшего количества жировых клеток под ней, обеспечивающих поддержку, кожа становится дряблой и морщинистой. Подкожный жир также вырабатывает кателицидин — пептид , который борется с бактериальными инфекциями. [104] [105]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Мэн, Сяо-мин; Николич-Патерсон, Дэвид Дж.; Лан, Хуэй Яо (июнь 2016 г.). «TGF-β: главный регулятор фиброза». Обзоры природы Нефрология . 12 (6): 325–338. дои : 10.1038/nrneph.2016.48. PMID  27108839. S2CID  25871413.
  2. ^ ab Massagué J (октябрь 2012 г.). «Передача сигналов TGFβ в контексте». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 13 (10): 616–30. дои : 10.1038/nrm3434. ПМК 4027049 . ПМИД  22992590. 
  3. ^ Накао А., Афрахте М., Морен А., Накаяма Т., Кристиан Дж.Л., Хейшель Р. и др. (октябрь 1997 г.). «Идентификация Smad7, TGFbeta-индуцируемого антагониста передачи сигналов TGF-beta». Природа . 389 (6651): 631–5. Бибкод : 1997Natur.389..631N. дои : 10.1038/39369. PMID  9335507. S2CID  4311145.
  4. ^ Сигнальный шлюз AfCS - центр обработки данных - описание лиганда
  5. ^ ab Letterio JJ, Робертс AB (апрель 1998 г.). «Регуляция иммунных ответов с помощью TGF-бета». Ежегодный обзор иммунологии . 16 (1): 137–61. doi :10.1146/annurev.immunol.16.1.137. ПМИД  9597127.
  6. ^ Массаге Дж., Си Кью (июль 2012 г.). «TGF-β контроль генов дифференцировки стволовых клеток». Письма ФЭБС . 586 (14): 1953–8. doi :10.1016/j.febslet.2012.03.023. ПМЦ 3466472 . ПМИД  22710171. 
  7. ^ Ли МО, Флавелл РА (август 2008 г.). «TGF-бета: мастер на все руки Т-клеток». Клетка . 134 (3): 392–404. дои : 10.1016/j.cell.2008.07.025. ПМЦ 3677783 . ПМИД  18692464. 
  8. ^ Массаге Дж., Блейн С.В., Ло Р.С. (октябрь 2000 г.). «Передача сигналов TGFbeta в контроле роста, раке и наследственных заболеваниях». Клетка . 103 (2): 295–309. дои : 10.1016/S0092-8674(00)00121-5 . PMID  11057902. S2CID  15482063.
  9. ^ Лихтман, Майкл К.; Отеро-Винас, Марта; Фаланга, Винсент (март 2016 г.). «Изоформы трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) при заживлении ран и фиброзе». Заживление и регенерация ран . 24 (2): 215–222. дои : 10.1111/wrr.12398. ISSN  1524-475X. PMID  26704519. S2CID  4967954.
  10. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 190180
  11. ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу P01137 на UniProt .
  12. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 190220
  13. ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу P61812 на UniProt .
  14. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 190230
  15. ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу P10600 на UniProt .
  16. ^ Аб Робертс, Анита Б.; Ким, Сон Джин; Нома, Такафуми; Глик, Адам Б.; Лафиатис, Роберт; Лехлейдер, Роберт; Яковлев, Соня Б.; Гейзер, Эндрю; О'Рейли, Майкл А.; Дэниелпур, Дэвид; Спорн, Майкл Б. (2007). «Множественные формы TGF-β: различные промоторы и дифференциальная экспрессия». Симпозиум 157 Фонда Ciba - Клиническое применение TGF-β . Симпозиумы Фонда Новартис. Том. 157. стр. 7–28. дои : 10.1002/9780470514061.ch2. ISBN 978-0-470-51406-1. ПМИД  1906395.
  17. ^ Джугессур А., Ши М., Гьессинг Х.К., Ли РТ, Уилкокс А.Дж., Вайнберг С.Р. и др. (июль 2010 г.). «Материнские гены и расщелины лица у потомства: комплексный поиск генетических ассоциаций в двух популяционных исследованиях расщелин в Скандинавии». ПЛОС ОДИН . 5 (7): e11493. Бибкод : 2010PLoSO...511493J. дои : 10.1371/journal.pone.0011493 . ПМК 2901336 . ПМИД  20634891. 
  18. ^ He C, Kraft P, Chasman DI, Buring JE, Chen C, Hankinson SE и др. (ноябрь 2010 г.). «Крупномасштабное исследование ассоциации генов-кандидатов возраста менархе и возраста естественной менопаузы». Генетика человека . 128 (5): 515–27. дои : 10.1007/s00439-010-0878-4. ПМЦ 2967297 . ПМИД  20734064. 
  19. ^ Оцуки Т., Ота Т., Нисикава Т., Хаяши К., Судзуки Ю., Ямамото Дж. и др. (2005). «Сигнальная последовательность и ловушка ключевых слов in silico для отбора полноразмерных кДНК человека, кодирующих секреторные или мембранные белки, из библиотек кДНК с олигокепами». Исследование ДНК . 12 (2): 117–26. дои : 10.1093/dnares/12.2.117 . ПМИД  16303743.
