stringtranslate.com

Атаксия–телеангиэктазия

Атаксия-телеангиэктазия ( AT или A–T ), также называемая синдромом атаксии-телеангиэктазии или синдромом Луи–Бара , [1] является редким нейродегенеративным заболеванием , вызывающим тяжелую инвалидность. Атаксия относится к плохой координации, а телеангиэктазия к мелким расширенным кровеносным сосудам, оба из которых являются отличительными признаками заболевания. [2] A–T поражает многие части тела:

Симптомы чаще всего впервые проявляются в раннем детстве (стадия ясельного возраста), когда дети начинают сидеть или ходить. Хотя они обычно начинают ходить в нормальном возрасте, они шатаются или покачиваются при ходьбе, стоянии на месте или сидя. В позднем дошкольном и раннем школьном возрасте у них возникают трудности с естественным перемещением глаз с одного места на другое ( окуломоторная апраксия ). У них развивается невнятная или искаженная речь и проблемы с глотанием. У некоторых увеличивается количество инфекций дыхательных путей (ушные инфекции, синусит , бронхит и пневмония ). Поскольку не все дети развиваются одинаково или с одинаковой скоростью, может пройти несколько лет, прежде чем A–T будет правильно диагностирован. У большинства детей с A–T в течение первых 4–5 лет жизни наблюдаются стабильные неврологические симптомы, но в ранние школьные годы у них начинают проявляться все большие проблемы.

Причины

А–Т имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .

A–T вызван дефектом в гене ATM , названном в честь этого заболевания, [3] , который участвует в распознавании и восстановлении поврежденной ДНК. Гетерозиготы не будут испытывать характерные симптомы, но сообщалось, что у них более высокий риск рака и сердечных заболеваний. [4] Распространенность A–T оценивается от 1 на 40 000 до 1 на 300 000 человек. [5] [6]

Симптомы и признаки

Существует значительная изменчивость в тяжести признаков A–T среди затронутых лиц и в разном возрасте. Следующие симптомы или проблемы являются либо общими, либо важными признаками A–T: [ необходима цитата ]

Многим детям изначально неправильно ставят диагноз детского церебрального паралича . Диагноз A–T может быть поставлен только в дошкольном возрасте, когда появляются или ухудшаются неврологические симптомы нарушения походки, координации рук, речи и движения глаз, и впервые появляется телеангиэктазия. Поскольку A–T встречается так редко, врачи могут не быть знакомы с симптомами или методами постановки диагноза. Позднее появление телеангиэктазии может быть препятствием для диагностики. [7] Также может пройти некоторое время, прежде чем врачи рассмотрят A–T как возможность из-за ранней стабильности симптомов и признаков. Есть пациенты, у которых AT был диагностирован только во взрослом возрасте из-за ослабленной формы заболевания, и это коррелирует с типом их генной мутации. [8] [9] [10] [11]

Атаксия и другие неврологические проблемы

Первые признаки A–T обычно проявляются в раннем детстве. Дети начинают ходить в нормальном возрасте, но могут не сильно улучшить свою первоначальную шаткую походку. Иногда у них возникают проблемы с тем, чтобы стоять или сидеть на месте, и они, как правило, качаются назад или из стороны в сторону. В начальных классах ходить становится сложнее, и дети будут использовать дверные проемы и стены для поддержки. Дети с A–T часто выглядят лучше, когда бегают или быстро ходят, по сравнению с тем, когда они ходят медленно или стоят на одном месте. Примерно в начале второго десятилетия жизни дети с более тяжелой («классической») формой A–T начинают пользоваться инвалидной коляской для преодоления больших расстояний. В школьные годы у детей могут возрастать трудности с чтением из-за нарушения координации движений глаз. В то же время могут возникнуть другие проблемы с мелкой моторикой (письмо, раскрашивание и использование столовых приборов для еды) и с речью (дизартрия). Большинство этих неврологических проблем перестают прогрессировать после 12–15 лет, хотя непроизвольные движения могут начаться в любом возрасте и со временем ухудшаться. Эти дополнительные движения могут принимать различные формы, включая небольшие подергивания рук и ног, которые выглядят как суетливость ( хорея ), более медленные скручивающие движения верхней части тела ( атетоз ), принятие жестких и скрученных поз ( дистония ), случайные неконтролируемые подергивания ( миоклонические подергивания ) и различные ритмичные и неритмичные движения с попытками скоординированных действий ( тремор ). [12] [13]

Телеангиэктазия

Глазная телеангиэктазия у человека с А–Т

Выраженные кровеносные сосуды (телеангиэктазии) над белком ( склерой ) глаз обычно появляются в возрасте 5–8 лет, но иногда появляются позже или не появляются вообще. [7] Отсутствие телеангиэктазий не исключает диагноз A–T. Потенциально косметическая проблема, глазные телеангиэктазии не кровоточат и не чешутся, хотя их иногда ошибочно диагностируют как хронический конъюнктивит. Именно их постоянная природа, не меняющаяся со временем, погодой или эмоциями, отличает их от других видимых кровеносных сосудов. Телеангиэктазии также могут появляться на участках кожи, подверженных воздействию солнца, особенно на лице и ушах. Они возникают в мочевом пузыре как позднее осложнение химиотерапии циклофосфамидом, [14] были замечены глубоко внутри мозга пожилых людей с A–T, [15] и иногда возникают в печени и легких. [16]

Иммунные проблемы

Около двух третей людей с A–T имеют аномалии иммунной системы. [17] Наиболее распространенными аномалиями являются низкие уровни одного или нескольких классов иммуноглобулинов (подклассы IgA, IgM и IgG), отсутствие выработки антител в ответ на вакцины или инфекции и низкое количество лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов) в крови. У некоторых людей часто возникают инфекции верхних (простуда, инфекции придаточных пазух носа и уха) и нижних (бронхит и пневмония) дыхательных путей. Всем детям с A–T следует провести оценку иммунной системы, чтобы выявить тех, у кого есть серьезные проблемы, требующие лечения для минимизации количества или тяжести инфекций. Некоторым людям с A–T необходимы дополнительные иммунизации (особенно вакцинами от пневмонии и гриппа), антибиотики для обеспечения защиты (профилактики) от инфекций и/или инфузии иммуноглобулинов (гамма-глобулина). Необходимость этих видов лечения должен определять эксперт в области иммунодефицита или инфекционных заболеваний. [16]

Рак

У людей с А–Т значительно повышен риск (примерно 25% риска в течение жизни) рака, особенно лимфомы и лейкемии , но могут возникнуть и другие виды рака. [18]

Женщины, являющиеся носителями A–T (имеющие одну мутировавшую копию гена ATM), имеют примерно в два раза более высокий риск развития рака молочной железы по сравнению с общей популяцией. [19] [20] Это включает всех матерей детей A–T и некоторых родственниц. Текущий консенсус заключается в том, что специальные скрининговые тесты не помогают, но все женщины должны проходить плановое наблюдение за раком. [ необходима цитата ]

Кожа

A–T может вызывать признаки раннего старения, такие как преждевременное поседение волос. Он также может вызывать витилиго (аутоиммунное заболевание, вызывающее потерю пигмента кожи, что приводит к пятнистому виду «забрызганному отбеливателем») и бородавки, которые могут быть обширными и не поддаваться лечению. У небольшого числа людей развивается хроническое воспалительное заболевание кожи (гранулемы). [21]

Заболевание легких

Хроническое заболевание легких развивается более чем у 25% людей с А–Т. [22]

Тесты на функцию легких (спирометрия) следует проводить не реже одного раза в год у детей, достаточно взрослых для их проведения, вакцины от гриппа и пневмококковой инфекции следует вводить лицам, имеющим на это право, а синусно-пульмональные инфекции следует лечить агрессивно, чтобы ограничить развитие хронических заболеваний легких. [ необходима ссылка ]

Кормление, глотание и питание

У людей с А–Т по мере взросления могут возникнуть трудности с приемом пищи и глотанием. [23]

Непроизвольные движения могут затруднить или сделать кормление беспорядочным и могут чрезмерно продлить время приема пищи. Может быть проще кормить пальцами, чем использовать столовые приборы (например, ложку или вилку). Что касается жидкостей, часто проще пить из закрытой емкости с соломинкой, чем из открытой чашки. Опекунам может потребоваться предоставить продукты или жидкости, чтобы было возможно самостоятельное питание, или им может потребоваться покормить человека с A–T. В целом, прием пищи должен быть завершен в течение примерно 30 минут. Более продолжительные приемы пищи могут вызывать стресс, мешать другим повседневным делам и ограничивать потребление необходимых жидкостей и питательных веществ. [ необходима цитата ]

Если возникают проблемы с глотанием ( дисфагия ), они обычно проявляются во втором десятилетии жизни. Дисфагия распространена из-за неврологических изменений, которые мешают координации движений рта и глотки (горла), необходимых для безопасного и эффективного глотания. Проблемы с координацией, связанные с ртом, могут затруднить жевание и увеличить продолжительность приема пищи. Проблемы, связанные с глоткой, могут привести к вдыханию жидкости, пищи и слюны в дыхательные пути (аспирация). Люди с дисфагией могут не кашлять, когда они аспирируют (тихая аспирация). Проблемы с глотанием, и особенно проблемы с глотанием при тихой аспирации, могут вызвать проблемы с легкими из-за неспособности откашляться и очистить дыхательные пути от пищи и жидкостей. [ необходима цитата ]

