stringtranslate.com

ТРЭМ1

Триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках 1 (TREM1), представляет собой трансмембранный белок суперсемейства иммуноглобулинов (Ig), который у людей кодируется геном TREM1 . [5] [6] [7] TREM1 постоянно экспрессируется на поверхности моноцитов и нейтрофилов периферической крови и активируется лигандами толл-подобных рецепторов (TLR); активация TREM1 усиливает иммунные ответы. [6] [8] [9]

Функция

Воспалительные реакции, опосредованные моноцитами , макрофагами и нейтрофилами, могут стимулироваться через рецепторы, такие как 7-трансмембранные рецепторы, связанные с G-белком (например, FPR1 ), Fc-рецепторы , CD14 , TLR (например, TLR4 ) и рецепторы цитокинов. TREM1 усиливает воспаление, вызванное TLR, за счет увеличения продукции воспалительных цитокинов. [10] Лиганд TREM1 неизвестен, однако было обнаружено, что бактериальная инфекция, ишемический инсульт и воздействие липополисахаридом или липотейхоевой кислотой увеличивают экспрессию TREM1. [8] В гранулоцитах C/EBPε индуцирует экспрессию TREM1 независимо от воспалительной реакции. [11]

TREM1 образует комплекс с трансмембранным адаптером DAP12 , и при вовлечении TREM1 инициируется каскад фосфорилирования тирозина, опосредованный протеинтирозинкиназой Syk , активирующий нижестоящие медиаторы, такие как PLCγ , PI3K и MAPK . Этот каскад способствует высвобождению воспалительных цитокинов и/или хемокинов нейтрофилами и макрофагами, а также их миграции. [12] [13]

На основании лабораторных исследований TREM1 может быть вовлечен в развитие атеросклероза [14], неалкогольной жировой болезни печени ( НАЖБП ) [15] и ишемического инсульта [16] .

Рак

Экспрессия TREM1 выше в опухолевых тканях по сравнению с неопухолевыми, вероятно, из-за его экспрессии миелоидными клетками, инфильтрирующими опухоли. [17] [18] TREM1 экспрессируется миелоидными иммуносупрессивными популяциями клеток, такими как моноцитарные миелоидные супрессорные клетки (mMDSC), опухоль-ассоциированные нейтрофилы (TAN) и опухоль-ассоциированные макрофаги (TAM). Эти типы опухолеассоциированного миелоидного инфильтрата коррелируют с более коротким временем выживания пациентов с солидными опухолями и, вероятно, являются причиной того, что не все опухоли реагируют на терапию ингибиторами контрольных точек . [19] [20] Поэтому антитела, нацеленные на TREM1, изучаются для использования при лечении пациентов с опухолями, которые не реагируют на терапию ингибиторами контрольных точек .

Проточно-цитометрический анализ миелоидных клеток, инфильтрирующих опухоль человека, выделенных из тканей рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака эндометрия, плоскоклеточного рака головы и шеи, рака яичников, рака предстательной железы и почечно-клеточного рака, показал, что в опухолях TREM1 обогащен миелоидными субпопуляциями, включая mMDSC, TAN, TAM (AACR-NCI-EORTC Virtual International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2021 Abstract no. P104). Иммунопрофилирование отдельных клеток образцов опухолей яичников стадии III-C показало, что TREM1 специфически экспрессируется в TAM и моноцитах в этих опухолях (AACR-NCI-EORTC INTERNATIONAL CONFERENCE ON MOLECULAR TARGETS AND CANCER THERAPEUTICS 2019 Abstract no. C105). Дополнительные исследования выявили высокую экспрессию белка TREM1 и мРНК TREM1 , соответственно, в ТАМ и моноцитах в опухолях человека (Аннотация конференции по иммунотерапии рака (ITOC) 2021 г. P02.11, Конференция Общества по иммунотерапии рака (SITC) 2021 г., Постер 859).

Более высокие уровни мРНК TREM1 в опухолевых тканях коррелируют с более коротким временем выживания пациентов с раком толстой кишки , раком молочной железы , раком поджелудочной железы и плоскоклеточным раком (Международная конференция AACR-NCI-EORTC по молекулярным мишеням и терапии рака 2019 г., тезисы № C105).