  20. ^ Корнет П.Б., Галант С., Экхаут Ю., Кортой П.Дж., Марбе Э., Генриет П. (февраль 2005 г.). «Регуляция экспрессии и активации матриксной металлопротеиназы-9/желатиназы B стероидами яичников и LEFTY-A/фактором, связанным с кровотечением эндометрия, в эндометрии человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 90 (2): 1001–11. дои : 10.1210/jc.2004-1277 . ПМИД  15536155.
  21. ^ Табибзаде С., Котхапалли Р., Буюксал I (июль 1997 г.). «Отличительная опухолеспецифическая экспрессия TGFB4 (ebaf) *, нового человеческого гена суперсемейства TGF-бета». Границы бионауки . 2 : а18-25. дои : 10.2741/a158. ПМИД  9230066.
  22. ^ Халил Н. (декабрь 1999 г.). «TGF-бета: от латентного к активному». Микробы и инфекции . 1 (15): 1255–63. дои : 10.1016/S1286-4579(99)00259-2. ПМИД  10611753.
  23. ^ Херпин А., Лелонг С., Фаврель П. (май 2004 г.). «Трансформирующие белки, связанные с бета-фактором роста: родовое и широко распространенное суперсемейство цитокинов у многоклеточных животных». Развивающая и сравнительная иммунология . 28 (5): 461–85. дои : 10.1016/j.dci.2003.09.007. ПМИД  15062644.
  24. ^ Даопин С., Пьес К.А., Огава Ю., Дэвис Д.Р. (июль 1992 г.). «Кристаллическая структура трансформирующего фактора роста-бета 2: необычная складка для суперсемейства». Наука . 257 (5068): 369–73. Бибкод : 1992Sci...257..369D. дои : 10.1126/science.1631557. ПМИД  1631557.
  25. ^ Деринк Р., Джарретт Дж.А., Чен Э.Ю., Итон Д.Х., Белл Дж.Р., Ассоян Р.К. и др. (1985). «Последовательность и экспрессия комплементарной ДНК человеческого трансформирующего фактора роста бета в нормальных и трансформированных клетках». Природа . 316 (6030): 701–5. Бибкод : 1985Natur.316..701D. дои : 10.1038/316701a0. PMID  3861940. S2CID  4245501.
  26. ^ Рифкин Д.Б. (март 2005 г.). «Белки, связывающие латентный трансформирующий фактор роста-бета (TGF-бета): организаторы доступности TGF-бета». Журнал биологической химии . 280 (9): 7409–12. дои : 10.1074/jbc.R400029200 . ПМИД  15611103.
  27. ^ Дюбуа СМ, ​​Лаприз МХ, Бланшетт Ф, Джентри Л.Е., Ледюк Р. (май 1995 г.). «Обработка предшественника трансформирующего фактора роста бета 1 человеческой фуринконвертазой». Журнал биологической химии . 270 (18): 10618–24. дои : 10.1074/jbc.270.18.10618 . ПМИД  7737999.
  28. ^ abcdef Annes JP, Munger JS, Rifkin DB (январь 2003 г.). «Понимание скрытой активации TGFbeta». Журнал клеточной науки . 116 (Часть 2): 217–24. дои : 10.1242/jcs.00229 . ПМИД  12482908.
  29. ^ Сахаринен Дж., Хютияйнен М., Тайпале Дж., Кески-Оя Дж. (июнь 1999 г.). «Латентные белки, связывающие бета-трансформирующий фактор роста (LTBP) - структурные белки внеклеточного матрикса для воздействия на TGF-бета». Обзоры цитокинов и факторов роста . 10 (2): 99–117. дои : 10.1016/S1359-6101(99)00010-6. ПМИД  10743502.
  30. ^ Стернер-Кок А., Тори И.С., Коли К., Вемпе Ф., Отте Дж., Бангсоу Т. и др. (сентябрь 2002 г.). «Нарушение гена, кодирующего латентный белок 4, связывающий бета-трансформирующий фактор роста (LTBP-4), вызывает аномальное развитие легких, кардиомиопатию и колоректальный рак». Гены и развитие . 16 (17): 2264–73. дои : 10.1101/gad.229102. ЧВК 186672 . ПМИД  12208849. 
  31. ^ Сахаринен Дж., Кески-Оя Дж. (август 2000 г.). «Специфический мотив последовательности 8-Cys-повторов белков, связывающих TGF-бета, LTBP, создает поверхность гидрофобного взаимодействия для связывания небольшого латентного TGF-бета». Молекулярная биология клетки . 11 (8): 2691–704. дои : 10.1091/mbc.11.8.2691. ЧВК 14949 . ПМИД  10930463. 
  32. ^ тен Дейке П., Hill CS (май 2004 г.). «Новое понимание передачи сигналов TGF-бета-Smad». Тенденции биохимических наук . 29 (5): 265–73. doi :10.1016/j.tibs.2004.03.008. ПМИД  15130563.
  33. ^ ab Стетлер-Стивенсон В.Г., Азнавуриан С., Лиотта Л.А. (1993). «Взаимодействие опухолевых клеток с внеклеточным матриксом во время инвазии и метастазирования». Ежегодный обзор клеточной биологии . 9 : 541–73. doi : 10.1146/annurev.cb.09.110193.002545. ПМИД  8280471.
