Терапевтический индекс ( ТИ ; также называемый терапевтическим отношением ) — это количественное измерение относительной безопасности препарата с точки зрения риска передозировки. Это сравнение количества терапевтического агента, вызывающего токсичность, с количеством, вызывающим терапевтический эффект . [1] Связанные термины терапевтическое окно или окно безопасности относятся к диапазону доз, оптимизированных между эффективностью и токсичностью, что позволяет достичь наибольшего терапевтического эффекта, не приводя к неприемлемым побочным эффектам или токсичности.
Классически, для клинических показаний к одобренному препарату, TI относится к отношению дозы препарата , которая вызывает побочные эффекты с частотой/тяжестью, несовместимой с целевым показанием (например, токсическая доза у 50% субъектов, TD 50 ), к дозе, которая приводит к желаемому фармакологическому эффекту (например, эффективная доза у 50% субъектов, ED 50 ). Напротив, в условиях разработки препарата TI рассчитывается на основе уровней воздействия в плазме. [2]
На заре фармацевтической токсикологии TI часто определялась у животных как смертельная доза препарата для 50% популяции ( LD 50 ), деленная на минимальную эффективную дозу для 50% популяции (ED 50 ). В современных условиях используются более сложные конечные точки токсичности.
Для многих препаратов тяжелая токсичность у людей возникает при сублетальных дозах, что ограничивает их максимальную дозу. Более высокий терапевтический индекс, основанный на безопасности, предпочтительнее, чем более низкий; человеку придется принять гораздо большую дозу препарата, чтобы достичь летального порога, чем доза, принятая для индукции терапевтического эффекта препарата. Однако более низкий терапевтический индекс, основанный на эффективности, предпочтительнее, чем более высокий; человеку придется принять большую дозу препарата, чтобы достичь токсического порога, чем доза, принятая для индукции терапевтического эффекта препарата.
Как правило, лекарственный препарат или другой терапевтический агент с узким терапевтическим диапазоном (т.е. имеющий небольшую разницу между токсическими и терапевтическими дозами) может иметь свою дозировку, скорректированную в соответствии с измерениями его уровня в крови у человека, принимающего его. Это может быть достигнуто с помощью протоколов терапевтического лекарственного мониторинга (TDM). TDM рекомендуется для использования при лечении психиатрических расстройств литием из-за его узкого терапевтического диапазона. [3]
На основании эффективности и безопасности лекарственных средств различают два типа терапевтических индексов:
Желательно, чтобы значение LD 50 было как можно больше, чтобы снизить риск летальных эффектов и увеличить терапевтическое окно. В приведенной выше формуле безопасность TI увеличивается по мере увеличения разницы между LD 50 и ED 50 — следовательно, более высокий терапевтический индекс, основанный на безопасности, указывает на большее терапевтическое окно, и наоборот.
В идеале ED 50 должна быть как можно ниже для более быстрого ответа на препарат и большего терапевтического окна, тогда как TD 50 препарата в идеале должна быть как можно больше для снижения риска токсических эффектов. В приведенном выше уравнении, чем больше разница между ED 50 и TD 50 , тем больше значение эффективности TI . Следовательно, более низкий терапевтический индекс на основе эффективности указывает на большее терапевтическое окно.
Подобно терапевтическому индексу, основанному на безопасности, защитный индекс использует TD 50 (среднюю токсическую дозу) вместо LD 50 .
Для многих веществ токсичность может проявляться на уровнях, значительно ниже летальных эффектов (которые вызывают смерть), и, таким образом, если токсичность правильно указана, защитный индекс часто более информативен относительно относительной безопасности вещества. Тем не менее, терапевтический индекс на основе безопасности ( ) по-прежнему полезен, поскольку его можно считать верхней границей защитного индекса, а первый также имеет преимущества объективности и более легкого понимания.
Поскольку защитный индекс (PI) рассчитывается как TD 50 , деленное на ED 50 , математически можно выразить это так:
что означает, что это величина, обратная защитному индексу.
Все вышеперечисленные типы терапевтических индексов могут использоваться как в доклинических, так и в клинических испытаниях .