Растворимый TREM1

Во время воспаления растворимая форма молекулы (sTREM1) накапливается в кровотоке и является биомаркером воспаления. Ведутся споры о том, производится ли sTREM1 как вариант сплайсинга или как результат протеолитического расщепления. [21] [22] sTREM1 действует как приманка для неизвестных лигандов TREM1 и тем самым предотвращает активацию TREM1. [23] sTREM1 изучался как биомаркер развития пневмонии, сепсиса, [24] воспалительных заболеваний кишечника, [25] [26] и цирроза печени. [27]

Модельные организмы

Модельные организмы использовались для изучения функции TREM1. Условно нокаутированная линия мышей под названием Trem1 tm1(KOMP)Vlcg была создана в Wellcome Trust Sanger Institute . [28] Самцы и самки животных прошли стандартизированный фенотипический скрининг [29] для определения эффектов делеции. [30] [31] [32] [33] Дополнительные скрининги включали иммунное фенотипирование. [34] Блокада TREM1 защищает мышей от шока, вызванного микробами, что указывает на то, что он является важным регулятором иммунного ответа. [8]

TREM1 как терапевтическая мишень

Компания Pionyr Immunotherapeutics разрабатывает препарат PY159 для лечения запущенных солидных опухолей, рефрактерных к текущему стандарту лечения или рецидивирующих при его использовании. PY159 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело , которое связывает TREM1 и действует как агонист, сшивая TREM1 для индукции передачи сигнала через комплекс TREM1-DAP12 (SITC 2019 Poster P812, AACR-NCI-EORTC INTERNATIONAL CONFERENCE ON MOLECULAR TARGETS AND CANCER THERAPEUTICS 2019 Abstract no. C-105, AACR-NCI-EORTC Virtual International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2021 Abstract P104, ITOC 2021 Abstract P02.11, SITC 2021 Poster 859). PY159 проходит оценку в исследовании фазы 1 в сочетании с пембролизумабом у пациентов с запущенными солидными опухолями.

Celsius Therapeutics разрабатывает CEL383, ингибитор антител TREM1, для лечения воспалительного заболевания кишечника. По состоянию на октябрь 2023 года CEL383 проходит оценку в исследовании фазы 1 на здоровых добровольцах.


Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000124731 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000042265 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Gingras MC, Lapillonne H, Margolin JF (март 2002 г.). «Экспрессия TREM-1, MDL-1 и DAP12 связана со зрелой стадией развития миелоидных клеток». Молекулярная иммунология . 38 (11): 817–24. doi :10.1016/S0161-5890(02)00004-4. PMID  11922939.
  6. ^ ab Bouchon A, Dietrich J, Colonna M (май 2000 г.). «Передовой опыт: воспалительные реакции могут быть вызваны TREM-1, новым рецептором, экспрессируемым на нейтрофилах и моноцитах». Журнал иммунологии . 164 (10): 4991–5. doi : 10.4049/jimmunol.164.10.4991 . PMID  10799849.
  7. ^ «Ген Энтреза: рецептор, запускающий TREM1, экспрессируемый на миелоидных клетках 1».
  8. ^ abc Bouchon A, Facchetti F, Weigand MA, Colonna M (апрель 2001 г.). «TREM-1 усиливает воспаление и является важнейшим медиатором септического шока». Nature . 410 (6832): 1103–7. doi :10.1038/35074114. PMID  11323674. S2CID  4403589.
  9. ^ Mabbott NA, Baillie J, Brown H, Freeman TC, Hume DA (2013). «Атлас экспрессии первичных клеток человека: вывод функции гена из сетей коэкспрессии». BMC Genomics . 14 (1): 632. doi : 10.1186/1471-2164-14-632 . ISSN  1471-2164. PMC 3849585. PMID 24053356  . 
  10. ^ Arts RJ, Joosten LA, van der Meer JW, Netea MG (февраль 2013 г.). «TREM-1: внутриклеточные сигнальные пути и взаимодействие с рецепторами распознавания образов». Журнал биологии лейкоцитов . 93 (2): 209–15. doi :10.1189/jlb.0312145. PMID  23108097. S2CID  29507561.
  11. ^ Suh HC, Benoukraf T, Shyamsunder P, Yin T, Cao Q, Said J, et al. (апрель 2017 г.). "LPS-независимая активация провоспалительного рецептора Trem1 с помощью C/EBPε в гранулоцитах". Scientific Reports . 7 : 46440. Bibcode :2017NatSR...746440S. doi :10.1038/srep46440. PMC 5404328 . PMID  28440307. 
  12. ^ Niu Z, Shi Q, Zhang W, Shu Y, Yang N, Chen B, Wang Q, Zhao X, Chen J, Cheng N, Feng X (декабрь 2017 г.). «Каспаза-1 расщепляет PPARγ для усиления проопухолевого действия ТАМ». Nature Communications . 8 (1): 766. Bibcode :2017NatCo...8..766N. doi :10.1038/s41467-017-00523-6. ISSN  2041-1723. PMC 5626701 . PMID  28974683. 
  13. ^ Tammaro A, Derive M, Gibot S, Leemans JC, Florquin S, Dessing MC (2017-09-01). «TREM-1 и его потенциальные лиганды при неинфекционных заболеваниях: от биологии до клинических перспектив». Pharmacology & Therapeutics . 177 : 81–95. doi : 10.1016/j.pharmthera.2017.02.043 . hdl : 2066/177974 . ISSN  0163-7258. PMID  28245991. S2CID  19380728.
  14. ^ Zysset D, Weber B, Rihs S, Brasseit J, Freigang S, Riether C, et al. (Октябрь 2016). "TREM-1 связывает дислипидемию с воспалением и отложением липидов при атеросклерозе". Nature Communications . 7 (1): 13151. Bibcode :2016NatCo...713151Z. doi :10.1038/ncomms13151. PMC 5080444 . PMID  27762264. 
  15. ^ Rao S, Huang J, Shen Z, Xiang C, Zhang M, Lu X (февраль 2019 г.). «Ингибирование TREM-1 ослабляет воспаление и накопление липидов при неалкогольной жировой болезни печени, вызванной диетой». Журнал клеточной биохимии . 120 (7): 11867–11877. doi :10.1002/jcb.28468. PMC 6593463. PMID  30805986 . 
  16. ^ Tammaro A, Derive M, Gibot S, Leemans JC, Florquin S, Dessing MC (сентябрь 2017 г.). «TREM-1 и его потенциальные лиганды при неинфекционных заболеваниях: от биологии до клинических перспектив». Pharmacology & Therapeutics . 177 : 81–95. doi : 10.1016/j.pharmthera.2017.02.043 . hdl : 2066/177974 . PMID  28245991. S2CID  19380728.
  17. ^ Broz ML, Binnewies M, Boldajipour B, Nelson AE, Pollack JL, Erle DJ, Barczak A, Rosenblum MD, Daud A, Barber DL, Amigorena S (ноябрь 2014 г.). «Вскрытие миелоидного компартмента опухоли выявляет редкие активирующие антигенпрезентирующие клетки, критически важные для иммунитета Т-клеток». Cancer Cell . 26 (5): 638–652. doi :10.1016/j.ccell.2014.09.007. PMC 4254577 . PMID  25446897. 
  18. ^ Lavin Y, Kobayashi S, Leader A, Amir Ea, Elefant N, Bigenwald C, Remark R, Sweeney R, Becker CD, Levine JH, Meinhof K (май 2017 г.). «Врожденный иммунный ландшафт при ранней аденокарциноме легких с помощью парных одноклеточных анализов». Cell . 169 (4): 750–765.e17. doi :10.1016/j.cell.2017.04.014. PMC 5737939 . PMID  28475900. 