  34. ^ аб Барселлос-Хофф М.Х., Дикс Т.А. (сентябрь 1996 г.). «Редокса-опосредованная активация латентного трансформирующего фактора роста бета 1». Молекулярная эндокринология . 10 (9): 1077–83. дои : 10.1210/mend.10.9.8885242 . ПМИД  8885242.
  35. ^ abc Wipff PJ, Хинц Б. (сентябрь 2008 г.). «Интегрины и активация латентного трансформирующего фактора роста бета1 - интимная связь». Европейский журнал клеточной биологии . 87 (8–9): 601–15. дои : 10.1016/j.ejcb.2008.01.012. ПМИД  18342983.
  36. ^ abc Yu Q, Стаменкович I (январь 2000 г.). «Локализованная на клеточной поверхности матриксная металлопротеиназа-9 протеолитически активирует TGF-бета и способствует инвазии опухоли и ангиогенезу». Гены и развитие . 14 (2): 163–76. дои : 10.1101/gad.14.2.163. ПМК 316345 . ПМИД  10652271. 
  37. ^ аб Тайпале Дж., Миязоно К., Хелдин Ч., Кески-Оя Дж. (январь 1994 г.). «Латентный трансформирующий фактор роста-бета 1 связывается с внеклеточным матриксом фибробластов через латентный белок, связывающий TGF-бета». Журнал клеточной биологии . 124 (1–2): 171–81. дои : 10.1083/jcb.124.1.171. ПМК 2119892 . ПМИД  8294500. 
  38. ^ Лайонс Р.М., Кески-Оя Дж., Мозес Х.Л. (май 1988 г.). «Протеолитическая активация латентного трансформирующего фактора роста-бета из среды, кондиционированной фибробластами». Журнал клеточной биологии . 106 (5): 1659–65. дои : 10.1083/jcb.106.5.1659. ПМК 2115066 . ПМИД  2967299. 
  39. ^ Бут WJ, Берндт MC (июль 1987 г.). «Тромбоспондин в клинических болезненных состояниях». Семинары по тромбозам и гемостазу . 13 (3): 298–306. дои : 10.1055/с-2007-1003505. PMID  3317840. S2CID  28212659.
  40. ^ Рауги Г.Дж., Олеруд Дж.Э., Платье AM (декабрь 1987 г.). «Тромбоспондин в ранней раневой ткани человека». Журнал исследовательской дерматологии . 89 (6): 551–4. дои : 10.1111/1523-1747.ep12461198. ПМИД  3680981.
  41. ^ Шульц-Черри С., Мерфи-Ульрих Дж. Э. (август 1993 г.). «Тромбоспондин вызывает активацию латентного трансформирующего фактора роста бета, секретируемого эндотелиальными клетками, по новому механизму». Журнал клеточной биологии . 122 (4): 923–32. дои : 10.1083/jcb.122.4.923. ПМК 2119591 . ПМИД  8349738. 
  42. ^ Мерфи-Ульрих Дж. Э., Poczatek M (2000). «Активация латентного TGF-бета тромбоспондином-1: механизмы и физиология». Обзоры цитокинов и факторов роста . 11 (1–2): 59–69. дои : 10.1016/S1359-6101(99)00029-5. ПМИД  10708953.
  43. ^ Хуан XZ, Ву JF, Касс Д., Эрл DJ, Корри Д., Янг С.Г. и др. (май 1996 г.). «Инактивация гена субъединицы бета-6 интегрина раскрывает роль эпителиальных интегринов в регулировании воспаления в легких и коже». Журнал клеточной биологии . 133 (4): 921–8. дои : 10.1083/jcb.133.4.921. ПМК 2120829 . ПМИД  8666675. 
  44. ^ Бадер Б.Л., Рэйберн Х., Кроули Д., Хайнс Р.О. (ноябрь 1998 г.). «Обширный васкулогенез, ангиогенез и органогенез предшествуют летальности у мышей, у которых отсутствуют все альфа-интегрины». Клетка . 95 (4): 507–19. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81618-9 . PMID  9827803. S2CID  13076974.
  45. ^ Шулл М.М., Ормсби И., Кир А.Б., Павловски С., Диболд Р.Дж., Инь М. и др. (октябрь 1992 г.). «Направленное разрушение гена трансформирующего фактора роста бета 1 мыши приводит к мультифокальному воспалительному заболеванию». Природа . 359 (6397): 693–9. Бибкод : 1992Natur.359..693S. дои : 10.1038/359693a0. ПМЦ 3889166 . ПМИД  1436033. 
  46. ^ Мангер Дж.С., Харпель Дж.Г., Джанкотти Ф.Г., Рифкин Д.Б. (сентябрь 1998 г.). «Взаимодействие между факторами роста и интегринами: латентные формы трансформирующего фактора роста-бета являются лигандами интегрина альфавбета1». Молекулярная биология клетки . 9 (9): 2627–38. CiteSeerX 10.1.1.492.5809 . дои : 10.1091/mbc.9.9.2627. ПМК 25536 . ПМИД  9725916.  