Предупреждающие признаки проблем с глотанием

Глаз и зрение

Ортопедия

У многих людей с A–T развиваются деформации стоп, которые усугубляют трудности с ходьбой из-за нарушения координации. Раннее лечение может замедлить прогрессирование этой деформации. Корсет или хирургическая коррекция иногда улучшают устойчивость голеностопного сустава в достаточной степени, чтобы человек мог ходить с поддержкой или переносить вес при перемещении стоя с одного места на другое. Тяжелый сколиоз встречается относительно редко, но, вероятно, встречается чаще, чем у людей без A–T. Спондилодез показан лишь в редких случаях. [ необходима цитата ]

Генетика

А–Т наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

A–T вызывается мутациями в гене ATM (ATM серин/треонин киназы или мутация атаксии–телеангиэктазии), который был клонирован в 1995 году. [3] ATM расположен на человеческой хромосоме 11 (11q22.3) и состоит из 69 экзонов, распределенных по 150 кб геномной ДНК. [25]

Тип наследования для A–T — аутосомно-рецессивный . Каждый родитель является носителем, что означает, что у них есть одна нормальная копия гена A–T (ATM) и одна мутировавшая копия. A–T возникает, если ребенок наследует мутировавший ген A–T от каждого родителя, поэтому в семье с двумя родителями-носителями существует 1 шанс из 4, что ребенок, рожденный у этих родителей, будет иметь это расстройство. Пренатальная диагностика (и выявление носителя) может проводиться в семьях, если были идентифицированы ошибки (мутация) в двух генах ATM пораженного ребенка. Процесс получения этого может быть сложным и, поскольку он требует времени, должен быть организован до зачатия. [ необходима цитата ]

Поиск мутаций в гене ATM неродственного человека (например, супруга известного носителя A–T) представляет собой значительную проблему. Гены часто имеют варианты написания (полиморфизмы), которые не влияют на функцию. В гене такого размера, как ATM, такие варианты написания, вероятно, будут иметь место, и врачи не всегда могут предсказать, вызовет ли конкретный вариант заболевание или нет. Генетическое консультирование может помочь членам семьи пациента с A–T понять, что можно или нельзя тестировать, и как следует интерпретировать результаты теста. [ необходима цитата ]

Носители A–T, такие как родители человека с A–T, имеют одну мутировавшую копию гена ATM и одну нормальную копию. Они, как правило, здоровы, но у женщин повышен риск рака груди. Это открытие было подтверждено различными способами и является предметом текущих исследований. Рекомендуется стандартное наблюдение (включая ежемесячные самостоятельные осмотры груди и маммографию по обычному графику для возраста), если только не показаны дополнительные тесты, поскольку у человека есть другие факторы риска (например, семейный анамнез рака груди). [ необходима цитата ]

Патофизиология

Как потеря белка ATM приводит к мультисистемному расстройству

Характеристики белка ATM [3] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33]

A–T был описан как синдром нестабильности генома, расстройство репарации ДНК и синдром ответа на повреждение ДНК (DDR). ATM , ген, ответственный за это мультисистемное расстройство, кодирует белок с тем же названием, который координирует клеточный ответ на двухцепочечные разрывы ДНК (DSB). [26] Лучевая терапия, химиотерапия, которая действует как радиация (радиомиметические препараты), а также определенные биохимические процессы и метаболиты могут вызывать DSB. Когда происходят эти разрывы, ATM останавливает создание клеткой новой ДНК (остановка клеточного цикла) и привлекает и активирует другие белки для восстановления повреждения. Таким образом, ATM позволяет клетке восстановить свою ДНК до завершения деления клетки. Если повреждение ДНК слишком серьезное, ATM будет опосредовать процесс запрограммированной гибели клетки (апоптоз), чтобы устранить клетку и предотвратить геномную нестабильность. [27]

Рак и радиочувствительность

При отсутствии белка ATM регуляция контрольных точек клеточного цикла и запрограммированная гибель клеток в ответ на DSB являются дефектными. Результатом является геномная нестабильность, которая может привести к развитию рака. [34]

Облучение и радиомиметические соединения вызывают DSB, которые не могут быть восстановлены надлежащим образом, когда ATM отсутствует. Следовательно, такие агенты могут оказаться особенно цитотоксичными для клеток A–T и людей с A–T. [ необходима цитата ]

Задержка полового развития (дисгенезия гонад)

Бесплодие часто описывается как характеристика A–T. В то время как это, безусловно, относится к мышиной модели A–T, [35] у людей может быть более точным характеризовать репродуктивную аномалию как атрофию или дисгенезию гонад, характеризующуюся задержкой полового развития. Поскольку запрограммированные DSB генерируются для инициирования генетических рекомбинаций, участвующих в производстве спермы и яйцеклеток в репродуктивных органах (процесс, известный как мейоз), мейотические дефекты и остановка могут возникать, когда ATM отсутствует. [35] [36] [37]

Дефекты иммунной системы и иммунозависимые виды рака

АТМ и иммунная система [38] [39] [40] [41]

По мере того, как лимфоциты развиваются из стволовых клеток в костном мозге в зрелые лимфоциты на периферии, они перестраивают особые сегменты своей ДНК [процесс рекомбинации V(D)J]. Этот процесс требует от них создания DSB, которые трудно восстановить в отсутствие ATM. [42] [43] [44] [45] В результате у большинства людей с A–T наблюдается снижение количества лимфоцитов и некоторые нарушения функции лимфоцитов (например, нарушение способности вырабатывать антитела в ответ на вакцины или инфекции). Кроме того, сломанные фрагменты ДНК в хромосомах, участвующие в вышеупомянутых перестройках, имеют тенденцию к рекомбинации с другими генами (транслокация), что делает клетки склонными к развитию рака (лимфомы и лейкемии). [ необходима цитата ]

Прогерические изменения

Клетки людей с A–T демонстрируют геномную нестабильность, медленный рост и преждевременное старение в культуре, укороченные теломеры и постоянную реакцию на стресс низкого уровня. [4] [46] Эти факторы могут способствовать прогерическим (признаки раннего старения) изменениям кожи и волос, иногда наблюдаемым у людей с A–T. Например, повреждение ДНК и геномная нестабильность вызывают дифференциацию стволовых клеток меланоцитов (MSC), которая вызывает поседение. Таким образом, ATM может быть «контрольной точкой стволовости», защищающей от дифференциации MSC и преждевременного поседения волос. [47]

Телеангиэктазия

Причина телеангиэктазии или расширения кровеносных сосудов при отсутствии белка ATM пока неизвестна. [ необходима цитата ]

Повышение уровня альфа-фетопротеина (АФП)

Примерно у 95% людей с A–T наблюдается повышенный уровень сывороточного АФП после двух лет, и измеренные уровни АФП, по-видимому, медленно увеличиваются с течением времени. [48] Уровни АФП очень высоки у новорожденных и обычно снижаются до уровня взрослых в течение первого года до 18 месяцев. Причина, по которой у людей с A–T наблюдается повышенный уровень АФП, пока неизвестна. [ необходима цитата ]

Нейродегенерация

A–T является одним из нескольких нарушений репарации ДНК, которые приводят к неврологическим аномалиям или дегенерации. Возможно, некоторые из самых разрушительных симптомов A–T являются результатом прогрессирующей мозжечковой дегенерации, характеризующейся потерей клеток Пуркинье и, в меньшей степени, гранулярных клеток (расположенных исключительно в мозжечке). [12] Причина этой потери клеток неизвестна, хотя было предложено много гипотез на основе экспериментов, проведенных как в клеточной культуре, так и в мышиной модели A–T. [ необходима цитата ] Текущие гипотезы, объясняющие нейродегенерацию, связанную с A–T, включают следующее:

Эти гипотезы не могут быть взаимоисключающими, и более чем один из этих механизмов может лежать в основе гибели нейрональных клеток при отсутствии или дефиците ATM. Кроме того, повреждение мозжечка и потеря клеток Пуркинье и гранулярных клеток не объясняют все неврологические отклонения, наблюдаемые у людей с A–T. Влияние дефицита ATM на другие области мозга за пределами мозжечка активно исследуется. [ необходима цитата ]

Радиационное облучение

Люди с А–Т имеют повышенную чувствительность к ионизирующему излучению (рентгеновским и гамма-лучам). Поэтому рентгеновское облучение должно быть ограничено временем, когда это необходимо с медицинской точки зрения, так как воздействие ионизирующего излучения на пациента с А–Т может повредить клетки таким образом, что организм не сможет их восстановить. Клетки могут нормально справляться с другими формами излучения, такими как ультрафиолетовый свет, поэтому нет необходимости в особых мерах предосторожности от воздействия солнечного света. [ необходима цитата ]