Низкий терапевтический индекс эффективности ( ) и высокий терапевтический индекс безопасности ( ) предпочтительны для препарата, чтобы иметь благоприятный профиль эффективности и безопасности. На ранней стадии открытия/разработки клинический TI кандидата на препарат неизвестен. Однако понимание предварительного TI кандидата на препарат имеет первостепенное значение как можно раньше, поскольку TI является важным показателем вероятности успешной разработки. Распознавание кандидатов на препарат с потенциально неоптимальным TI на как можно более ранней стадии помогает инициировать смягчение или потенциально перераспределить ресурсы.
TI — это количественное соотношение между фармакологической эффективностью и токсикологической безопасностью препарата без учета природы самих фармакологических или токсикологических конечных точек. Однако для преобразования вычисленного TI во что-то полезное необходимо учитывать природу и ограничения фармакологических и/или токсикологических конечных точек. В зависимости от предполагаемого клинического показания, связанной с ним неудовлетворенной медицинской потребности и/или конкурентной ситуации большее или меньшее значение может быть придано либо безопасности, либо эффективности кандидата на препарат, чтобы создать хорошо сбалансированный профиль эффективности и безопасности, специфичный для показания.
В целом, именно воздействие препарата на данную ткань (т. е. концентрация препарата с течением времени), а не доза, обуславливает фармакологические и токсикологические эффекты. Например, при одной и той же дозе может наблюдаться выраженная межиндивидуальная изменчивость воздействия из-за полиморфизмов метаболизма, DDI или различий в массе тела или факторах окружающей среды. Эти соображения подчеркивают важность использования воздействия вместо дозы для расчета TI. Чтобы учесть задержки между воздействием и токсичностью, TI для токсичностей, возникающих после многократного введения доз, следует рассчитывать с использованием воздействия препарата в устойчивом состоянии, а не после введения однократной дозы.
Обзор, опубликованный Мюллером и Милтоном в журнале Nature Reviews Drug Discovery, критически обсуждает определение и интерпретацию TI в условиях трансляционной разработки лекарств как для малых молекул, так и для биотерапевтических препаратов. [2]
Терапевтический индекс сильно различается у разных веществ, даже в пределах одной родственной группы.
Например, опиоидный анальгетик ремифентанил очень щадящий, предлагая терапевтический индекс 33 000:1, в то время как Диазепам , бензодиазепиновый седативно-снотворный препарат и релаксант скелетных мышц , имеет менее щадящий терапевтический индекс 100:1. [10] Морфин еще менее щадящий, с терапевтическим индексом 70.
Менее безопасными являются кокаин ( стимулятор и местный анестетик ) и этанол (в просторечии «алкоголь» в алкогольных напитках , широко распространенное седативное средство, потребляемое во всем мире): терапевтические индексы для этих веществ составляют 15:1 и 10:1 соответственно. [11] Парацетамол , также известный под торговым названием Тайленол , также имеет терапевтический индекс 10. [12]
Еще менее безопасны такие препараты, как дигоксин , сердечный гликозид ; его терапевтический индекс составляет примерно 2:1. [13]
Другие примеры препаратов с узким терапевтическим диапазоном, которые могут потребовать мониторинга как для достижения терапевтических уровней, так и для минимизации токсичности, включают димеркапрол , теофиллин , варфарин и карбонат лития .
Некоторые антибиотики и противогрибковые препараты требуют мониторинга для обеспечения баланса эффективности и минимизации побочных эффектов , в том числе: гентамицин , ванкомицин , амфотерицин B (прозванный «амфоужасным» именно по этой причине) и полимиксин B.