  47. ^ Мангер Дж.С., Хуан X, Кавакацу Х., Гриффитс М.Дж., Далтон С.Л., Ву Дж. и др. (февраль 1999 г.). «Интегрин альфа v бета 6 связывает и активирует латентный TGF бета 1: механизм регулирования воспаления легких и фиброза». Клетка . 96 (3): 319–28. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80545-0 . ПМИД  10025398.
  48. ^ ab Kulkarni AB, Huh CG, Becker D, Geiser A, Lyght M, Flanders KC и др. (январь 1993 г.). «Нулевая мутация трансформирующего фактора роста бета 1 у мышей вызывает чрезмерную воспалительную реакцию и раннюю смерть». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (2): 770–4. Бибкод : 1993PNAS...90..770K. дои : 10.1073/pnas.90.2.770 . ПМК 45747 . ПМИД  8421714. 
  49. ^ Тейлор AW (январь 2009 г.). «Обзор активации TGF-бета в иммунитете». Журнал биологии лейкоцитов . 85 (1): 29–33. дои : 10.1189/jlb.0708415. ПМК 3188956 . ПМИД  18818372. 
  50. ^ Му Д., Камбье С., Фьельбиркеланд Л., Барон Дж.Л., Мангер Дж.С., Кавакацу Х. и др. (апрель 2002 г.). «Интегрин альфа(v)бета8 опосредует эпителиальный гомеостаз посредством MT1-MMP-зависимой активации TGF-бета1». Журнал клеточной биологии . 157 (3): 493–507. дои : 10.1083/jcb.200109100. ПМК 2173277 . ПМИД  11970960. 
  51. ^ Деринк Р., Чжан Ю, Фэн XH (декабрь 1998 г.). «Smads: транскрипционные активаторы ответов TGF-бета». Клетка . 95 (6): 737–40. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81696-7 . PMID  9865691. S2CID  17711163.
  52. ^ Деринк Р., Чжан Ю.Е. (октябрь 2003 г.). «Smad-зависимые и Smad-независимые пути передачи сигналов семейства TGF-бета». Природа . 425 (6958): 577–84. Бибкод : 2003Natur.425..577D. дои : 10.1038/nature02006. PMID  14534577. S2CID  4419607.
  53. ^ Letterio JJ (август 2005 г.). «Передача сигналов TGF-бета в Т-клетках: роль в лимфоидной и эпителиальной неоплазии». Онкоген . 24 (37): 5701–12. дои : 10.1038/sj.onc.1208922 . ПМИД  16123803.
  54. ^ Чжан Е (февраль 2017 г.). «Не-Smad сигнальные пути семейства TGF-β». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 9 (2): а022129. doi : 10.1101/cshperspect.a022129. ПМК 5287080 . ПМИД  27864313. 
  55. ^ Роскоски Р. (август 2012 г.). «Киназы ERK1/2 MAP: структура, функции и регуляция». Фармакологические исследования . 66 (2): 105–43. doi :10.1016/j.phrs.2012.04.005. ПМИД  22569528.
  56. ^ Чен IT, Сюй PH, Сюй WC, Чен Нью-Джерси, Ценг PH (июль 2015 г.). «Полюбиквитинирование β-активированной киназы 1 трансформирующего фактора роста (TAK1) по остатку лизина 562 регулирует TLR4-опосредованную активацию JNK и p38 MAPK». Научные отчеты . 5 : 12300. Бибкод : 2015NatSR...512300C. дои : 10.1038/srep12300. ПМЦ 4507259 . ПМИД  26189595. 
  57. ^ Ян X, Хосрави-Фар Р., Чанг ХИ, Балтимор Д. (июнь 1997 г.). «Daxx, новый Fas-связывающий белок, который активирует JNK и апоптоз». Клетка . 89 (7): 1067–76. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80294-9. ПМК 2989411 . ПМИД  9215629. 
  58. ^ Перлман Р., Шиманн В.П., Брукс М.В., Лодиш Х.Ф., Вайнберг Р.А. (август 2001 г.). «Апоптоз, индуцированный TGF-бета, опосредуется адаптерным белком Daxx, который облегчает активацию JNK». Природная клеточная биология . 3 (8): 708–14. дои : 10.1038/35087019. PMID  11483955. S2CID  20435808.
  59. ^ Хофманн Т.Г., Столлберг Н., Шмитц М.Л., Уилл Х. (декабрь 2003 г.). «HIPK2 регулирует активацию и апоптоз c-Jun NH(2)-концевой киназы, индуцированной трансформирующим фактором роста бета, в клетках гепатомы человека». Исследования рака . 63 (23): 8271–7. ПМИД  14678985.
  60. ^ Ту, Ван-чжи; Фу, Ян-бин; Се, Синь (декабрь 2019 г.). «RepSox, низкомолекулярный ингибитор рецептора TGFβ, индуцирует коричневый адипогенез и потемнение белых адипоцитов». Акта Фармакологика Синика . 40 (12): 1523–1531. дои : 10.1038/s41401-019-0264-2. ПМЦ 7471457 . ПМИД  31235818. 
