Атаксия-телеангиэктазия ( AT или A–T ), также называемая синдромом атаксии-телеангиэктазии или синдромом Луи–Бара , [1] является редким нейродегенеративным заболеванием , вызывающим тяжелую инвалидность. Атаксия относится к плохой координации, а телеангиэктазия к мелким расширенным кровеносным сосудам, оба из которых являются отличительными признаками заболевания. [2] A–T поражает многие части тела:
Симптомы чаще всего впервые проявляются в раннем детстве (стадия ясельного возраста), когда дети начинают сидеть или ходить. Хотя они обычно начинают ходить в нормальном возрасте, они шатаются или покачиваются при ходьбе, стоянии на месте или сидя. В позднем дошкольном и раннем школьном возрасте у них возникают трудности с естественным перемещением глаз с одного места на другое ( окуломоторная апраксия ). У них развивается невнятная или искаженная речь и проблемы с глотанием. У некоторых увеличивается количество инфекций дыхательных путей (ушные инфекции, синусит , бронхит и пневмония ). Поскольку не все дети развиваются одинаково или с одинаковой скоростью, может пройти несколько лет, прежде чем A–T будет правильно диагностирован. У большинства детей с A–T в течение первых 4–5 лет жизни наблюдаются стабильные неврологические симптомы, но в ранние школьные годы у них начинают проявляться все большие проблемы.
А–Т имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .
A–T вызван дефектом в гене ATM , названном в честь этого заболевания, [3] , который участвует в распознавании и восстановлении поврежденной ДНК. Гетерозиготы не будут испытывать характерные симптомы, но сообщалось, что у них более высокий риск рака и сердечных заболеваний. [4] Распространенность A–T оценивается от 1 на 40 000 до 1 на 300 000 человек. [5] [6]
Существует значительная изменчивость в тяжести признаков A–T среди затронутых лиц и в разном возрасте. Следующие симптомы или проблемы являются либо общими, либо важными признаками A–T: [ необходима цитата ]
Многим детям изначально неправильно ставят диагноз детского церебрального паралича . Диагноз A–T может быть поставлен только в дошкольном возрасте, когда появляются или ухудшаются неврологические симптомы нарушения походки, координации рук, речи и движения глаз, и впервые появляется телеангиэктазия. Поскольку A–T встречается так редко, врачи могут не быть знакомы с симптомами или методами постановки диагноза. Позднее появление телеангиэктазии может быть препятствием для диагностики. [7] Также может пройти некоторое время, прежде чем врачи рассмотрят A–T как возможность из-за ранней стабильности симптомов и признаков. Есть пациенты, у которых AT был диагностирован только во взрослом возрасте из-за ослабленной формы заболевания, и это коррелирует с типом их генной мутации. [8] [9] [10] [11]
Первые признаки A–T обычно проявляются в раннем детстве. Дети начинают ходить в нормальном возрасте, но могут не сильно улучшить свою первоначальную шаткую походку. Иногда у них возникают проблемы с тем, чтобы стоять или сидеть на месте, и они, как правило, качаются назад или из стороны в сторону. В начальных классах ходить становится сложнее, и дети будут использовать дверные проемы и стены для поддержки. Дети с A–T часто выглядят лучше, когда бегают или быстро ходят, по сравнению с тем, когда они ходят медленно или стоят на одном месте. Примерно в начале второго десятилетия жизни дети с более тяжелой («классической») формой A–T начинают пользоваться инвалидной коляской для преодоления больших расстояний. В школьные годы у детей могут возрастать трудности с чтением из-за нарушения координации движений глаз. В то же время могут возникнуть другие проблемы с мелкой моторикой (письмо, раскрашивание и использование столовых приборов для еды) и с речью (дизартрия). Большинство этих неврологических проблем перестают прогрессировать после 12–15 лет, хотя непроизвольные движения могут начаться в любом возрасте и со временем ухудшаться. Эти дополнительные движения могут принимать различные формы, включая небольшие подергивания рук и ног, которые выглядят как суетливость ( хорея ), более медленные скручивающие движения верхней части тела ( атетоз ), принятие жестких и скрученных поз ( дистония ), случайные неконтролируемые подергивания ( миоклонические подергивания ) и различные ритмичные и неритмичные движения с попытками скоординированных действий ( тремор ). [12] [13]
Выраженные кровеносные сосуды (телеангиэктазии) над белком ( склерой ) глаз обычно появляются в возрасте 5–8 лет, но иногда появляются позже или не появляются вообще. [7] Отсутствие телеангиэктазий не исключает диагноз A–T. Потенциально косметическая проблема, глазные телеангиэктазии не кровоточат и не чешутся, хотя их иногда ошибочно диагностируют как хронический конъюнктивит. Именно их постоянная природа, не меняющаяся со временем, погодой или эмоциями, отличает их от других видимых кровеносных сосудов. Телеангиэктазии также могут появляться на участках кожи, подверженных воздействию солнца, особенно на лице и ушах. Они возникают в мочевом пузыре как позднее осложнение химиотерапии циклофосфамидом, [14] были замечены глубоко внутри мозга пожилых людей с A–T, [15] и иногда возникают в печени и легких. [16]