Диагноз

Диагноз A–T обычно подозревается при сочетании неврологических клинических признаков (атаксия, аномальный контроль движения глаз и постуральная нестабильность) с телеангиэктазией и иногда повышенным уровнем инфекций, и подтверждается специфическими лабораторными отклонениями (повышенный уровень альфа-фетопротеина , повышенный разрыв хромосом или гибель клеток лейкоцитов после воздействия рентгеновских лучей, отсутствие белка ATM в лейкоцитах или мутации в каждом из генов ATM человека). [ необходима цитата ]

У большинства людей с A–T наблюдаются различные лабораторные отклонения, что позволяет поставить предварительный диагноз при наличии типичных клинических признаков. Не все отклонения наблюдаются у всех пациентов. К таким отклонениям относятся:

Диагноз может быть подтвержден в лаборатории путем обнаружения отсутствия или недостатка белка ATM в культивируемых клетках крови, [68] [69] отсутствия или недостатка функции ATM (анализ киназы) или мутаций в обеих копиях гена ATM клетки. Эти более специализированные тесты не всегда необходимы, но особенно полезны, если симптомы у ребенка нетипичны. [ необходима цитата ]

Дифференциальная диагностика

Существует несколько других расстройств со схожими симптомами или лабораторными признаками, которые врачи могут учитывать при диагностике А–Т. [70] Три наиболее распространенных расстройства, которые иногда путают с А–Т: [ необходима цитата ]

Каждый из них можно отличить от A–T с помощью неврологического осмотра и клинической истории. [ необходима цитата ]

Детский церебральный паралич (ДЦП) описывает непрогрессирующее расстройство двигательной функции, возникающее из-за порока развития или раннего повреждения мозга. ДЦП может проявляться по-разному, учитывая различные способы повреждения мозга; общим для всех форм является появление признаков и симптомов нарушения по мере развития ребенка. Однако достигнутые этапы и развившиеся неврологические функции не ухудшаются при ДЦП, как это часто происходит у детей с А–Т в позднем дошкольном возрасте. Большинство детей с атаксией, вызванной ДЦП, не начинают ходить в нормальном возрасте, тогда как большинство детей с А–Т начинают ходить в нормальном возрасте, хотя они часто «шатаются» с самого начала. Однако чистая атаксия является редким проявлением раннего повреждения мозга или порока развития, и следует учитывать возможность скрытого генетического расстройства мозга и искать ее у тех, у кого атаксия является главным проявлением ДЦП. Дети с атаксическим ДЦП не будут проявлять лабораторные отклонения, связанные с А–Т. [ необходима цитата ]

Окуломоторная апраксия Когана — редкое расстройство развития. У больных детей возникают трудности с перемещением глаз только на новую визуальную цель, поэтому они поворачивают голову мимо цели, чтобы «перетащить» глаза на новый интересующий объект, а затем поворачивают голову обратно. Эта тенденция становится очевидной в конце младенчества и в раннем детстве и в основном улучшается со временем. Это контрастирует с глазодвигательными трудностями, очевидными у детей с A–T, которые не очевидны в раннем детстве, но проявляются со временем. Окуломоторная апраксия Когана, как правило, является изолированной проблемой или может быть связана с более широкой задержкой развития. [ необходима цитата ]

Атаксия Фридрейха (ФА) является наиболее распространенной генетической причиной атаксии у детей. Как и А–Т, ФА является рецессивным заболеванием, появляющимся в семьях без истории этого расстройства. ФА вызывается мутацией в гене фратаксина, чаще всего расширением естественного повторения трех нуклеотидных оснований GAA от обычных 5–33 повторений этой тринуклеотидной последовательности до более чем 65 повторов на каждой хромосоме. Чаще всего атаксия появляется в возрасте от 10 до 15 лет и отличается от А–Т отсутствием телеангиэктазии и окуломоторной апраксии, нормальным альфа-фетопротеином и частым наличием сколиоза, отсутствием сухожильных рефлексов и аномальными признаками на ЭКГ. У людей с ФА возникают трудности со стоянием на одном месте, которые значительно усиливаются при закрытии глаз (симптом Ромберга), что не так заметно у людей с А–Т, хотя люди с А–Т могут испытывать большие трудности при стоянии на одном месте с открытыми глазами. [ необходима цитата ]

Существуют и другие редкие расстройства, которые можно спутать с A–T, либо из-за схожих клинических признаков, либо из-за сходства некоторых лабораторных признаков, либо из-за того и другого. К ним относятся: [ необходимая цитата ]

Сравнение клинических и лабораторных признаков редких генетических заболеваний, которые можно спутать с А–Т

Атаксия-окуломоторная апраксия типа 1 (AOA1) — это аутосомно-рецессивное заболевание, похожее на A–T, проявляющееся в нарастающих проблемах с координацией и окуломоторной апраксией, часто в том же возрасте, что и у людей с A–T. Оно вызвано мутацией в гене, кодирующем белок апратаксин. Пораженные люди отличаются от людей с A–T ранним появлением периферической нейропатии, на ранних стадиях заболевания проявляют трудности с началом смены взгляда и отсутствием глазных телеангиэктазий, но лабораторные признаки имеют ключевое значение в дифференциации этих двух заболеваний. У людей с AOA1 нормальный АФП, нормальные показатели иммунной функции и через 10–15 лет низкие уровни альбумина в сыворотке. Генетическое тестирование гена апратаксина может подтвердить диагноз. Повышенного риска развития рака нет.

Атаксия-окуломоторная апраксия типа 2 (AOA2) — это аутосомно-рецессивное заболевание, также похожее на A–T в проявлении возрастающих проблем с координацией и периферической невропатией, но окуломоторная апраксия присутствует только у половины пораженных людей. Глазная телеангиэктазия не развивается. Лабораторные отклонения от нормы AOA2 похожи на A–T и в отличие от AOA1 в наличии повышенного уровня сывороточного АФП, но похожие на AOA1 и в отличие от A–T в наличии нормальных маркеров иммунной функции. Генетическое тестирование гена сенатаксина (SETX) может подтвердить диагноз. Повышенного риска развития рака нет. [ необходима цитата ]

Атаксия-телеангиэктазия-подобное расстройство (ATLD) — чрезвычайно редкое состояние, вызванное мутацией в гене hMre11 , которое можно рассматривать при дифференциальной диагностике A–T. Пациенты с ATLD очень похожи на пациентов с A–T, демонстрируя прогрессирующую мозжечковую атаксию, повышенную чувствительность к ионизирующему излучению и геномную нестабильность. Те редкие люди с ATLD, которые хорошо описаны, отличаются от людей с A–T отсутствием телеангиэктазии, нормальным уровнем иммуноглобулина, более поздним началом и более медленным прогрессированием симптомов. Из-за своей редкости пока неизвестно, несет ли ATLD повышенный риск развития рака. Поскольку те мутации Mre11, которые серьезно повреждают белок MRE11, несовместимы с жизнью, у всех людей с ATLD есть некоторая частичная функция белка Mre11, и, следовательно, у всех, вероятно, есть свои собственные уровни тяжести заболевания.

Синдром разрыва Ниймегена (NBS) — редкое генетическое заболевание, которое имеет схожую хромосомную нестабильность, как и у людей с A–T, но испытываемые проблемы совершенно иные. Дети с NBS имеют значительную микроцефалию, отчетливую внешность, низкий рост и умеренные когнитивные нарушения, но не испытывают никаких неврологических ухудшений с течением времени. Как и дети с A–T, дети с NBS имеют повышенную чувствительность к радиации, предрасположенность к лимфоме и лейкемии и некоторые лабораторные показатели нарушения иммунной функции, но не имеют глазной телеангиэктазии или повышенного уровня AFP . [ необходима цитата ]

Белки, экспрессируемые генами hMre11 (дефектный при ATLD) и Nbs1 (дефектный при NBS), существуют в клетке в виде комплекса вместе с третьим белком, экспрессируемым геном hRad50 . Этот комплекс, известный как комплекс MRN , играет важную роль в восстановлении повреждений ДНК и сигнализации и необходим для привлечения ATM к местам двухцепочечных разрывов ДНК. Mre11 и Nbs1 также являются мишенями для фосфорилирования киназой ATM . Таким образом, сходство трех заболеваний можно частично объяснить тем фактом, что белковые продукты трех генов, мутировавших при этих заболеваниях, взаимодействуют в общих путях в клетке.