Радиотерапия направлена на уменьшение опухолей и уничтожение раковых клеток с помощью высокой энергии. Энергия возникает из рентгеновских лучей , гамма-лучей или заряженных или тяжелых частиц. Терапевтическое соотношение в радиотерапии для лечения рака определяется максимальной дозой облучения для уничтожения раковых клеток и минимальной дозой облучения, вызывающей острую или позднюю заболеваемость в клетках нормальных тканей. [14] Оба эти параметра имеют сигмоидальные кривые доза-реакция . Таким образом, благоприятный результат в дозе-реакции для опухолевой ткани больше, чем для нормальной ткани для той же дозы, что означает, что лечение эффективно для опухолей и не вызывает серьезной заболеваемости нормальной ткани. И наоборот, перекрывающийся ответ для двух тканей с высокой вероятностью вызовет серьезную заболеваемость нормальной ткани и неэффективное лечение опухолей. Механизм лучевой терапии классифицируется как прямое или непрямое облучение. Как прямое, так и непрямое облучение вызывают мутацию ДНК или хромосомную перестройку в процессе ее восстановления. Прямое облучение создает свободный радикал ДНК из-за депонирования энергии излучения, который повреждает ДНК. Косвенное излучение происходит от радиолиза воды, создавая свободный гидроксильный радикал , гидроксоний и электрон. Гидроксильный радикал переносит свой радикал в ДНК. Или вместе с гидроксонием и электроном свободный гидроксильный радикал может повредить базовую область ДНК. [15]
Раковые клетки вызывают дисбаланс сигналов в клеточном цикле . Было обнаружено, что остановка G1 и G2/M являются основными контрольными точками при облучении человеческих клеток. Остановка G1 задерживает механизм восстановления до синтеза ДНК в S-фазе и митоза в M-фазе, что позволяет предположить, что это ключевая контрольная точка для выживания клеток. Остановка G2/M происходит, когда клеткам необходимо восстановиться после S-фазы, но до митотического входа. Известно, что S-фаза наиболее устойчива к радиации, а M-фаза наиболее чувствительна к радиации. p53 , белок-супрессор опухолей, который играет роль в остановке G1 и G2/M, позволил понять клеточный цикл посредством радиации. Например, облучение клеток миелоидного лейкоза приводит к увеличению p53 и снижению уровня синтеза ДНК. Пациенты с задержками атаксии-телеангиэктазии имеют повышенную чувствительность к радиации из-за задержки накопления p53. [16] В этом случае клетки способны реплицироваться без восстановления своей ДНК, становясь склонными к заболеваемости раком. Большинство клеток находятся в фазах G1 и S. Облучение в фазе G2 показало повышенную радиочувствительность, и поэтому остановка G1 стала фокусом терапевтического лечения. Облучение ткани вызывает ответ как в облученных, так и в необлученных клетках. Было обнаружено, что даже клетки, удаленные от облученных клеток на расстояние до 50–75 диаметров клеток, демонстрируют фенотип повышенной генетической нестабильности, такой как микронуклеация. [17] Это предполагает влияние на межклеточную коммуникацию, такую как паракринная и юкстакринная сигнализация . Нормальные клетки не теряют свой механизм восстановления ДНК , тогда как раковые клетки часто теряют его во время радиотерапии. Однако высокоэнергетическое излучение может перекрыть способность поврежденных нормальных клеток к восстановлению, что приводит к дополнительному риску канцерогенеза . Это предполагает значительный риск, связанный с радиотерапией. Таким образом, желательно улучшить терапевтическое соотношение во время радиотерапии. При использовании IG-IMRT протоны и тяжелые ионы, вероятно, минимизируют дозу для нормальных тканей путем измененного фракционирования. Молекулярное нацеливание пути восстановления ДНК может привести к радиосенсибилизации или радиозащите. Примерами являются прямые и непрямые ингибиторы двухцепочечных разрывов ДНК . Прямые ингибиторы нацелены на белки ( семейство PARP ) и киназы (ATM, DNA-PKCs), которые участвуют в восстановлении ДНК. Непрямые ингибиторы нацелены на белки опухолевых клеток, такие как EGFR и фактор роста инсулина . [14]
Эффективный терапевтический индекс может быть изменен путем нацеливания , при котором терапевтический агент концентрируется в желаемой области воздействия. Например, при лучевой терапии раковых опухолей формирование пучка излучения точно по профилю опухоли в «виде луча» может увеличить доставляемую дозу без увеличения токсических эффектов, хотя такое формирование может не изменить терапевтический индекс. Аналогично, химиотерапию или радиотерапию с инфузионными или инъекционными агентами можно сделать более эффективной, прикрепив агент к онкофильному веществу, как в радионуклидной терапии пептидными рецепторами для нейроэндокринных опухолей и при химиоэмболизации или терапии радиоактивными микросферами для опухолей печени и метастазов. Это концентрирует агент в целевых тканях и снижает его концентрацию в других, повышая эффективность и снижая токсичность.