Около двух третей людей с A–T имеют аномалии иммунной системы. [17] Наиболее распространенными аномалиями являются низкие уровни одного или нескольких классов иммуноглобулинов (подклассы IgA, IgM и IgG), отсутствие выработки антител в ответ на вакцины или инфекции и низкое количество лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов) в крови. У некоторых людей часто возникают инфекции верхних (простуда, инфекции придаточных пазух носа и уха) и нижних (бронхит и пневмония) дыхательных путей. Всем детям с A–T следует провести оценку иммунной системы, чтобы выявить тех, у кого есть серьезные проблемы, требующие лечения для минимизации количества или тяжести инфекций. Некоторым людям с A–T необходимы дополнительные иммунизации (особенно вакцинами от пневмонии и гриппа), антибиотики для обеспечения защиты (профилактики) от инфекций и/или инфузии иммуноглобулинов (гамма-глобулина). Необходимость этих видов лечения должен определять эксперт в области иммунодефицита или инфекционных заболеваний. [16]
У людей с А–Т значительно повышен риск (примерно 25% риска в течение жизни) рака, особенно лимфомы и лейкемии , но могут возникнуть и другие виды рака. [18]
Женщины, являющиеся носителями A–T (имеющие одну мутировавшую копию гена ATM), имеют примерно в два раза более высокий риск развития рака молочной железы по сравнению с общей популяцией. [19] [20] Это включает всех матерей детей A–T и некоторых родственниц. Текущий консенсус заключается в том, что специальные скрининговые тесты не помогают, но все женщины должны проходить плановое наблюдение за раком. [ необходима цитата ]
A–T может вызывать признаки раннего старения, такие как преждевременное поседение волос. Он также может вызывать витилиго (аутоиммунное заболевание, вызывающее потерю пигмента кожи, что приводит к пятнистому виду «забрызганному отбеливателем») и бородавки, которые могут быть обширными и не поддаваться лечению. У небольшого числа людей развивается хроническое воспалительное заболевание кожи (гранулемы). [21]
Хроническое заболевание легких развивается более чем у 25% людей с А–Т. [22]
Тесты на функцию легких (спирометрия) следует проводить не реже одного раза в год у детей, достаточно взрослых для их проведения, вакцины от гриппа и пневмококковой инфекции следует вводить лицам, имеющим на это право, а синусно-пульмональные инфекции следует лечить агрессивно, чтобы ограничить развитие хронических заболеваний легких. [ необходима ссылка ]
У людей с А–Т по мере взросления могут возникнуть трудности с приемом пищи и глотанием. [23]
Непроизвольные движения могут затруднить или сделать кормление беспорядочным и могут чрезмерно продлить время приема пищи. Может быть проще кормить пальцами, чем использовать столовые приборы (например, ложку или вилку). Что касается жидкостей, часто проще пить из закрытой емкости с соломинкой, чем из открытой чашки. Опекунам может потребоваться предоставить продукты или жидкости, чтобы было возможно самостоятельное питание, или им может потребоваться покормить человека с A–T. В целом, прием пищи должен быть завершен в течение примерно 30 минут. Более продолжительные приемы пищи могут вызывать стресс, мешать другим повседневным делам и ограничивать потребление необходимых жидкостей и питательных веществ. [ необходима цитата ]
Если возникают проблемы с глотанием ( дисфагия ), они обычно проявляются во втором десятилетии жизни. Дисфагия распространена из-за неврологических изменений, которые мешают координации движений рта и глотки (горла), необходимых для безопасного и эффективного глотания. Проблемы с координацией, связанные с ртом, могут затруднить жевание и увеличить продолжительность приема пищи. Проблемы, связанные с глоткой, могут привести к вдыханию жидкости, пищи и слюны в дыхательные пути (аспирация). Люди с дисфагией могут не кашлять, когда они аспирируют (тихая аспирация). Проблемы с глотанием, и особенно проблемы с глотанием при тихой аспирации, могут вызвать проблемы с легкими из-за неспособности откашляться и очистить дыхательные пути от пищи и жидкостей. [ необходима цитата ]
У многих людей с A–T развиваются деформации стоп, которые усугубляют трудности с ходьбой из-за нарушения координации. Раннее лечение может замедлить прогрессирование этой деформации. Корсет или хирургическая коррекция иногда улучшают устойчивость голеностопного сустава в достаточной степени, чтобы человек мог ходить с поддержкой или переносить вес при перемещении стоя с одного места на другое. Тяжелый сколиоз встречается относительно редко, но, вероятно, встречается чаще, чем у людей без A–T. Спондилодез показан лишь в редких случаях. [ необходима цитата ]