Дифференциация этих расстройств часто возможна с клиническими признаками и выбранными лабораторными тестами. В случаях, когда различие неясно, клинические лаборатории могут идентифицировать генетические аномалии ATM, апратаксина и сенатаксина, а специализированные центры могут идентифицировать аномалии белков потенциально ответственных генов, таких как ATM, MRE11, нибрин, TDP1, апратаксин и сенатаксина, а также других белков, важных для функции ATM, таких как ATR, DNA-PK и RAD50. [ необходима цитата ]

Управление

Атаксия и другие неврологические проблемы

Не существует известного лечения, способного замедлить или остановить прогрессирование неврологических проблем. [ необходима цитата ]

Иммунные проблемы

Все люди с A–T должны пройти по крайней мере одно комплексное иммунологическое обследование, которое измеряет количество и тип лимфоцитов в крови (Т-лимфоциты и В-лимфоциты), уровни сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgA и IgM) и реакции антител на T-зависимые (например, столбняк, гемофильная палочка b) и T-независимые (23-валентный пневмококковый полисахарид) вакцины. В большинстве случаев картина иммунодефицита, наблюдаемая у пациента с A–T в раннем возрасте (к пяти годам), будет той же самой картиной, которая будет наблюдаться на протяжении всей жизни этого человека. Поэтому тесты не нужно повторять, если только у этого человека не разовьются новые проблемы с инфекцией. Проблемы с иммунитетом иногда можно преодолеть с помощью иммунизации. Вакцины против распространенных бактериальных респираторных патогенов, таких как гемофильная палочка, пневмококки и вирус гриппа («грипп»), имеются в продаже и часто помогают усилить реакцию антител даже у людей с низким уровнем иммуноглобулинов. Если вакцины не работают и у пациента продолжаются проблемы с инфекциями, может быть полезна гамма-глобулиновая терапия (внутривенные или подкожные инфузии антител, полученных от здоровых людей). У небольшого числа людей с A–T развивается аномалия, при которой один или несколько типов иммуноглобулинов повышаются намного выше нормы. В некоторых случаях уровень иммуноглобулинов может быть повышен настолько, что кровь становится густой и не течет должным образом. Терапия этой проблемы должна быть адаптирована к конкретной обнаруженной аномалии и ее тяжести. [ необходима цитата ]

Если восприимчивость пациента к инфекции увеличивается, важно переоценить иммунную функцию в случае ухудшения и назначить новую терапию. Если инфекции возникают в легких, также важно исследовать возможность дисфункционального глотания с аспирацией в легкие (см. выше разделы в разделах Симптомы: Заболевания легких и Симптомы: Кормление, глотание и питание .) [ необходима цитата ]

У большинства людей с A–T наблюдается низкий уровень лимфоцитов в крови. Эта проблема, по-видимому, остается относительно стабильной с возрастом, но у редкого числа людей наблюдается прогрессивное снижение уровня лимфоцитов по мере старения. В общей популяции очень низкий уровень лимфоцитов связан с повышенным риском заражения. У таких людей развиваются осложнения от живых вирусных вакцин (корь, свинка, краснуха и ветряная оспа), хронические или тяжелые вирусные инфекции, дрожжевые инфекции кожи и влагалища и оппортунистические инфекции (такие как пневмоцистная пневмония). Хотя уровень лимфоцитов часто бывает таким же низким у людей с A–T, у них редко возникают проблемы с оппортунистическими инфекциями. (Единственным исключением из этого правила являются проблемы с хроническими или рецидивирующими бородавками.) Количество и функция Т-лимфоцитов должны быть повторно оценены, если человек с A–T лечится кортикостероидными препаратами, такими как преднизон, дольше нескольких недель или проходит химиотерапию от рака. Если у людей, принимающих такие препараты, уровень лимфоцитов низкий, рекомендуется профилактическое применение антибиотиков для предотвращения оппортунистических инфекций. [ необходима цитата ]

Если тесты показывают значительные отклонения в работе иммунной системы, специалист по иммунодефицитам или инфекционным заболеваниям сможет обсудить различные варианты лечения. Отсутствие иммуноглобулиновых или антителенных реакций на вакцину можно лечить с помощью заместительных вливаний гамма-глобулина или можно контролировать с помощью профилактических антибиотиков и минимизации воздействия инфекции. Если функция антител нормальная, следует сделать все плановые прививки детям, включая живые вирусные вакцины (корь, эпидемический паротит, краснуха и ветряная оспа). Кроме того, следует сделать несколько «специальных» вакцин (то есть лицензированных, но не плановых для в остальном здоровых детей и молодых людей) для снижения риска развития легочных инфекций у пациента с А–Т. Пациент и все члены семьи должны получать вакцину от гриппа каждую осень. Людям с А–Т младше двух лет следует сделать три дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Prevnar) с интервалом в два месяца. Лица старше двух лет, которые ранее не были вакцинированы Prevnar, должны получить две дозы Prevnar. По крайней мере через 6 месяцев после последней вакцинации Prevnar и после того, как ребенку исполнится по крайней мере два года, следует ввести 23-валентную пневмококковую вакцину. Иммунизацию 23-валентной пневмококковой вакциной следует повторять примерно каждые пять лет после первой дозы.

У людей с A–T, имеющих низкий уровень IgA, необходимо провести дополнительное тестирование, чтобы определить, является ли уровень IgA низким или полностью отсутствует. Если он отсутствует, существует несколько повышенный риск реакции на переливание. Браслеты «Medical Alert» не нужны, но семья и лечащий врач должны знать, что если есть плановая операция, требующая переливания эритроцитов, клетки следует промыть, чтобы снизить риск аллергической реакции.

Люди с A–T также имеют повышенный риск развития аутоиммунных или хронических воспалительных заболеваний. Этот риск, вероятно, является вторичным эффектом их иммунодефицита, а не прямым эффектом отсутствия белка ATM. Наиболее распространенными примерами таких расстройств при A–T являются иммунная тромбоцитопения (ИТП), несколько форм артрита и витилиго.

Заболевание легких

Рецидивирующие инфекции придаточных пазух носа и легких могут привести к развитию хронического заболевания легких. [22] Такие инфекции следует лечить соответствующими антибиотиками для предотвращения и ограничения повреждения легких. Назначение антибиотиков следует рассматривать, когда у детей и взрослых наблюдаются длительные респираторные симптомы (более 7 дней), даже после того, что предположительно было вирусной инфекцией. Чтобы помочь предотвратить респираторные заболевания, вызванные распространенными респираторными патогенами, следует проводить ежегодную вакцинацию от гриппа и, при необходимости, вводить пневмококковые вакцины. Лечение антибиотиками также следует рассматривать у детей с хроническим кашлем, который сопровождается выделением мокроты, у тех, кто не реагирует на агрессивные методы очистки легких, и у детей со слизисто-гнойными выделениями из придаточных пазух носа или груди. Мокрый кашель также может быть связан с хронической аспирацией, которую следует исключить с помощью надлежащих диагностических исследований, однако аспирация и респираторные инфекции не обязательно исключают друг друга. У детей и взрослых с бронхоэктазами следует рассматривать хроническую терапию антибиотиками для замедления прогрессирования хронического заболевания легких. [ необходима цитата ]

Культивирование придаточных пазух носа может потребоваться для определения антибиотикотерапии. Это может сделать специалист по оториноларингологии (ЛОР). Кроме того, диагностическая бронхоскопия может быть необходима людям с рецидивирующей пневмонией, особенно тем, кто не реагирует или реагирует не полностью на курс антибиотиков. [ необходима цитата ]

Очищение бронхиального секрета необходимо для хорошего здоровья легких и может помочь ограничить травмы от острых и хронических легочных инфекций. Дети и взрослые с повышенной бронхиальной секрецией могут получить пользу от обычной грудной терапии с использованием ручного метода, устройства a cappella или грудного физиотерапевтического жилета. Грудная физиотерапия может помочь вывести слизь из нижнего бронхиального дерева, однако для удаления секрета необходим адекватный кашель. У людей со сниженным резервом легких и слабым кашлем использование устройства инсуффлятор-экссуффлятор (откашливание) может быть полезным в качестве поддерживающей терапии или во время острых респираторных заболеваний для удаления бронхиального секрета из верхних дыхательных путей. Однако сначала следует провести обследование у специалиста по пульмонологии, чтобы правильно оценить пригодность пациента.

Дети и взрослые с хроническим сухим кашлем, повышенной работой дыхания (частота дыхания, одышка в покое или при активности) и отсутствием инфекционного процесса, объясняющего респираторные симптомы, должны быть обследованы на предмет интерстициального заболевания легких или другого внутрилегочного процесса. Оценка пульмонологом и КТ грудной клетки должны рассматриваться у лиц с симптомами интерстициального заболевания легких или для исключения других неинфекционных легочных процессов. Людям с диагнозом интерстициальное заболевание легких могут быть полезны системные стероиды.

Кормление, глотание и питание

Пероральный прием пищи может быть облегчен путем обучения людей с A–T тому, как пить, жевать и глотать более безопасно. Правильность лечения проблем с глотанием должна быть определена после оценки экспертом в области патологии речи и языка. Диетологи могут помочь в лечении проблем с питанием, рекомендуя диетические изменения, включая высококалорийные продукты или пищевые добавки .

Зонд для кормления (гастростомию) рекомендуется использовать в следующих случаях: [71]

Образование и социализация

Большинство детей с A–T испытывают трудности в школе из-за задержки времени реакции на визуальные, вербальные или другие сигналы, невнятной и тихой речи ( дизартрии ), аномалий контроля зрения (окуломоторной апраксии) и нарушения мелкой моторики. Несмотря на эти проблемы, дети с A–T часто с удовольствием ходят в школу, если можно сделать надлежащие приспособления к их инвалидности. Решение о необходимости специальных образовательных классов или дополнительной помощи в обычных классах в значительной степени зависит от доступных местных ресурсов. Решения о надлежащем размещении в учебном заведении следует пересматривать так часто, как того требуют обстоятельства. Несмотря на свои многочисленные неврологические нарушения, большинство людей с A–T очень социально осведомлены и социально квалифицированы, и поэтому получают пользу от устойчивых отношений со сверстниками, сложившихся в школе. Некоторые люди способны функционировать довольно хорошо, несмотря на свои инвалидности, и несколько человек закончили общественные колледжи.