  19. ^ Awad RM, De Vlaeminck Y, Maebe J, Goyvaerts C, Breckpot K (2018-08-31). «Повернуть время вспять: воздействие на инфильтрирующие опухоль миелоидные клетки для прекращения прогрессирования рака». Frontiers in Immunology . 9 : 1977. doi : 10.3389/fimmu.2018.01977 . ISSN  1664-3224. PMC 6127274. PMID 30233579  . 
  20. ^ Bingle L, Brown NJ, Lewis CE (март 2002 г.). «Роль макрофагов, ассоциированных с опухолью, в прогрессировании опухоли: значение для новых методов противораковой терапии». The Journal of Pathology . 196 (3): 254–265. doi : 10.1002/path.1027 . ISSN  0022-3417. PMID  11857487. S2CID  8481685.
  21. ^ Baruah S, Keck K, Vrenios M, Pope MR, Pearl M, Doerschug K, Klesney-Tait J (декабрь 2015 г.). «Идентификация нового варианта сплайсинга изоформы TREM-1 в гранулах нейтрофилов человека». Журнал иммунологии . 195 (12): 5725–31. doi :10.4049/jimmunol.1402713. PMC 4670805. PMID  26561551 . 
  22. ^ Гомес-Пинья В., Соарес-Шаноски А., Родригес-Рохас А., Дель Фресно С., Гарсия Ф., Вальехо-Кремадес М.Т. и др. (сентябрь 2007 г.). «Металлопротеиназы выделяют эктодомен TREM-1 из стимулированных липополисахаридами моноцитов человека». Журнал иммунологии . 179 (6): 4065–73. дои : 10.4049/jimmunol.179.6.4065 . ПМИД  17785845.
  23. ^ Gibot S, Kolopp-Sarda MN, Béné MC, Bollaert PE, Lozniewski A, Mory F и др. (декабрь 2004 г.). «Растворимая форма триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках-1, модулирует воспалительную реакцию при сепсисе у мышей». Журнал экспериментальной медицины . 200 (11): 1419–26. doi :10.1084/jem.20040708. PMC 2211948. PMID  15557347 . 
  24. ^ Техера А, Сантолария Ф, Диес МЛ, Алеман-Вальс М.Р., Гонсалес-Реймерс Э, Мартинес-Рьера А, Милена-Абриль А (июнь 2007 г.). «Прогноз внебольничной пневмонии (ВП): значение запускающего рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках-1 (TREM-1) и других медиаторах воспалительной реакции». Цитокин . 38 (3): 117–23. doi :10.1016/j.cyto.2007.05.002. ПМИД  17659879.
  25. ^ Park JJ, Cheon JH, Kim BY, Kim DH, Kim ES, Kim TI и др. (июль 2009 г.). «Корреляция сывороточно-растворимого триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках-1, с клинической активностью заболевания при воспалительном заболевании кишечника». Пищеварительные заболевания и науки . 54 (7): 1525–31. doi :10.1007/s10620-008-0514-5. PMID  18975078. S2CID  12356021.
  26. ^ Jung YS, Park JJ, Kim SW, Hong SP, Kim TI, Kim WH, Cheon JH (ноябрь 2012 г.). «Корреляция между экспрессией растворимого триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках-1 (sTREM-1), и эндоскопической активностью при воспалительных заболеваниях кишечника». Digestive and Liver Disease . 44 (11): 897–903. doi :10.1016/j.dld.2012.05.011. PMID  22721842.
  27. ^ Tornai D, Vitalis Z, Jonas A, Janka T, Foldi I, Tornai T и др. (март 2021 г.). «Повышенные уровни sTREM-1 выявляют пациентов с циррозом с бактериальной инфекцией и прогнозируют их 90-дневную смертность». Клиники и исследования в области гепатологии и гастроэнтерологии . 45 (5): 101579. doi : 10.1016/j.clinre.2020.11.009 . PMID  33773436.
  28. ^ Gerdin AK (2010). «Программа генетики мышей Сэнгера: высокопроизводительная характеристика нокаутных мышей». Acta Ophthalmologica . 88 : 925–7. doi :10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID  85911512.
  29. ^ «Международный консорциум по фенотипированию мышей».
  30. ^ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V и др. (июнь 2011 г.). «Ресурс условного нокаута для изучения функции гена мыши на уровне генома». Nature . 474 (7351): 337–42. doi :10.1038/nature10163. PMC 3572410 . PMID  21677750. 
  31. ^ Долгин Э. (июнь 2011 г.). «Mouse library set to be knockout». Nature . 474 (7351): 262–3. doi :10.1038/474262a. PMID  21677718. S2CID  39281705.
  32. ^ Collins FS, Rossant J, Wurst W (январь 2007 г.). «Мышь по всем причинам». Cell . 128 (1): 9–13. doi : 10.1016/j.cell.2006.12.018 . PMID  17218247. S2CID  18872015.
  33. ^ White JK, Gerdin AK, Karp NA, Ryder E, Buljan M, Bussell JN и др. (Июль 2013 г.). «Генерация по всему геному и систематическое фенотипирование нокаутных мышей выявляют новые роли многих генов». Cell . 154 (2): 452–64. doi :10.1016/j.cell.2013.06.022. PMC 3717207 . PMID  23870131. 
  34. ^ «Консорциум по иммунофенотипированию инфекций и иммунитета (3i)».

Дальнейшее чтение