A–T вызывается мутациями в гене ATM (ATM серин/треонин киназы или мутация атаксии–телеангиэктазии), который был клонирован в 1995 году. [3] ATM расположен на человеческой хромосоме 11 (11q22.3) и состоит из 69 экзонов, распределенных по 150 кб геномной ДНК. [25]
Тип наследования для A–T — аутосомно-рецессивный . Каждый родитель является носителем, что означает, что у них есть одна нормальная копия гена A–T (ATM) и одна мутировавшая копия. A–T возникает, если ребенок наследует мутировавший ген A–T от каждого родителя, поэтому в семье с двумя родителями-носителями существует 1 шанс из 4, что ребенок, рожденный у этих родителей, будет иметь это расстройство. Пренатальная диагностика (и выявление носителя) может проводиться в семьях, если были идентифицированы ошибки (мутация) в двух генах ATM пораженного ребенка. Процесс получения этого может быть сложным и, поскольку он требует времени, должен быть организован до зачатия. [ необходима цитата ]
Поиск мутаций в гене ATM неродственного человека (например, супруга известного носителя A–T) представляет собой значительную проблему. Гены часто имеют варианты написания (полиморфизмы), которые не влияют на функцию. В гене такого размера, как ATM, такие варианты написания, вероятно, будут иметь место, и врачи не всегда могут предсказать, вызовет ли конкретный вариант заболевание или нет. Генетическое консультирование может помочь членам семьи пациента с A–T понять, что можно или нельзя тестировать, и как следует интерпретировать результаты теста. [ необходима цитата ]
Носители A–T, такие как родители человека с A–T, имеют одну мутировавшую копию гена ATM и одну нормальную копию. Они, как правило, здоровы, но у женщин повышен риск рака груди. Это открытие было подтверждено различными способами и является предметом текущих исследований. Рекомендуется стандартное наблюдение (включая ежемесячные самостоятельные осмотры груди и маммографию по обычному графику для возраста), если только не показаны дополнительные тесты, поскольку у человека есть другие факторы риска (например, семейный анамнез рака груди). [ необходима цитата ]
Как потеря белка ATM приводит к мультисистемному расстройству
A–T был описан как синдром нестабильности генома, расстройство репарации ДНК и синдром ответа на повреждение ДНК (DDR). ATM , ген, ответственный за это мультисистемное расстройство, кодирует белок с тем же названием, который координирует клеточный ответ на двухцепочечные разрывы ДНК (DSB). [26] Лучевая терапия, химиотерапия, которая действует как радиация (радиомиметические препараты), а также определенные биохимические процессы и метаболиты могут вызывать DSB. Когда происходят эти разрывы, ATM останавливает создание клеткой новой ДНК (остановка клеточного цикла) и привлекает и активирует другие белки для восстановления повреждения. Таким образом, ATM позволяет клетке восстановить свою ДНК до завершения деления клетки. Если повреждение ДНК слишком серьезное, ATM будет опосредовать процесс запрограммированной гибели клетки (апоптоз), чтобы устранить клетку и предотвратить геномную нестабильность. [27]
При отсутствии белка ATM регуляция контрольных точек клеточного цикла и запрограммированная гибель клеток в ответ на DSB являются дефектными. Результатом является геномная нестабильность, которая может привести к развитию рака. [34]
Облучение и радиомиметические соединения вызывают DSB, которые не могут быть восстановлены надлежащим образом, когда ATM отсутствует. Следовательно, такие агенты могут оказаться особенно цитотоксичными для клеток A–T и людей с A–T. [ необходима цитата ]
Бесплодие часто описывается как характеристика A–T. В то время как это, безусловно, относится к мышиной модели A–T, [35] у людей может быть более точным характеризовать репродуктивную аномалию как атрофию или дисгенезию гонад, характеризующуюся задержкой полового развития. Поскольку запрограммированные DSB генерируются для инициирования генетических рекомбинаций, участвующих в производстве спермы и яйцеклеток в репродуктивных органах (процесс, известный как мейоз), мейотические дефекты и остановка могут возникать, когда ATM отсутствует. [35] [36] [37]
По мере того, как лимфоциты развиваются из стволовых клеток в костном мозге в зрелые лимфоциты на периферии, они перестраивают особые сегменты своей ДНК [процесс рекомбинации V(D)J]. Этот процесс требует от них создания DSB, которые трудно восстановить в отсутствие ATM. [42] [43] [44] [45] В результате у большинства людей с A–T наблюдается снижение количества лимфоцитов и некоторые нарушения функции лимфоцитов (например, нарушение способности вырабатывать антитела в ответ на вакцины или инфекции). Кроме того, сломанные фрагменты ДНК в хромосомах, участвующие в вышеупомянутых перестройках, имеют тенденцию к рекомбинации с другими генами (транслокация), что делает клетки склонными к развитию рака (лимфомы и лейкемии). [ необходима цитата ]