Многим из проблем, с которыми приходится сталкиваться, следует уделять особое внимание, поскольку проблемы часто связаны скорее с проблемами «ввода и вывода», чем с интеллектуальными нарушениями. Проблемы с контролем движения глаз затрудняют чтение для людей с A–T, однако большинство из них полностью понимают смысл и нюансы текста, который им читают. Задержки в начале речи и отсутствие выражения лица создают впечатление, что они не знают ответов на вопросы. Сокращение квалифицированных усилий, необходимых для ответа на вопросы, и увеличение времени, доступного для ответа, часто вознаграждаются реальными достижениями. Важно признать, что интеллектуальная инвалидность не является регулярной частью клинической картины A–T, хотя успеваемость в школе может быть неоптимальной из-за многочисленных трудностей с чтением, письмом и речью. Дети с A–T часто очень обеспокоены своей внешностью и стремятся казаться нормальными своим сверстникам и учителям. Жизнь в атаксическом теле может быть утомительной. Повышенные усилия, необходимые для поддержания внешнего вида, и повышенные затраты энергии на ненормальный тонус и дополнительные движения способствуют физической и умственной усталости. В результате для некоторых сокращенный учебный день приносит реальную пользу.

Общие рекомендации

Уход

Ни одно лечебное средство не было одобрено для лечения наследственных мозжечковых атаксий, включая атаксию-телеангиэктазию. [72]

N-ацетил-лейцин

N-ацетил-лейцин — это перорально принимаемая модифицированная аминокислота, которая разрабатывается как новое средство лечения множества редких и распространенных неврологических расстройств компанией IntraBio Inc (Оксфорд, Великобритания). [73]

N-ацетил-лейцину были предоставлены многочисленные обозначения орфанного препарата Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) [74] и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) [75] для лечения различных генетических заболеваний, включая атаксию-телеангиэктазию. N-ацетил-лейцину также были предоставлены обозначения орфанного препарата в США и ЕС для связанных наследственных мозжечковых атаксий, таких как спиноцеребеллярные атаксии . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) [76] и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). [77]

Опубликованные исследования серии случаев продемонстрировали положительный клинический эффект лечения N-ацетил-лейцином различных наследственных мозжечковых атаксий. [78] [79]

Многонациональное клиническое исследование по изучению N-ацетил-L-лейцина для лечения атаксии-телеангиэктазии началось в 2019 году. [80]

IntraBio также проводит два параллельных клинических испытания N-ацетил-L-лейцина для лечения болезни Ниманна-Пика типа C [81] и ганглиозидоза GM2 ( болезнь Тея-Сакса и Сандхоффа ) [82]. Будущие возможности разработки N-ацетил-лейцина включают деменцию с тельцами Леви , [83] боковой амиотрофический склероз , синдром беспокойных ног , рассеянный склероз и мигрень . [84]

Прогноз

Медианная выживаемость в двух крупных когортных исследованиях составила 25 и 19 лет, с широким разбросом. [85]

Ожидаемая продолжительность жизни плохо коррелирует с тяжестью неврологических нарушений. [85]

Эпидемиология

Люди всех рас и этнических групп страдают в равной степени. По оценкам, заболеваемость во всем мире составляет от 1 на 40 000 до 1 на 100 000 человек. [4] [6]

Направления исследований

Открытое клиническое исследование фазы II, изучающее использование красных кровяных клеток (эритроцитов), загруженных дексаметазоном фосфатом натрия, показало, что это лечение улучшает симптомы и, по-видимому, хорошо переносится. [86] Это лечение использует уникальную систему доставки лекарств, используя собственные красные кровяные клетки пациента в качестве средства доставки препарата. [87]