  61. ^ Инман, Гарет Дж.; Николас, Франсиско Дж.; Каллахан, Джеймс Ф.; Харлинг, Джон Д.; Гастер, Ларами М.; Рейт, Аластер Д.; Лапинг, Николас Дж.; Хилл, Кэролайн С. (1 июля 2002 г.). «SB-431542 является мощным и специфическим ингибитором рецепторов ALK4, ALK5 и ALK7 суперсемейства трансформирующего фактора роста-β типа I, подобных киназным рецепторам (ALK)». Молекулярная фармакология . 62 (1): 65–74. дои :10.1124/моль.62.1.65. PMID  12065756. S2CID  15185199.
  62. ^ Тодзё, Масаеши; Хамасима, Ёсио; Ханю, Аки; Кадзимото, Тецуя; Сайто, Масао; Миядзоно, Кохей; Узел, Манабу; Имамура, Такеши (ноябрь 2005 г.). «Ингибитор ALK-5 A-83-01 ингибирует передачу сигналов Smad и эпителиально-мезенхимальный переход путем трансформации фактора роста-бета». Раковая наука . 96 (11): 791–800. дои : 10.1111/j.1349-7006.2005.00103.x . PMID  16271073. S2CID  3105729.
  63. ^ Йинглинг, Джонатан М.; Макмиллен, Уильям Т.; Ян, Лей; Хуан, Хоцун; Сойер, Дж. Скотт; Графф, Джереми; Клоусон, Дэвид К.; Бритт, Карен С.; Андерсон, Брайан Д.; Бейт, Дуглас В.; Десайя, Дурисала; Лан, Майкл М.; Бенхаджи, Карим А.; Лаллена, Мария Дж.; Холмгаард, Рикке Б.; Сюй, Сяохун; Чжан, Слава; Манро, Джейсон Р.; Иверсен, Филип В.; Айер, Чандрасекар В.; Бреккен, Рольф А.; Калос, Майкл Д.; Дрисколл, Кайла Э. (23 января 2018 г.). «Доклиническая оценка галунисертиба (LY2157299 моногидрат), первого в своем классе ингибитора рецептора трансформирующего фактора роста-β типа I». Онкотаргет . 9 (6): 6659–6677. doi : 10.18632/oncotarget.23795. ПМК 5805504 . ПМИД  29467918. 
  64. ^ Джонстон, Крис Дж.К.; Смит, Даниэль Дж.; Кодали, Равиндра Б.; Уайт, Мадлен П.Дж.; Харкус, Ивонн; Филби, Кара Дж.; Хьюитсон, Джеймс П.; Хинк, Синтия С.; Ивенс, Аласдер; Кемтер, Андреа М.; Килдемос, Анна О.; Ле Биан, Тьерри; Соарес, Динеш К.; Андертон, Стивен М.; Бренн, Томас; Вигмор, Стивен Дж.; Вудкок, Ханна В.; Чемберс, Рэйчел К.; Хинк, Эндрю П.; МакСорли, Генри Дж.; Майзелс, Рик М. (декабрь 2017 г.). «Структурно отличный от TGF-β имитатор кишечного гельминта эффективно индуцирует регуляторные Т-клетки». Природные коммуникации . 8 (1): 1741. Бибкод : 2017NatCo...8.1741J. дои : 10.1038/s41467-017-01886-6. ПМК 5701006 . ПМИД  29170498. 
  65. ^ Смит, Даниэль Дж.; Харкус, Ивонн; Уайт, Мадлен П.Дж.; Грегори, Уильям Ф.; Налер, Янина; Стивенс, Ян; Токе-Бьолгеруд, Эдвард; Хьюитсон, Джеймс П.; Ивенс, Аласдер; МакСорли, Генри Дж.; Майзелс, Рик М. (апрель 2018 г.). «Белки, мимические TGF-β, образуют расширенное семейство генов мышиного паразита Heligmosomoides polygyrus». Международный журнал паразитологии . 48 (5): 379–385. doi :10.1016/j.ijpara.2017.12.004. ПМЦ 5904571 . ПМИД  29510118. 
  66. ^ Мукундан, Ананья; Бён, Чан Хёк; Хинк, Синтия С.; Смит, Даниэль Дж.; Майзелс, Рик М.; Хинк, Эндрю П. (09 декабря 2020 г.). «Структурное картирование сайтов связывания рецепторов TβRI и TβRII паразитического миметика TGF-β, Hp-TGM». дои : 10.1101/2020.12.08.416701. S2CID  229293860. {{cite journal}}: Требуется цитировать журнал |journal=( помощь )
  67. ^ Кук, Лаура; Рид, Кайл Т; Хаккинен, Эльмери; де Би, Бретт; Танака, Сигеру; Смит, Даниэль Дж; Уайт, Мадлен П.Дж.; Вонг, Мэй Кью; Хуан, Цин; Гиллис, Яна К; Зейглер, Стивен Ф; Майзелс, Рик М; Левингс, Меган К. (30 апреля 2021 г.). «Индукция стабильных человеческих FOXP3+ Treg с помощью миметика TGF-β, полученного из паразита». Иммунология и клеточная биология . 99 (8): 833–847. дои : 10.1111/imcb.12475 . ПМЦ 8453874 . ПМИД  33929751. 
  68. ^ аб Эйзенштейн EM, Williams CB (май 2009 г.). «Баланс клеток T (reg) / Th17: новая парадигма аутоиммунитета». Педиатрические исследования . 65 (5П 2): 26П–31П. дои : 10.1203/PDR.0b013e31819e76c7 . PMID  19218879. S2CID  1778541.