Клетки людей с A–T демонстрируют геномную нестабильность, медленный рост и преждевременное старение в культуре, укороченные теломеры и постоянную реакцию на стресс низкого уровня. [4] [46] Эти факторы могут способствовать прогерическим (признаки раннего старения) изменениям кожи и волос, иногда наблюдаемым у людей с A–T. Например, повреждение ДНК и геномная нестабильность вызывают дифференциацию стволовых клеток меланоцитов (MSC), которая вызывает поседение. Таким образом, ATM может быть «контрольной точкой стволовости», защищающей от дифференциации MSC и преждевременного поседения волос. [47]
Причина телеангиэктазии или расширения кровеносных сосудов при отсутствии белка ATM пока неизвестна. [ необходима цитата ]
Примерно у 95% людей с A–T наблюдается повышенный уровень сывороточного АФП после двух лет, и измеренные уровни АФП, по-видимому, медленно увеличиваются с течением времени. [48] Уровни АФП очень высоки у новорожденных и обычно снижаются до уровня взрослых в течение первого года до 18 месяцев. Причина, по которой у людей с A–T наблюдается повышенный уровень АФП, пока неизвестна. [ необходима цитата ]
A–T является одним из нескольких нарушений репарации ДНК, которые приводят к неврологическим аномалиям или дегенерации. Возможно, некоторые из самых разрушительных симптомов A–T являются результатом прогрессирующей мозжечковой дегенерации, характеризующейся потерей клеток Пуркинье и, в меньшей степени, гранулярных клеток (расположенных исключительно в мозжечке). [12] Причина этой потери клеток неизвестна, хотя было предложено много гипотез на основе экспериментов, проведенных как в клеточной культуре, так и в мышиной модели A–T. [ необходима цитата ] Текущие гипотезы, объясняющие нейродегенерацию, связанную с A–T, включают следующее:
Эти гипотезы не могут быть взаимоисключающими, и более чем один из этих механизмов может лежать в основе гибели нейрональных клеток при отсутствии или дефиците ATM. Кроме того, повреждение мозжечка и потеря клеток Пуркинье и гранулярных клеток не объясняют все неврологические отклонения, наблюдаемые у людей с A–T. Влияние дефицита ATM на другие области мозга за пределами мозжечка активно исследуется. [ необходима цитата ]
Люди с А–Т имеют повышенную чувствительность к ионизирующему излучению (рентгеновским и гамма-лучам). Поэтому рентгеновское облучение должно быть ограничено временем, когда это необходимо с медицинской точки зрения, так как воздействие ионизирующего излучения на пациента с А–Т может повредить клетки таким образом, что организм не сможет их восстановить. Клетки могут нормально справляться с другими формами излучения, такими как ультрафиолетовый свет, поэтому нет необходимости в особых мерах предосторожности от воздействия солнечного света. [ необходима цитата ]
Диагноз A–T обычно подозревается при сочетании неврологических клинических признаков (атаксия, аномальный контроль движения глаз и постуральная нестабильность) с телеангиэктазией и иногда повышенным уровнем инфекций, и подтверждается специфическими лабораторными отклонениями (повышенный уровень альфа-фетопротеина , повышенный разрыв хромосом или гибель клеток лейкоцитов после воздействия рентгеновских лучей, отсутствие белка ATM в лейкоцитах или мутации в каждом из генов ATM человека). [ необходима цитата ]
У большинства людей с A–T наблюдаются различные лабораторные отклонения, что позволяет поставить предварительный диагноз при наличии типичных клинических признаков. Не все отклонения наблюдаются у всех пациентов. К таким отклонениям относятся:
Диагноз может быть подтвержден в лаборатории путем обнаружения отсутствия или недостатка белка ATM в культивируемых клетках крови, [68] [69] отсутствия или недостатка функции ATM (анализ киназы) или мутаций в обеих копиях гена ATM клетки. Эти более специализированные тесты не всегда необходимы, но особенно полезны, если симптомы у ребенка нетипичны. [ необходима цитата ]
Существует несколько других расстройств со схожими симптомами или лабораторными признаками, которые врачи могут учитывать при диагностике А–Т. [70] Три наиболее распространенных расстройства, которые иногда путают с А–Т: [ необходима цитата ]
Каждый из них можно отличить от A–T с помощью неврологического осмотра и клинической истории. [ необходима цитата ]