Ссылки

  1. ^ Луи-Бар Д (1941). «Прогрессирующий синдром, связанный с телеангиэктазиями, кожными капиллярами и симметричными конъюнктивами, наследственностью и проблемами мозжечка». Конфиния Неврологическая . 4 (1–2): 32–42. doi : 10.1159/000106149 (неактивен 15 июля 2024 г.).{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на июль 2024 г. ( ссылка )
  2. ^ Boder E (1985). «Атаксия–телеангиэктазия: обзор». Серия Фонда Крока . 19 : 1–63. PMID  2415689.
  3. ^ abc Savitsky K, Bar-Shira A, Gilad S, Rotman G, Ziv Y, Vanagaite L, Tagle DA, Smith S, Uziel T, Sfez S, Ashkenazi M, Pecker I, Frydman M, Harnik R, Patanjali SR, Simmons A, Clines GA, Sartiel A, Gatti RA, Chessa L, Sanal O, Lavin MF, Jaspers NG, Taylor AM, Arlett CF, Miki T, Weissman SM, Lovett M, Collins FS, Shiloh Y (июнь 1995 г.). "Единственный ген атаксии-телеангиэктазии с продуктом, аналогичным киназе PI-3". Science . 268 (5218): 1749–53. Bibcode :1995Sci...268.1749S. doi : 10.1126/science.7792600. PMID  7792600.
  4. ^ abc Shiloh Y, Kastan MB (2001). "ATM: стабильность генома, развитие нейронов и перекрестные пути рака". Advances in Cancer Research . 83 : 209–54. doi :10.1016/s0065-230x(01)83007-4. ISBN 9780120066834. PMID  11665719.
  5. ^ "Атаксия–телеангиэктазия". Genetics Home Reference . Получено 29.03.2018 .
  6. ^ ab Swift M, Morrell D, Cromartie E, Chamberlin AR, Skolnick MH, Bishop DT (ноябрь 1986 г.). «Частота встречаемости и частота генов атаксии–телеангиэктазии в Соединенных Штатах». American Journal of Human Genetics . 39 (5): 573–83. PMC 1684065. PMID  3788973 . 
  7. ^ ab Cabana MD, Crawford TO, Winkelstein JA, Christensen JR, Lederman HM (июль 1998 г.). «Последствия отсроченной диагностики атаксии–телеангиэктазии». Pediatrics . 102 (1 Pt 1): 98–100. doi :10.1542/peds.102.1.98. PMID  9651420. S2CID  22538515.
  8. ^ Stankovic T, Kidd AM, Sutcliffe A, McGuire GM, Robinson P, Weber P, Bedenham T, Bradwell AR, Easton DF, Lennox GG, Haites N, Byrd PJ, Taylor AM (1998). «Мутации ATM и фенотипы в семьях атаксии-телеангиэктазии на Британских островах: экспрессия мутантного ATM и риск лейкемии, лимфомы и рака молочной железы». American Journal of Human Genetics . 62 (2): 334–345. doi :10.1086/301706. PMC 1376883 . PMID  9463314. 
  9. ^ Dörk T, Bendix-Waltes R, Wegner RD, Stumm M (2004). «Медленное прогрессирование атаксии-телеангиэктазии с двойными миссенс-мутациями и мутациями внутри рамки сплайсинга». American Journal of Medical Genetics . 126A (3): 272–277. doi :10.1002/ajmg.a.20601. PMID  15054841. S2CID  22090621.
  10. ^ ван Ос Нью-Джерси, Чесса Л., Вимэс К.М., ван Деурен М., Фьевет А., ван Гаален Дж., Махлауи Н., Рулевельд Н., Шредер С., Шиндлер Д., Тейлор А.М., Ван де Варренбург Б.П., Дёрк Т., Виллемсен М.А. (2019) . «Корреляции генотипа-фенотипа у пациентов с атаксией-телеангиэктазией с мутациями ATM c.3576G>A и c.8147T>C». Журнал медицинской генетики . 56 (5): 308–316. doi : 10.1136/jmedgenet-2018-105635 . ПМИД  30819809.
  11. ^ Asadollahi R, Britschgi C, Joset P, Oneda B, Schindler D, Meier UR, Rauch A (август 2020 г.). «Тяжелая реакция на радиотерапию, спровоцированная гипоморфными зародышевыми мутациями в ATM (мутировавший ген атаксии-телеангиэктазии)». Молекулярная генетика и геномная медицина . 8 (10): e1409. doi :10.1002/mgg3.1409. PMC 7549565. PMID  32748564 . 
  12. ^ ab Crawford TO (декабрь 1998 г.). «Атаксия-телеангиэктазия». Семинары по детской неврологии . 5 (4): 287–94. doi : 10.1016/s1071-9091(98)80007-7 . PMID  9874856.
  13. ^ Crawford TO, Mandir AS, Lefton-Greif MA, Goodman SN, Goodman BK, Sengul H, Lederman HM (апрель 2000 г.). «Количественная неврологическая оценка атаксии–телеангиэктазии». Neurology . 54 (7): 1505–9. doi :10.1212/wnl.54.7.1505. PMID  10751267. S2CID  24908122.
  14. ^ Lavin MF, Gueven N, Bottle S, Gatti RA (2007). «Текущие и потенциальные терапевтические стратегии для лечения атаксии–телеангиэктазии». British Medical Bulletin . 81–82: 129–47. doi : 10.1093/bmb/ldm012 . PMID  17586848.
  15. ^ Lin DD, Barker PB, Lederman HM, Crawford TO (январь 2014 г.). «Церебральные аномалии у взрослых с атаксией–телеангиэктазией». AJNR. Американский журнал нейрорадиологии . 35 (1): 119–23. doi :10.3174/ajnr.A3646. PMC 4106125. PMID  23886747 . 
  16. ^ ab Ротблум-Овиатт, Синтия; Райт, Дженнифер; Лефтон-Грейф, Морин А.; МакГрат-Морроу, Шарон А.; Кроуфорд, Томас О.; Ледерман, Говард М. (2016-11-25). "Атаксия-телеангиэктазия: обзор". Orphanet Journal of Rare Diseases . 11 (1): 159. doi : 10.1186/s13023-016-0543-7 . ISSN  1750-1172. PMC 5123280 . PMID  27884168. 
  17. ^ Nowak-Wegrzyn A, Crawford TO, Winkelstein JA, Carson KA, Lederman HM (апрель 2004 г.). «Иммунодефицит и инфекции при атаксии–телеангиэктазии». Журнал педиатрии . 144 (4): 505–11. doi :10.1016/j.jpeds.2003.12.046. PMID  15069401.
  18. ^ Reiman A, Srinivasan V, Barone G, Last JI, Wootton LL, Davies EG, Verhagen MM, Willemsen MA, Weemaes CM, Byrd PJ, Izatt L, Easton DF, Thompson DJ, Taylor AM (август 2011 г.). «Лимфоидные опухоли и рак молочной железы при атаксии-телеангиэктазии; существенный защитный эффект остаточной активности киназы ATM против опухолей у детей». British Journal of Cancer . 105 (4): 586–91. doi :10.1038/bjc.2011.266. PMC 3170966. PMID 21792198  . 
  19. ^ Thompson D, Duedal S, Kirner J, McGuffog L, Last J, Reiman A, Byrd P, Taylor M, Easton DF (июнь 2005 г.). «Риски рака и смертность у гетерозиготных носителей мутации ATM». Журнал Национального института рака . 97 (11): 813–22. doi : 10.1093/jnci/dji141 . PMID  15928302.
  20. ^ Renwick A, Thompson D, Seal S, Kelly P, Chagtai T, Ahmed M, North B, Jayatilake H, Barfoot R, Spanova K, McGuffog L, Evans DG, Eccles D, Easton DF, Stratton MR, Rahman N и др. (Breast Cancer Susceptibility Collaboration, (Великобритания)) (август 2006 г.). «ATM-мутации, вызывающие атаксию–телеангиэктазию, являются аллелями восприимчивости к раку груди». Nature Genetics . 38 (8): 873–5. doi :10.1038/ng1837. PMID  16832357. S2CID  2909283.
  21. ^ Paller AS, Massey RB, Curtis MA, Pelachyk JM, Dombrowski HC, Leickly FE, Swift M (декабрь 1991 г.). «Кожные гранулематозные поражения у пациентов с атаксией–телеангиэктазией». Журнал педиатрии . 119 (6): 917–22. doi :10.1016/s0022-3476(05)83043-4. PMID  1960607.
  22. ^ ab McGrath-Morrow SA, Gower WA, Rothblum-Oviatt C, Brody AS, Langston C, Fan LL, Lefton-Greif MA, Crawford TO, Troche M, Sandlund JT, Auwaerter PG, Easley B, Loughlin GM, Carroll JL, Lederman HM (сентябрь 2010 г.). «Оценка и лечение легочных заболеваний при атаксии–телеангиэктазии». Детская пульмонология . 45 (9): 847–59. doi :10.1002/ppul.21277. PMC 4151879. PMID  20583220 . 
  23. ^ Lefton-Greif MA, Crawford TO, Winkelstein JA, Loughlin GM, Koerner CB, Zahurak M, Lederman HM (февраль 2000 г.). «Ротоглоточная дисфагия и аспирация у пациентов с атаксией–телеангиэктазией». Журнал педиатрии . 136 (2): 225–31. doi :10.1016/s0022-3476(00)70106-5. PMID  10657830.
  24. ^ Farr AK, Shalev B, Crawford TO, Lederman HM, Winkelstein JA, Repka MX (декабрь 2002 г.). «Глазные проявления атаксии–телеангиэктазии». American Journal of Ophthalmology . 134 (6): 891–6. doi :10.1016/s0002-9394(02)01796-8. PMID  12470759.
  25. ^ Gatti RA, Berkel I, Boder E, Braedt G, Charmley P, Concannon P, Ersoy F, Foroud T, Jaspers NG, Lange K (декабрь 1988 г.). «Локализация гена атаксии–телеангиэктазии на хромосоме 11q22-23». Nature . 336 (6199): 577–80. Bibcode :1988Natur.336..577G. doi :10.1038/336577a0. PMID  3200306. S2CID  4255660.
  26. ^ ab Derheimer FA, Kastan MB (сентябрь 2010 г.). «Множественные роли ATM в мониторинге и поддержании целостности ДНК». FEBS Letters . 584 (17): 3675–81. doi :10.1016/j.febslet.2010.05.031. PMC 2950315. PMID  20580718 . 
  27. ^ ab Kurz EU, Lees-Miller SP (август–сентябрь 2004 г.). «Активация ATM и ATM-зависимых сигнальных путей, вызванная повреждением ДНК». DNA Repair . 3 (8–9): 889–900. doi :10.1016/j.dnarep.2004.03.029. PMID  15279774.