  69. ^ Моришима Н., Мидзогучи И., Такеда К., Мизугути Дж., Ёсимото Т. (август 2009 г.). «TGF-бета необходим для индукции дифференцировки IL-23R и Th17 с помощью IL-6 и IL-23». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 386 (1): 105–10. дои : 10.1016/j.bbrc.2009.05.140. ПМИД  19501566.
  70. ^ аб Ли МО, Флавелл РА (август 2008 г.). «TGF-бета: мастер на все руки Т-клеток». Клетка . 134 (3): 392–404. дои : 10.1016/j.cell.2008.07.025. ПМЦ 3677783 . ПМИД  18692464. 
  71. ^ О'Коннор В., Зеневич Л.А., Флавелл Р.А. (июнь 2010 г.). «Двойная природа клеток T(H)17: смещение фокуса на функцию». Природная иммунология . 11 (6): 471–6. дои : 10.1038/ni.1882. PMID  20485275. S2CID  2980102.
  72. ^ Аб Ли МО, Ван Ю.И., Санджаби С., Робертсон А.К., Флавелл Р.А. (1 января 2006 г.). «Трансформирующий фактор роста-бета-регуляция иммунных ответов». Ежегодный обзор иммунологии . 24 (1): 99–146. doi :10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737. ПМИД  16551245.
  73. ^ Роес Дж., Чой Б.К., Казак Б.Б. (июнь 2003 г.). «Перенаправление реакции В-клеток путем трансформации рецептора бета-фактора роста». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (12): 7241–6. Бибкод : 2003PNAS..100.7241R. дои : 10.1073/pnas.0731875100 . ПМК 165860 . ПМИД  12773615. 
  74. ^ Патил С., Уайлди Г.М., Браун Т.Л., Чой Л., Деринк Р., Хоу П.Х. (декабрь 2000 г.). «Smad7 индуцируется CD40 и защищает WEHI 231 B-лимфоциты от ингибирования роста и апоптоза, индуцированного трансформирующим фактором роста бета». Журнал биологической химии . 275 (49): 38363–70. дои : 10.1074/jbc.M004861200 . ПМИД  10995749.
  75. ^ Арсура М, Ву М, Соненшейн Г.Е. (июль 1996 г.). «TGF бета 1 ингибирует активность NF-каппа B/Rel, вызывая апоптоз B-клеток: активация транскрипции I каппа B альфа». Иммунитет . 5 (1): 31–40. дои : 10.1016/S1074-7613(00)80307-6 . ПМИД  8758892.
  76. ^ Кубичкова Л., Седларикова Л., Хаек Р., Шевчикова С. (сентябрь 2012 г.). «TGF-β – отличный слуга, но плохой хозяин». Журнал трансляционной медицины . 10 (1): 183. дои : 10.1186/1479-5876-10-183 . ПМЦ 3494542 . ПМИД  22943793. 
  77. ^ Смитис Л.Е., Селлерс М., Клементс Р.Х., Мостеллер-Барнум М., Мэн Г., Бенджамин WH и др. (январь 2005 г.). «Макрофаги кишечника человека проявляют глубокую воспалительную анергию, несмотря на активную фагоцитарную и бактерицидную активность». Журнал клинических исследований . 115 (1): 66–75. дои : 10.1172/JCI19229. ПМК 539188 . ПМИД  15630445. 
  78. ^ Валь С.М. (февраль 2007 г.). «Трансформирующий фактор роста-бета: врожденное биполярное расстройство». Современное мнение в иммунологии . 19 (1): 55–62. дои : 10.1016/j.coi.2006.11.008. ПМИД  17137775.
  79. ^ аб Ву Д., Молофски А.Б., Лян Х.Э., Рикардо-Гонсалес Р.Р., Джуихан Х.А., Бандо Дж.К. и др. (апрель 2011 г.). «Эозинофилы поддерживают альтернативно активированные жиром макрофаги, связанные с гомеостазом глюкозы». Наука . 332 (6026): 243–7. Бибкод : 2011Sci...332..243W. дои : 10.1126/science.1201475. ПМК 3144160 . ПМИД  21436399. 
  80. ^ аб Ханахан Д., Вайнберг Р.А. (январь 2000 г.). «Признаки рака». Клетка . 100 (1): 57–70. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 . PMID  10647931. S2CID  1478778.
  81. ^ Blobe GC, Шиманн WP, Лодиш HF (май 2000 г.). «Роль трансформирующего фактора роста бета в заболеваниях человека». Медицинский журнал Новой Англии . 342 (18): 1350–8. дои : 10.1056/NEJM200005043421807. ПМИД  10793168.
  82. ^ Хасан, Собия; Шах, Хусейн; Шавана, Суммайя (2020). «Нарушение регуляции передачи сигналов эпидермального фактора роста и бета-рецептора фактора роста опухоли посредством взаимодействия белка GFAP-ACTA2 при фиброзе печени». Пакистанский журнал медицинских наук . 36 (4): 782–787. дои : 10.12669/pjms.36.4.1845. ПМК 7260937 . ПМИД  32494274. 