Детский церебральный паралич (ДЦП) описывает непрогрессирующее расстройство двигательной функции, возникающее из-за порока развития или раннего повреждения мозга. ДЦП может проявляться по-разному, учитывая различные способы повреждения мозга; общим для всех форм является появление признаков и симптомов нарушения по мере развития ребенка. Однако достигнутые этапы и развившиеся неврологические функции не ухудшаются при ДЦП, как это часто происходит у детей с А–Т в позднем дошкольном возрасте. Большинство детей с атаксией, вызванной ДЦП, не начинают ходить в нормальном возрасте, тогда как большинство детей с А–Т начинают ходить в нормальном возрасте, хотя они часто «шатаются» с самого начала. Однако чистая атаксия является редким проявлением раннего повреждения мозга или порока развития, и следует учитывать возможность скрытого генетического расстройства мозга и искать ее у тех, у кого атаксия является главным проявлением ДЦП. Дети с атаксическим ДЦП не будут проявлять лабораторные отклонения, связанные с А–Т. [ необходима цитата ]
Окуломоторная апраксия Когана — редкое расстройство развития. У больных детей возникают трудности с перемещением глаз только на новую визуальную цель, поэтому они поворачивают голову мимо цели, чтобы «перетащить» глаза на новый интересующий объект, а затем поворачивают голову обратно. Эта тенденция становится очевидной в конце младенчества и в раннем детстве и в основном улучшается со временем. Это контрастирует с глазодвигательными трудностями, очевидными у детей с A–T, которые не очевидны в раннем детстве, но проявляются со временем. Окуломоторная апраксия Когана, как правило, является изолированной проблемой или может быть связана с более широкой задержкой развития. [ необходима цитата ]
Атаксия Фридрейха (ФА) является наиболее распространенной генетической причиной атаксии у детей. Как и А–Т, ФА является рецессивным заболеванием, появляющимся в семьях без истории этого расстройства. ФА вызывается мутацией в гене фратаксина, чаще всего расширением естественного повторения трех нуклеотидных оснований GAA от обычных 5–33 повторений этой тринуклеотидной последовательности до более чем 65 повторов на каждой хромосоме. Чаще всего атаксия появляется в возрасте от 10 до 15 лет и отличается от А–Т отсутствием телеангиэктазии и окуломоторной апраксии, нормальным альфа-фетопротеином и частым наличием сколиоза, отсутствием сухожильных рефлексов и аномальными признаками на ЭКГ. У людей с ФА возникают трудности со стоянием на одном месте, которые значительно усиливаются при закрытии глаз (симптом Ромберга), что не так заметно у людей с А–Т, хотя люди с А–Т могут испытывать большие трудности при стоянии на одном месте с открытыми глазами. [ необходима цитата ]
Существуют и другие редкие расстройства, которые можно спутать с A–T, либо из-за схожих клинических признаков, либо из-за сходства некоторых лабораторных признаков, либо из-за того и другого. К ним относятся: [ необходимая цитата ]
Атаксия-окуломоторная апраксия типа 1 (AOA1) — это аутосомно-рецессивное заболевание, похожее на A–T, проявляющееся в нарастающих проблемах с координацией и окуломоторной апраксией, часто в том же возрасте, что и у людей с A–T. Оно вызвано мутацией в гене, кодирующем белок апратаксин. Пораженные люди отличаются от людей с A–T ранним появлением периферической нейропатии, на ранних стадиях заболевания проявляют трудности с началом смены взгляда и отсутствием глазных телеангиэктазий, но лабораторные признаки имеют ключевое значение в дифференциации этих двух заболеваний. У людей с AOA1 нормальный АФП, нормальные показатели иммунной функции и через 10–15 лет низкие уровни альбумина в сыворотке. Генетическое тестирование гена апратаксина может подтвердить диагноз. Повышенного риска развития рака нет.
Атаксия-окуломоторная апраксия типа 2 (AOA2) — это аутосомно-рецессивное заболевание, также похожее на A–T в проявлении возрастающих проблем с координацией и периферической невропатией, но окуломоторная апраксия присутствует только у половины пораженных людей. Глазная телеангиэктазия не развивается. Лабораторные отклонения от нормы AOA2 похожи на A–T и в отличие от AOA1 в наличии повышенного уровня сывороточного АФП, но похожие на AOA1 и в отличие от A–T в наличии нормальных маркеров иммунной функции. Генетическое тестирование гена сенатаксина (SETX) может подтвердить диагноз. Повышенного риска развития рака нет. [ необходима цитата ]
Атаксия-телеангиэктазия-подобное расстройство (ATLD) — чрезвычайно редкое состояние, вызванное мутацией в гене hMre11 , которое можно рассматривать при дифференциальной диагностике A–T. Пациенты с ATLD очень похожи на пациентов с A–T, демонстрируя прогрессирующую мозжечковую атаксию, повышенную чувствительность к ионизирующему излучению и геномную нестабильность. Те редкие люди с ATLD, которые хорошо описаны, отличаются от людей с A–T отсутствием телеангиэктазии, нормальным уровнем иммуноглобулина, более поздним началом и более медленным прогрессированием симптомов. Из-за своей редкости пока неизвестно, несет ли ATLD повышенный риск развития рака. Поскольку те мутации Mre11, которые серьезно повреждают белок MRE11, несовместимы с жизнью, у всех людей с ATLD есть некоторая частичная функция белка Mre11, и, следовательно, у всех, вероятно, есть свои собственные уровни тяжести заболевания.