  28. ^ ab Dar I, Biton S, Shiloh Y, Barzilai A (июль 2006 г.). «Анализ реакции на повреждение ДНК, вызванное мутацией атаксии-телеангиэктазии, в нейронах мозжечка мышей». The Journal of Neuroscience . 26 (29): 7767–74. doi :10.1523/JNEUROSCI.2055-06.2006. PMC 6674276 . PMID  16855104. 
  29. ^ Gorodetsky E, Calkins S, Ahn J, Brooks PJ (ноябрь 2007 г.). «ATM, комплекс Mre11/Rad50/Nbs1 и топоизомераза I сосредоточены в ядре нейронов Пуркинье в ювенильном человеческом мозге». DNA Repair . 6 (11): 1698–707. doi :10.1016/j.dnarep.2007.06.011. PMC 2797317. PMID  17706468 . 
  30. ^ ab Valentin-Vega YA, Maclean KH, Tait-Mulder J, Milasta S, Steeves M, Dorsey FC, Cleveland JL, Green DR, Kastan MB (февраль 2012 г.). «Митохондриальная дисфункция при атаксии–телеангиэктазии». Blood . 119 (6): 1490–500. doi :10.1182/blood-2011-08-373639. PMC 3286212 . PMID  22144182. 
  31. ^ ab Guo Z, Kozlov S, Lavin MF, Person MD, Paull TT (октябрь 2010 г.). «Активация ATM окислительным стрессом». Science . 330 (6003): 517–21. Bibcode :2010Sci...330..517G. doi :10.1126/science.1192912. hdl : 2152/9689 . PMID  20966255. S2CID  206527888.
  32. ^ Баккенист CJ, Кастан MB (январь 2003 г.). «Повреждение ДНК активирует ATM через межмолекулярное автофосфорилирование и диссоциацию димера». Nature . 421 (6922): 499–506. Bibcode :2003Natur.421..499B. doi :10.1038/nature01368. PMID  12556884. S2CID  4403303.
  33. ^ Кану Н., Беренс А. (ноябрь 2008 г.). «ATMINistrating ATM signalling: regulation of ATM by ATMIN». Cell Cycle . 7 (22): 3483–6. doi : 10.4161/cc.7.22.7044 . PMID  19001856.
  34. ^ Shiloh Y (март 2003 г.). «ATM и родственные протеинкиназы: сохранение целостности генома». Nature Reviews. Cancer . 3 (3): 155–68. doi :10.1038/nrc1011. PMID  12612651. S2CID  22770833.
  35. ^ ab Barlow C, Hirotsune S, Paylor R, Liyanage M, Eckhaus M, Collins F, Shiloh Y, Crawley JN, Ried T, Tagle D, Wynshaw-Boris A (июль 1996 г.). "Мыши с дефицитом АТМ: парадигма атаксии-телеангиэктазии". Cell . 86 (1): 159–71. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80086-0 . PMID  8689683. S2CID  11922073.
  36. ^ Plug AW, Peters AH, Xu Y, Keegan KS, Hoekstra MF, Baltimore D, de Boer P, Ashley T (декабрь 1997 г.). «ATM и RPA в мейотическом синапсисе хромосом и рекомбинации». Nature Genetics . 17 (4): 457–61. doi :10.1038/ng1297-457. PMID  9398850. S2CID  193465.
  37. ^ Barchi M, Roig I, Di Giacomo M, de Rooij DG, Keeney S, Jasin M (май 2008 г.). «ATM способствует обязательному кроссинговеру XY, а также контролю кроссинговера и целостности оси хромосомы на аутосомах». PLOS Genetics . 4 (5): e1000076. doi : 10.1371/journal.pgen.1000076 . PMC 2374915 . PMID  18497861.  Значок открытого доступа
  38. ^ Lumsden JM, McCarty T, Petiniot LK, Shen R, Barlow C, Wynn TA, Morse HC, Gearhart PJ, Wynshaw-Boris A, Max EE, Hodes RJ (ноябрь 2004 г.). «Рекомбинация переключения класса иммуноглобулина нарушена у мышей с дефицитом Atm». Журнал экспериментальной медицины . 200 (9): 1111–21. doi :10.1084/jem.20041074. PMC 2211853. PMID  15504820 . 
  39. ^ Franco S, Alt FW, Manis JP (сентябрь 2006 г.). «Пути, подавляющие прогрессирование запрограммированных разрывов ДНК до хромосомных разрывов и транслокаций». DNA Repair . 5 (9–10): 1030–41. doi :10.1016/j.dnarep.2006.05.024. PMID  16934538.
  40. ^ Callén E, Jankovic M, Wong N, Zha S, Chen HT, Difilippantonio S, Di Virgilio M, Heidkamp G, Alt FW, Nussenzweig A, Nussenzweig M (май 2009 г.). «Важная роль DNA-PKcs в репарации двухцепочечных разрывов ДНК и апоптозе в лимфоцитах с дефицитом ATM». Molecular Cell . 34 (3): 285–97. doi :10.1016/j.molcel.2009.04.025. PMC 2709792 . PMID  19450527. 
  41. ^ Bagley J, Singh G, Iacomini J (апрель 2007 г.). «Регулирование реакций окислительного стресса с помощью мутации атаксии–телеангиэктазии необходимо для пролиферации Т-клеток». Журнал иммунологии . 178 (8): 4757–63. doi : 10.4049/jimmunol.178.8.4757 . PMID  17404255.
  42. ^ Bredemeyer AL, Sharma GG, Huang CY, Helmink BA, Walker LM, Khor KC, Nuskey B, Sullivan KE, Pandita TK, Bassing CH, Sleckman BP (июль 2006 г.). «ATM стабилизирует комплексы двухцепочечных разрывов ДНК во время рекомбинации V(D)J». Nature . 442 (7101): 466–70. Bibcode :2006Natur.442..466B. doi :10.1038/nature04866. PMID  16799570. S2CID  4320129.
  43. ^ Bredemeyer AL, Huang CY, Walker LM, Bassing CH, Sleckman BP (август 2008 г.). «Аберрантная рекомбинация V(D)J в лимфоцитах с мутацией, дефицитной по атаксии-телеангиэктазии, зависит от негомологичного соединения концов ДНК». Журнал иммунологии . 181 (4): 2620–5. doi :10.4049/jimmunol.181.4.2620. PMC 3598579. PMID  18684952 . 
  44. ^ Bredemeyer AL, Helmink BA, Innes CL, Calderon B, McGinnis LM, Mahowald GK, Gapud EJ, Walker LM, Collins JB, Weaver BK, Mandik-Nayak L, Schreiber RD, Allen PM, May MJ, Paules RS, Bassing CH, Sleckman BP (декабрь 2008 г.). «Двухцепочечные разрывы ДНК активируют многофункциональную генетическую программу в развивающихся лимфоцитах». Nature . 456 (7223): 819–23. Bibcode :2008Natur.456..819B. doi :10.1038/nature07392. PMC 2605662 . PMID  18849970. 
  45. ^ Callén E, Jankovic M, Difilippantonio S, Daniel JA, Chen HT, Celeste A, Pellegrini M, McBride K, Wangsa D, Bredemeyer AL, Sleckman BP, Ried T, Nussenzweig M, Nussenzweig A (июль 2007 г.). «ATM предотвращает сохранение и распространение разрывов хромосом в лимфоцитах». Cell . 130 (1): 63–75. doi : 10.1016/j.cell.2007.06.016 . PMID  17599403. S2CID  17514413.
  46. ^ Shiloh Y, Tabor E, Becker Y (июль 1982 г.). «Способность фибробластов кожи атаксии–телеангиэктазии к образованию колоний является показателем их раннего старения и повышенной потребности в факторах роста». Experimental Cell Research . 140 (1): 191–9. doi :10.1016/0014-4827(82)90169-0. PMID  6213420.
  47. ^ Inomata K, Aoto T, Binh NT, Okamoto N, Tanimura S, Wakayama T, Iseki S, Hara E, Masunaga T, Shimizu H, Nishimura EK (июнь 2009 г.). «Генотоксический стресс отменяет обновление стволовых клеток меланоцитов, вызывая их дифференциацию». Cell . 137 (6): 1088–99. doi :10.1016/j.cell.2009.03.037. hdl : 2297/19337 . PMID  19524511. S2CID  16630060.
  48. ^ Stray-Pedersen A, Borresen-Dale AL, Paus E, Lindman CR, Burgers T, Abrahamsen TG (ноябрь 2007 г.). «Уровень альфа-фетопротеина увеличивается с возрастом при атаксии–телеангиэктазии». European Journal of Paediatric Neurology . 11 (6): 375–80. doi :10.1016/j.ejpn.2007.04.001. PMID  17540590.
  49. ^ Biton S, Dar I, Mittelman L, Pereg Y, Barzilai A, Shiloh Y (июнь 2006 г.). «Мутированная ядерная атаксия–телеангиэктазия (ATM) опосредует клеточный ответ на разрывы двойной цепи ДНК в нейроноподобных клетках человека». Журнал биологической химии . 281 (25): 17482–91. doi : 10.1074/jbc.M601895200 . PMID  16627474.
  50. ^ Herzog KH, Chong MJ, Kapsetaki M, Morgan JI, McKinnon PJ (май 1998). "Потребность в Atm при ионизирующей радиации-индуцированной клеточной смерти в развивающейся центральной нервной системе". Science . 280 (5366): 1089–91. Bibcode :1998Sci...280.1089H. doi :10.1126/science.280.5366.1089. PMID  9582124.
  51. ^ Lee Y, Chong MJ, McKinnon PJ (сентябрь 2001 г.). «Атаксия телеангиэктазия мутировавший-зависимый апоптоз после генотоксического стресса в развивающейся нервной системе определяется статусом клеточной дифференцировки». The Journal of Neuroscience . 21 (17): 6687–93. doi :10.1523/JNEUROSCI.21-17-06687.2001. PMC 6763074 . PMID  11517258. 
  52. ^ Sordet O, Redon CE, Guirouilh-Barbat J, Smith S, Solier S, Douarre C, Conti C, Nakamura AJ, Das BB, Nicolas E, Kohn KW, Bonner WM, Pommier Y (август 2009 г.). «Атаксия телеангиэктазия мутировала активацией двухцепочечных разрывов ДНК, вызванных транскрипцией и топоизомеразой I». EMBO Reports . 10 (8): 887–93. doi :10.1038/embor.2009.97. PMC 2726680. PMID  19557000 . 
  53. ^ Das BB, Antony S, Gupta S, Dexheimer TS, Redon CE, Garfield S, Shiloh Y, Pommier Y (декабрь 2009 г.). «Оптимальная функция фермента репарации ДНК TDP1 требует его фосфорилирования ATM и/или DNA-PK». The EMBO Journal . 28 (23): 3667–80. doi :10.1038/emboj.2009.302. PMC 2790489. PMID  19851285 . 
  54. ^ Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Лиер Т., Колотий АД, Юров Ю.Б. (июль 2009 г.). «Повышенная нестабильность хромосом резко нарушает целостность нейронного генома и опосредует мозжечковую дегенерацию при атаксии–телеангиэктазии мозга». Молекулярная генетика человека . 18 (14): 2656–69. doi : 10.1093/hmg/ddp207 . PMID  19414482.
  55. ^ Alexander A, Cai SL, Kim J, Nanez A, Sahin M, MacLean KH, Inoki K, Guan KL, Shen J, Person MD, Kusewitt D, Mills GB, Kastan MB, Walker CL (март 2010 г.). «ATM сигналы TSC2 в цитоплазме для регулирования mTORC1 в ответ на ROS». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (9): 4153–8. Bibcode : 2010PNAS..107.4153A. doi : 10.1073/pnas.0913860107 . PMC 2840158. PMID  20160076 . 
  56. ^ Cosentino C, Grieco D, Costanzo V (февраль 2011 г.). «ATM активирует пентозофосфатный путь, способствуя антиоксидантной защите и восстановлению ДНК». The EMBO Journal . 30 (3): 546–55. doi :10.1038/emboj.2010.330. PMC 3034007. PMID 21157431  . 
  57. ^ Битон С., Барзилай А., Шилох И. (июль 2008 г.). «Неврологический фенотип атаксии–телеангиэктазии: решение постоянной головоломки». DNA Repair . 7 (7): 1028–38. doi :10.1016/j.dnarep.2008.03.006. PMID  18456574.
  58. ^ D'Souza AD, Parish IA, Krause DS, Kaech SM, Shadel GS (январь 2013 г.). «Снижение митохондриальных ROS улучшает патологию, связанную с заболеванием, в мышиной модели атаксии–телеангиэктазии». Molecular Therapy . 21 (1): 42–8. ​​doi :10.1038/mt.2012.203. PMC 3538311 . PMID  23011031. 
  59. ^ Sharma NK, Lebedeva M, Thomas T, Kovalenko OA, Stumpf JD, Shadel GS, Santos JH (январь 2014 г.). «Внутренние дефекты репарации митохондриальной ДНК при атаксии-телеангиэктазии». DNA Repair . 13 : 22–31. doi : 10.1016 /j.dnarep.2013.11.002. PMC 6211587. PMID  24342190. 
  60. ^ Yang Y, Herrup K (март 2005 г.). «Потеря контроля нейронального клеточного цикла при атаксии–телеангиэктазии: единый механизм заболевания». The Journal of Neuroscience . 25 (10): 2522–9. doi :10.1523/JNEUROSCI.4946-04.2005. PMC 6725172 . PMID  15758161. 
  61. ^ Li J, Han YR, Plummer MR, Herrup K (декабрь 2009 г.). «Цитоплазматический ATM в нейронах модулирует синаптическую функцию». Current Biology . 19 (24): 2091–6. doi :10.1016/j.cub.2009.10.039. PMC 2805770 . PMID  19962314. 
  62. ^ Li J, Chen J, Ricupero CL, Hart RP, Schwartz MS, Kusnecov A, Herrup K (май 2012 г.). «Ядерное накопление HDAC4 при дефиците ATM способствует нейродегенерации при атаксии-телеангиэктазии». Nature Medicine . 18 (5): 783–90. doi :10.1038/nm.2709. PMC 3378917 . PMID  22466704. 
  63. ^ Herrup K (октябрь 2013 г.). «ATM и эпигенетика нейронального генома». Механизмы старения и развития . 134 (10): 434–9. doi :10.1016/j.mad.2013.05.005. PMC 3791148. PMID  23707635 . 
  64. ^ Li J, Hart RP, Mallimo EM, Swerdel MR, Kusnecov AW, Herrup K (декабрь 2013 г.). «EZH2-опосредованное триметилирование H3K27 опосредует нейродегенерацию при атаксии–телеангиэктазии». Nature Neuroscience . 16 (12): 1745–53. doi :10.1038/nn.3564. PMC 3965909 . PMID  24162653. 
  65. ^ Jiang D, Zhang Y, Hart RP, Chen J, Herrup K, Li J (декабрь 2015 г.). «Изменение эпигенетической регуляции, опосредованной 5-гидроксиметилцитозином, приводит к уязвимости клеток Пуркинье при дефиците ATM». Brain . 138 (Pt 12): 3520–36. doi :10.1093/brain/awv284. PMC 4668921 . PMID  26510954. 
  66. ^ Wood LM, Sankar S, Reed RE, Haas AL, Liu LF , McKinnon P, Desai SD (январь 2011 г.). «Новая роль ATM в регуляции деградации белка, опосредованной протеасомой, посредством подавления пути конъюгации ISG15». PLOS ONE . 6 (1): e16422. Bibcode : 2011PLoSO...616422W. doi : 10.1371/journal.pone.0016422 . PMC 3027683. PMID  21298066 . 
  67. ^ Sun X, Becker-Catania SG, Chun HH, Hwang MJ, Huo Y, Wang Z, Mitui M, Sanal O, Chessa L, Crandall B, Gatti RA (июнь 2002 г.). «Ранняя диагностика атаксии–телеангиэктазии с использованием радиочувствительного тестирования». Журнал педиатрии . 140 (6): 724–31. doi :10.1067/mpd.2002.123879. PMID  12072877.
  68. ^ Chun HH, Sun X, Nahas SA, Teraoka S, Lai CH, Concannon P, Gatti RA (декабрь 2003 г.). «Улучшенное диагностическое тестирование атаксии–телеангиэктазии с помощью иммуноблоттинга ядерных лизатов для экспрессии белка ATM». Молекулярная генетика и метаболизм . 80 (4): 437–43. doi :10.1016/j.ymgme.2003.09.008. PMID  14654357.
  69. ^ Taylor AM, Byrd PJ (октябрь 2005 г.). «Молекулярная патология атаксии-телеангиэктазии». Журнал клинической патологии . 58 (10): 1009–15. doi : 10.1136/jcp.2005.026062. PMC 1770730. PMID  16189143. 
  70. ^ Anheim M, Tranchant C, Koenig M (февраль 2012 г.). «Аутосомно-рецессивные мозжечковые атаксии». The New England Journal of Medicine . 366 (7): 636–46. doi : 10.1056/NEJMra1006610. hdl : 10068/785252. PMID  22335741.
  71. ^ Lefton-Greif MA, Crawford TO, McGrath-Morrow S, Carson KA, Lederman HM (май 2011 г.). «Безопасность и удовлетворенность лиц, осуществляющих уход, гастростомией у пациентов с атаксией-телеангиэктазией». Orphanet Journal of Rare Diseases . 6 : 23. doi : 10.1186/1750-1172-6-23 . PMC 3116459. PMID  21569628 . 
  72. ^ Ilg W, Bastian AJ, Boesch S, Burciu RG, Celnik P, Claaßen J и др. (апрель 2014 г.). «Консенсусный документ: лечение дегенеративных мозжечковых расстройств». Cerebellum . 13 (2): 248–68. doi :10.1007/s12311-013-0531-6. PMC 4344126 . PMID  24222635. 
  73. ^ "IntraBio". Архивировано из оригинала 2019-08-01 . Получено 2019-08-01 .
  74. ^ "Поиск обозначений и утверждений орфанных препаратов". www.accessdata.fda.gov . Получено 01.08.2019 .
  75. ^ "Поиск обозначений и утверждений орфанных препаратов". www.accessdata.fda.gov . Получено 01.08.2019 .
  76. ^ "Поиск обозначений и утверждений орфанных препаратов". www.accessdata.fda.gov . Получено 01.08.2019 .
  77. ^ ФРАНЦИСКО, Эстела Миранда (20 декабря 2018 г.). «ЕС/18.03.2059». Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 1 августа 2019 г.
  78. ^ Strupp M, Teufel J, Habs M, Feuerecker R, Muth C, van de Warrenburg BP и др. (октябрь 2013 г.). «Эффекты ацетил-DL-лейцина у пациентов с мозжечковой атаксией: серия случаев». Journal of Neurology . 260 (10): 2556–61. doi :10.1007/s00415-013-7016-x. PMC 3824630 . PMID  23835634. 
  79. ^ Schniepp R, Strupp M, Wuehr M, Jahn K, Dieterich M, Brandt T, Feil K (2016). «Ацетил-DL-лейцин улучшает изменчивость походки у пациентов с мозжечковой атаксией — серия случаев». Cerebellum & Ataxias . 3 : 8. doi : 10.1186/s40673-016-0046-2 . PMC 4828858 . PMID  27073690. 
  80. ^ Номер клинического исследования NCT03759678 для "N-ацетил-L-лейцина при атаксии-телеангиэктазии (AT)" на ClinicalTrials.gov
  81. ^ Номер клинического исследования NCT03759639 для "N-ацетил-L-лейцина при болезни Ниманна-Пика, тип C (NPC)" на ClinicalTrials.gov
  82. ^ Номер клинического исследования NCT03759665 для "N-ацетил-L-лейцина при ганглиозидозе GM2 (болезни Тея-Сакса и Сандхоффа)" на ClinicalTrials.gov
  83. ^ "IntraBio". Архивировано из оригинала 2019-08-01 . Получено 2019-08-01 .
  84. ^ Strupp M, Bayer O, Feil K, Straube A (февраль 2019 г.). «Профилактическое лечение мигрени с аурой и без нее с помощью ацетил-DL-лейцина: серия случаев». Журнал неврологии . 266 (2): 525–529. doi :10.1007/s00415-018-9155-6. PMID  30547273. S2CID  56148131.
  85. ^ ab Crawford, TO (2005). «Вероятность выживания при атаксии-телеангиэктазии». Архив детских болезней . 91 (7): 610–611. doi :10.1136/adc.2006.094268. ISSN  0003-9888. PMC 2082822. PMID 16790721  . 
  86. ^ Чесса Л, Леуцци В, Плебани А, Сорезина А, Микели Р, Д'Аньяно Д, Вентури Т, Молинаро А, Фацци Е, Марини М, Ферреми Леали П, Квинти I, Кавальер FM, Джирелли Дж, Пьетрогранде MC, Финокки А., Таболли С., Абени Д., Маньяни М. (январь 2014 г.). «Внутриэритроцитарная инфузия дексаметазона уменьшает неврологические симптомы у пациентов с атаксией и телеангиэктазией: результаты исследования фазы 2». Сиротский журнал редких заболеваний . 9 (1): 5. дои : 10.1186/1750-1172-9-5 . ПМК 3904207 . ПМИД  24405665. 
  87. ^ Yousefpour P, Chilkoti A (сентябрь 2014 г.). «Кооптация биологии для доставки лекарств». Биотехнология и биоинженерия . 111 (9): 1699–716. doi :10.1002/bit.25307. PMC 4251460. PMID  24916780 . 

Внешние ссылки