  83. ^ Влахопулос С.А., Сен О, Хенген Н, Аган Дж, Мошови М, Крицелис Э и др. (август 2015 г.). «Динамический аберрантный NF-κB стимулирует онкогенез: новая модель, охватывающая микроокружение». Обзоры цитокинов и факторов роста . 26 (4): 389–403. doi :10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. ПМЦ 4526340 . ПМИД  26119834. 
  84. ^ Эззеддини Р., Соми М.Х., Тагихани М., Моаддаб С.Ю., Маснади Ширази К., Ширмохаммади М., Эфтехарсадат А.Т., Садиги Могаддам Б., Салек Фаррохи А. (февраль 2021 г.). «Связь полиморфизма Foxp3 rs3761548 с концентрацией цитокинов у пациентов с аденокарциномой желудка». Цитокин . 138 : 155351. doi : 10.1016/j.cyto.2020.155351. ISSN  1043-4666. PMID  33127257. S2CID  226218796.
  85. ^ Бонечини-Алмейда, М. Глория; Хо, Джон Л.; Боэша, Нейо; Хуард, Ричард К.; Читале, Садхана; Ду, Ховард; Гэн, Цзяюань; Рего, Лорена; Лаццарини, Луис Клаудио Оливейра; Крицкий, Афранио Л.; Джонсон, Уоррен Д.; Маккаффри, Тимоти А.; Сильва, Хосе Р. Лапа и (май 2004 г.). «Понижающая модуляция иммунных ответов легких с помощью интерлейкина-10 и трансформирующего фактора роста β (TGF-β) и анализ рецепторов TGF-β I и II при активном туберкулезе». Инфекция и иммунитет . 72 (5): 2628–2634. дои : 10.1128/IAI.72.5.2628-2634.2004. ПМЦ 387880 . ПМИД  15102771. 
  86. ^ Рук, Грэм AW; Лоури, Дуглас Б.; Эрнандес-Пандо, Рохелио (15 июля 2007 г.). «Иммунотерапия туберкулеза у экспериментальных животных: существует ли общий путь, активируемый эффективными протоколами?». Журнал инфекционных болезней . 196 (2): 191–198. дои : 10.1086/518937 . ПМИД  17570105.
  87. ^ Варсинске, Хейли С.; Пиенаар, Эльсье; Линдерман, Дженнифер Дж.; Маттила, Джошуа Т.; Киршнер, Дениз Э. (20 декабря 2017 г.). «Удаление TGF-β1 увеличивает выведение бактерий цитотоксическими Т-клетками на модели туберкулезной гранулемы». Границы в иммунологии . 8 : 1843. дои : 10.3389/fimmu.2017.01843 . ПМЦ 5742530 . ПМИД  29326718. 
  88. ^ Герн, Бенджамин Х.; Адамс, Кристин Н.; Пламли, Кортни Р.; Штольцфус, Калеб Р.; Шехата, Лейла; Могуче, Альбанус О.; Бусман-Сахай, Кэтлин; Хансен, Скотт Г.; Актельм, Майкл К.; Пикер, Луи Дж.; Эстес, Джейкоб Д.; Урдал, Кевин Б.; Гернер, Майкл Ю. (март 2021 г.). «TGFβ ограничивает расширение, выживаемость и функцию Т-клеток в туберкулезной гранулеме». Клетка-хозяин и микроб . 29 (4): 594–606.e6. doi :10.1016/j.chom.2021.02.005. ПМЦ 8624870 . PMID  33711270. S2CID  232217715. 
  89. ^ Джаясвал, Шилпи; Камаль, штат Мэриленд Азхар; Дуа, Райна; Гупта, Шашанк; Маджумдар, Танмай; Дас, Гобардан; Кумар, Дирадж; Рао, Канури против (15 апреля 2010 г.). «Идентификация хозяин-зависимых факторов выживания внутриклеточных микобактерий туберкулеза с помощью скрининга миРНК». ПЛОС Патогены . 6 (4): e1000839. дои : 10.1371/journal.ppat.1000839 . ПМЦ 2855445 . PMID  20419122. S2CID  1769658. 
  90. ^ Росас-Тарако, Адриан Г.; Хиггинс, Дэвид М.; Санчес-Кампильо, Хоакин; Ли, Эрик Дж.; Орм, Ян М.; Гонсалес-Хуарреро, Mercedes (январь 2011 г.). «Локальная легочная иммунотерапия с использованием миРНК, нацеленной на TGFβ1, повышает противомикробную эффективность у мышей, инфицированных микобактерией туберкулеза». Туберкулез . 91 (1): 98–106. дои : 10.1016/j.tube.2010.11.004. ПМЦ 7238550 . ПМИД  21195670. 
  91. ^ Понимание болезней сердца: исследования объясняют связь между холестерином и болезнями сердца. Архивировано 12 ноября 2007 г. в Wayback Machine.
  92. ^ Энтрез Джин (2007). «Трансформирующий фактор роста TGFBR2, бета-рецептор II» (запись гена Энтрез) . Проверено 11 января 2007 г.