Иногда используется термин «коэффициент безопасности» , особенно когда речь идет о психоактивных веществах, используемых в нетерапевтических целях, например, в рекреационных целях. [11] В таких случаях эффективная доза — это количество и частота, которые производят желаемый эффект, которые могут варьироваться и могут быть больше или меньше терапевтически эффективной дозы.
Фактор определенной безопасности , также называемый пределом безопасности (MOS) , представляет собой отношение летальной дозы для 1% населения к эффективной дозе для 99% населения (LD 1 /ED 99 ). [18] Это лучший индекс безопасности, чем LD 50 для материалов, которые имеют как желательные, так и нежелательные эффекты, поскольку он учитывает концы спектра, где дозы могут быть необходимы для того, чтобы вызвать реакцию у одного человека, но могут, при той же дозе, быть смертельными для другого.
Терапевтический индекс не учитывает лекарственные взаимодействия или синергетические эффекты. Например, риск, связанный с бензодиазепинами, значительно возрастает при приеме с алкоголем, опиатами или стимуляторами по сравнению с приемом в одиночку. [ медицинская цитата необходима ] Терапевтический индекс также не учитывает легкость или сложность достижения токсической или летальной дозы. Это больше относится к потребителям рекреационных наркотиков, поскольку чистота может сильно варьироваться.
Терапевтическое окно (или фармацевтическое окно) препарата — это диапазон дозировок препарата, которые могут эффективно лечить болезнь, не оказывая токсического воздействия. [19] Лекарства с небольшим терапевтическим окном должны назначаться с осторожностью и контролем, часто измеряя концентрацию препарата в крови, чтобы избежать вреда. Лекарства с узким терапевтическим окном включают теофиллин , дигоксин , литий и варфарин .
Оптимальная биологическая доза (ОБД) — это количество лекарственного средства, которое наиболее эффективно даст желаемый эффект, оставаясь при этом в пределах приемлемой токсичности.
Максимально переносимая доза (МПД) относится к самой высокой дозе радиологического или фармакологического лечения, которая даст желаемый эффект без неприемлемой токсичности . [20] [21] Целью введения МПД является определение того, может ли долгосрочное воздействие химического вещества привести к неприемлемым неблагоприятным последствиям для здоровья населения, когда уровень воздействия недостаточен для того, чтобы вызвать преждевременную смертность из-за краткосрочных токсических эффектов . Максимальная доза используется, а не более низкая, чтобы сократить количество испытуемых (и, среди прочего, стоимость тестирования), чтобы обнаружить эффект, который может возникать только редко. Этот тип анализа также используется для установления толерантности к остаткам химических веществ в пищевых продуктах. Исследования максимально переносимой дозы также проводятся в клинических испытаниях .
MTD является важным аспектом профиля препарата. Все современные системы здравоохранения диктуют максимальную безопасную дозу для каждого препарата и, как правило, имеют многочисленные гарантии (например, страховые лимиты количества и правительственные ограничения максимального количества/временных рамок) для предотвращения назначения и выдачи количеств, превышающих максимальную дозировку, которая, как было продемонстрировано, безопасна для членов общей популяции пациентов.
Пациенты часто не могут переносить теоретическую MTD препарата из-за возникновения побочных эффектов, которые изначально не являются проявлением токсичности (не считаются серьезно угрожающими здоровью пациента), но вызывают у пациента достаточный дистресс и/или дискомфорт, чтобы привести к несоблюдению лечения. К таким примерам относятся эмоциональное «притупление» при приеме антидепрессантов, зуд при приеме опиатов и нечеткость зрения при приеме антихолинергических препаратов .
индекс — это отношение TD 50 (или LD 50 ) к ED 50 , определяемое с помощью квантовых кривых «доза-реакция».
индекс — это отношение TD 50 (или LD 50 ) к ED 50 , определяемое с помощью квантовых кривых «доза-реакция».
В этой статье использованы материалы из общественного достояния Джаспера Вомаха. Отчет для Конгресса: Сельское хозяйство: Глоссарий терминов, программ и законов, издание 2005 г. (PDF) . Исследовательская служба Конгресса .