Синдром разрыва Ниймегена (NBS) — редкое генетическое заболевание, которое имеет схожую хромосомную нестабильность, как и у людей с A–T, но испытываемые проблемы совершенно иные. Дети с NBS имеют значительную микроцефалию, отчетливую внешность, низкий рост и умеренные когнитивные нарушения, но не испытывают никаких неврологических ухудшений с течением времени. Как и дети с A–T, дети с NBS имеют повышенную чувствительность к радиации, предрасположенность к лимфоме и лейкемии и некоторые лабораторные показатели нарушения иммунной функции, но не имеют глазной телеангиэктазии или повышенного уровня AFP . [ необходима цитата ]
Белки, экспрессируемые генами hMre11 (дефектный при ATLD) и Nbs1 (дефектный при NBS), существуют в клетке в виде комплекса вместе с третьим белком, экспрессируемым геном hRad50 . Этот комплекс, известный как комплекс MRN , играет важную роль в восстановлении повреждений ДНК и сигнализации и необходим для привлечения ATM к местам двухцепочечных разрывов ДНК. Mre11 и Nbs1 также являются мишенями для фосфорилирования киназой ATM . Таким образом, сходство трех заболеваний можно частично объяснить тем фактом, что белковые продукты трех генов, мутировавших при этих заболеваниях, взаимодействуют в общих путях в клетке.
Дифференциация этих расстройств часто возможна с клиническими признаками и выбранными лабораторными тестами. В случаях, когда различие неясно, клинические лаборатории могут идентифицировать генетические аномалии ATM, апратаксина и сенатаксина, а специализированные центры могут идентифицировать аномалии белков потенциально ответственных генов, таких как ATM, MRE11, нибрин, TDP1, апратаксин и сенатаксина, а также других белков, важных для функции ATM, таких как ATR, DNA-PK и RAD50. [ необходима цитата ]
Не существует известного лечения, способного замедлить или остановить прогрессирование неврологических проблем. [ необходима цитата ]
Все люди с A–T должны пройти по крайней мере одно комплексное иммунологическое обследование, которое измеряет количество и тип лимфоцитов в крови (Т-лимфоциты и В-лимфоциты), уровни сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgA и IgM) и реакции антител на T-зависимые (например, столбняк, гемофильная палочка b) и T-независимые (23-валентный пневмококковый полисахарид) вакцины. В большинстве случаев картина иммунодефицита, наблюдаемая у пациента с A–T в раннем возрасте (к пяти годам), будет той же самой картиной, которая будет наблюдаться на протяжении всей жизни этого человека. Поэтому тесты не нужно повторять, если только у этого человека не разовьются новые проблемы с инфекцией. Проблемы с иммунитетом иногда можно преодолеть с помощью иммунизации. Вакцины против распространенных бактериальных респираторных патогенов, таких как гемофильная палочка, пневмококки и вирус гриппа («грипп»), имеются в продаже и часто помогают усилить реакцию антител даже у людей с низким уровнем иммуноглобулинов. Если вакцины не работают и у пациента продолжаются проблемы с инфекциями, может быть полезна гамма-глобулиновая терапия (внутривенные или подкожные инфузии антител, полученных от здоровых людей). У небольшого числа людей с A–T развивается аномалия, при которой один или несколько типов иммуноглобулинов повышаются намного выше нормы. В некоторых случаях уровень иммуноглобулинов может быть повышен настолько, что кровь становится густой и не течет должным образом. Терапия этой проблемы должна быть адаптирована к конкретной обнаруженной аномалии и ее тяжести. [ необходима цитата ]
Если восприимчивость пациента к инфекции увеличивается, важно переоценить иммунную функцию в случае ухудшения и назначить новую терапию. Если инфекции возникают в легких, также важно исследовать возможность дисфункционального глотания с аспирацией в легкие (см. выше разделы в разделах Симптомы: Заболевания легких и Симптомы: Кормление, глотание и питание .) [ необходима цитата ]
У большинства людей с A–T наблюдается низкий уровень лимфоцитов в крови. Эта проблема, по-видимому, остается относительно стабильной с возрастом, но у редкого числа людей наблюдается прогрессивное снижение уровня лимфоцитов по мере старения. В общей популяции очень низкий уровень лимфоцитов связан с повышенным риском заражения. У таких людей развиваются осложнения от живых вирусных вакцин (корь, свинка, краснуха и ветряная оспа), хронические или тяжелые вирусные инфекции, дрожжевые инфекции кожи и влагалища и оппортунистические инфекции (такие как пневмоцистная пневмония). Хотя уровень лимфоцитов часто бывает таким же низким у людей с A–T, у них редко возникают проблемы с оппортунистическими инфекциями. (Единственным исключением из этого правила являются проблемы с хроническими или рецидивирующими бородавками.) Количество и функция Т-лимфоцитов должны быть повторно оценены, если человек с A–T лечится кортикостероидными препаратами, такими как преднизон, дольше нескольких недель или проходит химиотерапию от рака. Если у людей, принимающих такие препараты, уровень лимфоцитов низкий, рекомендуется профилактическое применение антибиотиков для предотвращения оппортунистических инфекций. [ необходима цитата ]
Если тесты показывают значительные отклонения в работе иммунной системы, специалист по иммунодефицитам или инфекционным заболеваниям сможет обсудить различные варианты лечения. Отсутствие иммуноглобулиновых или антителенных реакций на вакцину можно лечить с помощью заместительных вливаний гамма-глобулина или можно контролировать с помощью профилактических антибиотиков и минимизации воздействия инфекции. Если функция антител нормальная, следует сделать все плановые прививки детям, включая живые вирусные вакцины (корь, эпидемический паротит, краснуха и ветряная оспа). Кроме того, следует сделать несколько «специальных» вакцин (то есть лицензированных, но не плановых для в остальном здоровых детей и молодых людей) для снижения риска развития легочных инфекций у пациента с А–Т. Пациент и все члены семьи должны получать вакцину от гриппа каждую осень. Людям с А–Т младше двух лет следует сделать три дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Prevnar) с интервалом в два месяца. Лица старше двух лет, которые ранее не были вакцинированы Prevnar, должны получить две дозы Prevnar. По крайней мере через 6 месяцев после последней вакцинации Prevnar и после того, как ребенку исполнится по крайней мере два года, следует ввести 23-валентную пневмококковую вакцину. Иммунизацию 23-валентной пневмококковой вакциной следует повторять примерно каждые пять лет после первой дозы.
У людей с A–T, имеющих низкий уровень IgA, необходимо провести дополнительное тестирование, чтобы определить, является ли уровень IgA низким или полностью отсутствует. Если он отсутствует, существует несколько повышенный риск реакции на переливание. Браслеты «Medical Alert» не нужны, но семья и лечащий врач должны знать, что если есть плановая операция, требующая переливания эритроцитов, клетки следует промыть, чтобы снизить риск аллергической реакции.
Люди с A–T также имеют повышенный риск развития аутоиммунных или хронических воспалительных заболеваний. Этот риск, вероятно, является вторичным эффектом их иммунодефицита, а не прямым эффектом отсутствия белка ATM. Наиболее распространенными примерами таких расстройств при A–T являются иммунная тромбоцитопения (ИТП), несколько форм артрита и витилиго.
Рецидивирующие инфекции придаточных пазух носа и легких могут привести к развитию хронического заболевания легких. [22] Такие инфекции следует лечить соответствующими антибиотиками для предотвращения и ограничения повреждения легких. Назначение антибиотиков следует рассматривать, когда у детей и взрослых наблюдаются длительные респираторные симптомы (более 7 дней), даже после того, что предположительно было вирусной инфекцией. Чтобы помочь предотвратить респираторные заболевания, вызванные распространенными респираторными патогенами, следует проводить ежегодную вакцинацию от гриппа и, при необходимости, вводить пневмококковые вакцины. Лечение антибиотиками также следует рассматривать у детей с хроническим кашлем, который сопровождается выделением мокроты, у тех, кто не реагирует на агрессивные методы очистки легких, и у детей со слизисто-гнойными выделениями из придаточных пазух носа или груди. Мокрый кашель также может быть связан с хронической аспирацией, которую следует исключить с помощью надлежащих диагностических исследований, однако аспирация и респираторные инфекции не обязательно исключают друг друга. У детей и взрослых с бронхоэктазами следует рассматривать хроническую терапию антибиотиками для замедления прогрессирования хронического заболевания легких. [ необходима цитата ]
Культивирование придаточных пазух носа может потребоваться для определения антибиотикотерапии. Это может сделать специалист по оториноларингологии (ЛОР). Кроме того, диагностическая бронхоскопия может быть необходима людям с рецидивирующей пневмонией, особенно тем, кто не реагирует или реагирует не полностью на курс антибиотиков. [ необходима цитата ]
Очищение бронхиального секрета необходимо для хорошего здоровья легких и может помочь ограничить травмы от острых и хронических легочных инфекций. Дети и взрослые с повышенной бронхиальной секрецией могут получить пользу от обычной грудной терапии с использованием ручного метода, устройства a cappella или грудного физиотерапевтического жилета. Грудная физиотерапия может помочь вывести слизь из нижнего бронхиального дерева, однако для удаления секрета необходим адекватный кашель. У людей со сниженным резервом легких и слабым кашлем использование устройства инсуффлятор-экссуффлятор (откашливание) может быть полезным в качестве поддерживающей терапии или во время острых респираторных заболеваний для удаления бронхиального секрета из верхних дыхательных путей. Однако сначала следует провести обследование у специалиста по пульмонологии, чтобы правильно оценить пригодность пациента.
Дети и взрослые с хроническим сухим кашлем, повышенной работой дыхания (частота дыхания, одышка в покое или при активности) и отсутствием инфекционного процесса, объясняющего респираторные симптомы, должны быть обследованы на предмет интерстициального заболевания легких или другого внутрилегочного процесса. Оценка пульмонологом и КТ грудной клетки должны рассматриваться у лиц с симптомами интерстициального заболевания легких или для исключения других неинфекционных легочных процессов. Людям с диагнозом интерстициальное заболевание легких могут быть полезны системные стероиды.
Пероральный прием пищи может быть облегчен путем обучения людей с A–T тому, как пить, жевать и глотать более безопасно. Правильность лечения проблем с глотанием должна быть определена после оценки экспертом в области патологии речи и языка. Диетологи могут помочь в лечении проблем с питанием, рекомендуя диетические изменения, включая высококалорийные продукты или пищевые добавки .
Зонд для кормления (гастростомию) рекомендуется использовать в следующих случаях: [71]
Большинство детей с A–T испытывают трудности в школе из-за задержки времени реакции на визуальные, вербальные или другие сигналы, невнятной и тихой речи ( дизартрии ), аномалий контроля зрения (окуломоторной апраксии) и нарушения мелкой моторики. Несмотря на эти проблемы, дети с A–T часто с удовольствием ходят в школу, если можно сделать надлежащие приспособления к их инвалидности. Решение о необходимости специальных образовательных классов или дополнительной помощи в обычных классах в значительной степени зависит от доступных местных ресурсов. Решения о надлежащем размещении в учебном заведении следует пересматривать так часто, как того требуют обстоятельства. Несмотря на свои многочисленные неврологические нарушения, большинство людей с A–T очень социально осведомлены и социально квалифицированы, и поэтому получают пользу от устойчивых отношений со сверстниками, сложившихся в школе. Некоторые люди способны функционировать довольно хорошо, несмотря на свои инвалидности, и несколько человек закончили общественные колледжи.
Многим из проблем, с которыми приходится сталкиваться, следует уделять особое внимание, поскольку проблемы часто связаны скорее с проблемами «ввода и вывода», чем с интеллектуальными нарушениями. Проблемы с контролем движения глаз затрудняют чтение для людей с A–T, однако большинство из них полностью понимают смысл и нюансы текста, который им читают. Задержки в начале речи и отсутствие выражения лица создают впечатление, что они не знают ответов на вопросы. Сокращение квалифицированных усилий, необходимых для ответа на вопросы, и увеличение времени, доступного для ответа, часто вознаграждаются реальными достижениями. Важно признать, что интеллектуальная инвалидность не является регулярной частью клинической картины A–T, хотя успеваемость в школе может быть неоптимальной из-за многочисленных трудностей с чтением, письмом и речью. Дети с A–T часто очень обеспокоены своей внешностью и стремятся казаться нормальными своим сверстникам и учителям. Жизнь в атаксическом теле может быть утомительной. Повышенные усилия, необходимые для поддержания внешнего вида, и повышенные затраты энергии на ненормальный тонус и дополнительные движения способствуют физической и умственной усталости. В результате для некоторых сокращенный учебный день приносит реальную пользу.
Ни одно лечебное средство не было одобрено для лечения наследственных мозжечковых атаксий, включая атаксию-телеангиэктазию. [72]
N-ацетил-лейцин — это перорально принимаемая модифицированная аминокислота, которая разрабатывается как новое средство лечения множества редких и распространенных неврологических расстройств компанией IntraBio Inc (Оксфорд, Великобритания). [73]
N-ацетил-лейцину были предоставлены многочисленные обозначения орфанного препарата Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) [74] и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) [75] для лечения различных генетических заболеваний, включая атаксию-телеангиэктазию. N-ацетил-лейцину также были предоставлены обозначения орфанного препарата в США и ЕС для связанных наследственных мозжечковых атаксий, таких как спиноцеребеллярные атаксии . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) [76] и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). [77]
Опубликованные исследования серии случаев продемонстрировали положительный клинический эффект лечения N-ацетил-лейцином различных наследственных мозжечковых атаксий. [78] [79]
Многонациональное клиническое исследование по изучению N-ацетил-L-лейцина для лечения атаксии-телеангиэктазии началось в 2019 году. [80]
IntraBio также проводит два параллельных клинических испытания N-ацетил-L-лейцина для лечения болезни Ниманна-Пика типа C [81] и ганглиозидоза GM2 ( болезнь Тея-Сакса и Сандхоффа ) [82]. Будущие возможности разработки N-ацетил-лейцина включают деменцию с тельцами Леви , [83] боковой амиотрофический склероз , синдром беспокойных ног , рассеянный склероз и мигрень . [84]
Медианная выживаемость в двух крупных когортных исследованиях составила 25 и 19 лет, с широким разбросом. [85]
Ожидаемая продолжительность жизни плохо коррелирует с тяжестью неврологических нарушений. [85]
Люди всех рас и этнических групп страдают в равной степени. По оценкам, заболеваемость во всем мире составляет от 1 на 40 000 до 1 на 100 000 человек. [4] [6]
Открытое клиническое исследование фазы II, изучающее использование красных кровяных клеток (эритроцитов), загруженных дексаметазоном фосфатом натрия, показало, что это лечение улучшает симптомы и, по-видимому, хорошо переносится. [86] Это лечение использует уникальную систему доставки лекарств, используя собственные красные кровяные клетки пациента в качестве средства доставки препарата. [87]
{{cite journal}}
: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на июль 2024 г. ( ссылка )