  93. ^ Хабаши Дж.П., судья Д.П., Холм Т.М., Кон Р.Д., Лоис Б.Л., Купер Т.К. и др. (апрель 2006 г.). «Лозартан, антагонист АТ1, предотвращает аневризму аорты на мышиной модели синдрома Марфана». Наука . 312 (5770): 117–21. Бибкод : 2006Sci...312..117H. дои : 10.1126/science.1124287. ПМЦ 1482474 . ПМИД  16601194. 
  94. ^ Робинсон П.Н., Артеага-Солис Э., Бэлдок С., Коллод-Беруд Г., Бумс П., Де Паепе А. и др. (октябрь 2006 г.). «Молекулярная генетика синдрома Марфана и связанных с ним заболеваний». Журнал медицинской генетики . 43 (10): 769–87. дои : 10.1136/jmg.2005.039669. ПМЦ 2563177 . ПМИД  16571647. 
  95. ^ Сельварадж РК, Гейгер ТЛ (март 2008 г.). «Снижение экспериментального аллергического энцефаломиелита с помощью TGF-β-индуцированных регуляторных Т-клеток FOXP3 + посредством индукции анергии и инфекционной толерантности». Журнал иммунологии . 180 (5): 2830–8. дои : 10.4049/jimmunol.180.5.2830 . ПМИД  18292504.
  96. ^ abcdefg Добойи А, Винце С, Пал Г, Ловас Г (июль 2012 г.). «Нейропротекторные функции трансформирующих бета-белков фактора роста». Международный журнал молекулярных наук . 13 (7): 8219–58. дои : 10.3390/ijms13078219 . ПМК 3430231 . ПМИД  22942700. 
  97. ^ Накахара Дж., Маэда М., Айсо С., Сузуки Н. (февраль 2012 г.). «Современные концепции рассеянного склероза: аутоиммунитет против олигодендроглиопатии». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 42 (1): 26–34. doi : 10.1007/s12016-011-8287-6. PMID  22189514. S2CID  21058811.
  98. ^ Свардфагер В., Ланкто К., Ротенбург Л., Вонг А., Каппелл Дж., Херрманн Н. (ноябрь 2010 г.). «Метаанализ цитокинов при болезни Альцгеймера». Биологическая психиатрия . 68 (10): 930–41. doi :10.1016/j.biopsych.2010.06.012. PMID  20692646. S2CID  6544784.
  99. ^ Сенаторов В.В., Фридман, А.Р., Миликовский Д.З., Офер Дж., Саар-Ашкенази Р., Чарбаш А., Джахан Н., Чин Г., Михай Э., Лин Дж.М., Рамзи Х.Дж., Могбель А., Прейнингер М.К., Эддингс С.Р., Харрисон Х.В., Патель Р., Шен Ю., Ганим Х., Шэн Х., Векслер Р., Судмант П.Х., Беккер А., Харт Б., Рогавски М.А., Диллин А., Фридман А. и Кауфер Д. (декабрь 2019 г.). «Дисфункция гематоэнцефалического барьера при старении вызывает гиперактивацию передачи сигналов TGFβ и хроническую, но обратимую нервную дисфункцию». Наука трансляционной медицины . 11 (521): eaaw8283. bioRxiv 10.1101/537431 . doi : 10.1126/scitranslmed.aaw8283 . ПМИД  31801886. 
  100. ^ Даниэла Кауфер; Алон Фридман (май 2021 г.). «Повреждение защитного экрана вокруг мозга может привести к болезни Альцгеймера и другим заболеваниям». Научный американец .
  101. ^ Майер П., Брозински А., Хейцманн У., Берингер Д., Рейнхардау Т. (июль 2007 г.). «Активный трансформирующий фактор роста бета2 увеличивается в водянистой влаге пациентов с кератоконусом». Молекулярное видение . 13 : 1198–202. ПМИД  17679942.
  102. ^ Энглер С., Чакраварти С., Дойл Дж., Эберхарт К.Г., Менг Х., Старк В.Дж. и др. (май 2011 г.). «Активация сигнального пути трансформирующего фактора роста-β при кератоконусе». Американский журнал офтальмологии . 151 (5): 752–759.e2. дои : 10.1016/j.ajo.2010.11.008. ПМК 3079764 . ПМИД  21310385. 
  103. ^ Одди WH, Розалес Ф (февраль 2010 г.). «Систематический обзор важности молочного TGF-бета для иммунологических результатов у младенцев и детей раннего возраста». Детская аллергия и иммунология . 21 (1 Пт 1): 47–59. дои : 10.1111/j.1399-3038.2009.00913.x . ПМИД  19594862.
  104. ^ Галиндо, Ядира (26 декабря 2018 г.). «Исследователи Калифорнийского университета в Сан-Диего определяют, как кожа стареет, теряет жир и теряет иммунитет» (пресс-релиз). Калифорнийский университет в Сан-Диего.
  105. ^ Чжан Л.Дж., Чен С.С., Герреро-Хуарес К.Ф., Ли Ф., Тонг Ю., Лян Ю. и др. (январь 2019 г.). «Возрастная потеря врожденной иммунной антимикробной функции дермального жира опосредована трансформирующим фактором роста бета». Иммунитет . 50 (1): 121–136.e5. doi : 10.1016/j.immuni.2018.11.003 . ПМК 7191997 . ПМИД  30594464. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки