stringtranslate.com

Реакция Цудзи-Троста

Реакция Цудзи-Троста (также называемая аллильным алкилированием Троста или аллильным алкилированием ) представляет собой катализируемую палладием реакцию замещения , в которой участвует субстрат, содержащий уходящую группу в аллильной позиции. Палладиевый катализатор сначала координируется с аллильной группой, а затем подвергается окислительному присоединению , образуя π -аллильный комплекс. Этот аллильный комплекс затем может быть атакован нуклеофилом , что приводит к замещенному продукту. [1]

Аллилирование Цудзи–Троста
Аллилирование Цудзи–Троста

Эта работа была впервые предпринята Дзиро Цудзи в 1965 году [2] и позднее адаптирована Барри Тростом в 1973 году с введением фосфиновых лигандов. [3] Область применения этой реакции была расширена до многих различных нуклеофилов на основе углерода, азота и кислорода, многих различных уходящих групп, многих различных лигандов на основе фосфора, азота и серы и многих различных металлов (хотя палладий по-прежнему предпочтительнее). [4] Введение фосфиновых лигандов привело к улучшению реакционной способности и многочисленным стратегиям асимметричного аллильного алкилирования. Многие из этих стратегий обусловлены появлением хиральных лигандов , которые часто способны обеспечивать высокую энантиоселективность и высокую диастереоселективность в мягких условиях. Эта модификация значительно расширяет полезность этой реакции для многих различных синтетических приложений. Способность образовывать связи углерод-углерод, углерод-азот и углерод-кислород в этих условиях делает эту реакцию весьма привлекательной как для медицинской химии, так и для синтеза природных продуктов.

История

В 1962 году Смидт опубликовал работу по катализируемому палладием окислению алкенов до карбонильных групп. В этой работе было установлено, что палладиевый катализатор активировал алкен для нуклеофильной атаки гидроксида . [ 5] Получив представление из этой работы, Цудзи выдвинул гипотезу, что подобная активация может иметь место для образования углерод-углеродных связей. В 1965 году Цудзи сообщил о работе, которая подтвердила его гипотезу. Реагируя димер хлорида аллилпалладия с натриевой солью диэтилмалоната , группа смогла образовать смесь моноалкилированного и диалкилированного продукта. [6]

Реакция Цудзи 1965
Реакция Цудзи 1965

Масштаб реакции расширялся лишь постепенно, пока в 1973 году Трост не совершил следующий большой прорыв. Пытаясь синтезировать ациклические гомологи сесквитерпенов, Трост столкнулся с проблемами в первоначальной процедуре и не смог алкилировать свои субстраты. Эти проблемы были преодолены добавлением трифенилфосфина в реакционную смесь.

Реакция Троста 1973
Реакция Троста 1973

Эти условия затем были проверены для других субстратов, и некоторые из них привели к «по сути мгновенной реакции при комнатной температуре». Вскоре после этого он разработал способ использования этих лигандов для асимметричного синтеза. [7] Неудивительно, что это подстегнуло многие другие исследования этой реакции и привело к важной роли, которую эта реакция теперь играет в синтетической химии.

Механизм

Начиная с нульвалентных видов палладия и субстрата, содержащего уходящую группу в аллильной позиции, реакция Цудзи-Троста протекает через каталитический цикл , описанный ниже.

Каталитический цикл реакции Цудзи-Троста

Сначала палладий координируется с алкеном, образуя комплекс η 2 π -аллил- Pd 0 Π . Следующий шаг - окислительное присоединение , в котором уходящая группа вытесняется с инверсией конфигурации и создается η 3 π -аллил- Pd II (также называемый ионизацией). Затем нуклеофил присоединяется к аллильной группе, восстанавливая комплекс η 2 π -аллил-Pd 0. По завершении реакции палладий отделяется от алкена и может снова начать каталитический цикл . [8]

«Жесткие» и «мягкие» нуклеофилы

Используемые нуклеофилы обычно генерируются из предшественников (пронуклеофилов) in situ после их депротонирования основанием. [9] Затем эти нуклеофилы подразделяются на «жесткие» и «мягкие» нуклеофилы, используя парадигму для описания нуклеофилов, которая в значительной степени основана на pKas их сопряженных кислот . «Жесткие» нуклеофилы обычно имеют сопряженные кислоты с pKas больше 25, в то время как «мягкие» нуклеофилы обычно имеют сопряженные кислоты с pKas меньше 25. [10] Этот дескриптор важен из-за влияния, которое эти нуклеофилы оказывают на стереоселективность продукта. Стабилизированные или «мягкие» нуклеофилы инвертируют стереохимию π - аллильного комплекса. Эта инверсия в сочетании с инверсией в стереохимии, связанной с окислительным добавлением палладия, дает чистое сохранение стереохимии. С другой стороны, нестабилизированные или «жесткие» нуклеофилы сохраняют стереохимию π -аллильного комплекса, что приводит к чистой инверсии стереохимии. [11]

Эта тенденция объясняется путем изучения механизмов нуклеофильной атаки. «Мягкие» нуклеофилы атакуют углерод аллильной группы, тогда как «жесткие» нуклеофилы атакуют металлический центр с последующим восстановительным элиминированием. [12]

Фосфиновые лиганды

Фосфиновые лиганды, такие как трифенилфосфин или лиганд Троста , использовались для значительного расширения области действия реакции Цудзи–Троста. Эти лиганды могут модулировать свойства палладиевого катализатора, такие как стерическая масса , а также электронные свойства. Важно, что эти лиганды также могут привносить хиральность в конечный продукт, что позволяет проводить эти реакции асимметрично, как показано ниже.

Аллильная асимметричная замена

Энантиоселективная версия реакции Цудзи-Троста называется асимметричным аллильным алкилированием Троста (Trost AAA) или просто асимметричным аллильным алкилированием (AAA). Эти реакции часто используются в асимметричном синтезе. [13] [14] [15] Первоначально реакция была разработана с палладиевым катализатором, поддерживаемым лигандом Троста , хотя с тех пор подходящие условия значительно расширились. Энантиоселективность может быть придана реакции на любом из этапов, кроме декомплексирования палладия из алкена, поскольку стереоцентр уже установлен в этой точке. Было концептуализировано пять основных способов использования этих этапов и получения энантиоселективных условий реакции. Эти методы энантиодискриминации были ранее рассмотрены Тростом:

  1. Предпочтительная ионизация посредством энантиоселективного комплексообразования олефинов
  2. Энантиотопная ионизация уходящих групп
  3. Атака на энантиотопные концы аллильного комплекса
  4. Энантиомерный обмен в π- аллильном комплексе
  5. Дифференциация прохиральных нуклеофильных граней

Предпочтительный метод энантиодискриминации во многом зависит от интересующего субстрата, и в некоторых случаях на энантиоселективность могут влиять несколько из этих факторов.

Объем

Нуклеофилы

Сообщалось, что многие различные нуклеофилы эффективны для этой реакции. Некоторые из наиболее распространенных нуклеофилов включают малонаты , еноляты , первичные алкоксиды , карбоксилаты , феноксиды , амины , азиды , сульфонамиды , имиды и сульфоны .

Выход из групп

Спектр уходящих групп также был расширен и теперь включает ряд различных уходящих групп, хотя наиболее широко используются карбонаты , фенолы , фосфаты , галогениды и карбоксилаты .

«Жесткие» и «мягкие» нуклеофилы

Недавние исследования продемонстрировали, что сфера действия «мягких» нуклеофилов может быть расширена за счет включения некоторых пронуклеофилов, которые имеют гораздо более высокие значения pKas, чем ~ 25. Некоторые из этих «мягких» нуклеофилов имеют значения pKas вплоть до 32, [16] и даже более основные пронуклеофилы (~ 44) действуют как мягкие нуклеофилы с добавлением кислот Льюиса , которые помогают облегчить депротонирование. [17] Улучшенный диапазон pKa «мягких» нуклеофилов имеет решающее значение, поскольку эти нуклеофилы являются единственными, которые были исследованы [18] [19] для энантиоселективных реакций до самого недавнего времени [20] (хотя неэнантиоселективные реакции «жестких» нуклеофилов были известны уже некоторое время [21] ). Увеличивая сферу применения пронуклеофилов, действующих как «мягкие» нуклеофилы, эти субстраты также можно включать в энантиоселективные реакции с использованием ранее описанных и хорошо охарактеризованных методов.

Расширенный спектр нуклеофилов
Расширенный спектр нуклеофилов

Лиганды

Основываясь на реакционной способности трифенилфосфинового лиганда, структура лигандов, используемых для реакции Цудзи-Троста, быстро стала более сложной. Сегодня эти лиганды могут содержать фосфор, серу, азот или некоторую комбинацию этих элементов, но большинство исследований сосредоточены на моно- и дифосфиновых лигандах. Эти лиганды можно дополнительно классифицировать на основе природы их хиральности, при этом некоторые лиганды содержат центральную хиральность на атомах фосфора или углерода, некоторые содержат биарильную аксиальную хиральность , а другие содержат планарную хиральность . Дифосфиновые лиганды с центральной хиральностью появились как эффективный тип лиганда (особенно для процедур асимметричного аллильного алкилирования), и лиганд Троста является одним из таких примеров. [22] Лиганды фосфинооксазолины (PHOX) использовались в AAA, особенно с нуклеофилами на основе углерода. [23]

Дополнительные субстраты

Реакционный субстрат также был расширен до алленов . В этом специфическом расширении кольца реакция AAA также сопровождается перегруппировкой Вагнера-Мейервейна : [24] [25]

Схема 3. ААА – сдвиг Вагнера-Мейермейна
Схема 3. ААА – сдвиг Вагнера-Мейермейна

Приложения

Синтез фармацевтических/натуральных продуктов

Способность образовывать связи углерод-углерод, углерод-азот и углерод-кислород энантиоселективно в мягких условиях делает асимметричное аллильное алкилирование Троста чрезвычайно привлекательным для синтеза сложных молекул.

Примером этой реакции является синтез промежуточного продукта в комбинированном общем синтезе галантамина и морфина [26] с 1 моль% [димера хлорида пи-аллилпалладия], 3 моль% ( S,S ) лиганда Троста и триэтиламина в дихлорметане при комнатной температуре . Эти условия приводят к образованию (−)-энантиомера арильного эфира с химическим выходом 72% и энантиомерным избытком 88% .

Трост ААА галантамин промежуточный синтез
Трост ААА галантамин промежуточный синтез

Другая реакция Цуджи-Троста использовалась на начальных стадиях синтеза (−)- неотиобинуфаридина . Эта недавняя работа демонстрирует способность этой реакции давать высокодиастереоселективные (10:1) и энантиоселективные (97,5:2,5) продукты из ахирального исходного материала с небольшим количеством катализатора ( 1% ). [27]

Неотиобинуфаридин2
Неотиобинуфаридин2

Обнаружение палладия

Помимо практического применения этой реакции в медицинской химии и синтезе натуральных продуктов, недавние работы также использовали реакцию Цудзи-Троста для обнаружения палладия в различных системах. Эта система обнаружения основана на нефлуоресцентном датчике , полученном из флуоресцеина (датчики с большей длиной волны также были недавно разработаны для других применений [28] ), который становится флуоресцентным только в присутствии палладия или платины. Эта способность чувствительности палладия/платины обусловлена ​​реакцией Цудзи-Троста. Датчик содержит аллильную группу с флуоресцеином, функционирующим как уходящая группа. Образуется π -аллильный комплекс, и после атаки нуклеофила флуоресцеин высвобождается, что приводит к резкому увеличению флуоресценции. [29] [30]

Этот простой, высокопроизводительный метод обнаружения палладия путем мониторинга флуоресценции показал свою полезность при мониторинге уровней палладия в металлических рудах , [31] фармацевтических продуктах , [32] и даже в живых клетках . [33] С учетом постоянно растущей популярности палладиевого катализа этот тип быстрого обнаружения должен быть очень полезен для снижения загрязнения фармацевтических продуктов и предотвращения загрязнения окружающей среды палладием и платиной.

Ссылки

  1. ^ Стратегическое применение названных реакций в органическом синтезе (мягкая обложка) Ласло Курти, Барбара Чако ISBN  0-12-429785-4
  2. ^ Цудзи, Дзиро; Такахаши, Хидетака; Морикава, Масанобу (1965). «Органические синтезы с помощью соединений благородных металлов XVII. Реакция π-аллилпалладийхлорида с нуклеофилами». Tetrahedron Letters . 6 (49). Elsevier BV: 4387–4388. doi :10.1016/s0040-4039(00)71674-1. ISSN  0040-4039.
  3. ^ Трост, Б. М .; Фуллертон, Т. Дж. «Новые синтетические реакции. Аллильное алкилирование». J. Am. Chem. Soc. 1973 , 95 , 292–294. doi :10.1021/ja00782a080.
  4. ^ Риос, Итцель Герреро; Росас-Эрнандес, Алонсо; Мартин, Эрика; «Последние достижения в применении хиральных фосфиновых лигандов в катализируемом Pd асимметричном аллильном алкилировании». Molecules, 2011, 16 970–1010. doi :10.3390/molecules16010970
  5. ^ Смидт, Дж., Хафнер, В., Джира, Р., Зибер, Р., Седлмейер, Дж. и Сабель, А. (1962), Олефиноксидирование с использованием палладийхлорида-катализатора . Angewandte Chemie, 74: 93–102. дои : 10.1002/ange.19620740302
  6. ^ Органические синтезы с использованием соединений благородных металлов XVII. Реакция π- аллилпалладийхлорида с нуклеофилами Tetrahedron Letters , том 6, выпуск 49, 1965, страницы 4387–4388 Jiro Tsuji, Hidetaka Takahashi, Masanobu Morikawa doi :10.1016/S0040-4039(00)71674-1
  7. ^ Асимметричные аллильные алкилирования, катализируемые переходными металлами Барри М. Трост Дэвид Л. Ван Вранкен Chem. Rev., 1996, 96 (1), стр. 395–422 doi :10.1021/cr9409804
  8. ^ Trost, Barry M.; Zhang, Ting; Sieber, Joshua D. (2010). «Каталитическое асимметричное аллильное алкилирование с использованием гетероатомных нуклеофилов: мощный метод образования связи C–X». Chemical Science . 1 (4). Королевское химическое общество (RSC): 427. doi :10.1039/c0sc00234h. ISSN  2041-6520.
  9. ^ Стратегическое применение названных реакций в органическом синтезе (мягкая обложка) Ласло Курти, Барбара Чако ISBN 0-12-429785-4 
  10. ^ Trost, Barry M.; Thaisrivongs, David A. (1 октября 2008 г.). «Стратегия использования нестабилизированных нуклеофилов в катализируемых палладием асимметричных аллильных алкилированиях». Журнал Американского химического общества . 130 (43). Американское химическое общество (ACS): 14092–14093. doi :10.1021/ja806781u. ISSN  0002-7863. PMID  18826305.
  11. ^ Лупария, Марко; Оливейра, Мария Тереза; Аудисио, Давиде; Фребо, Фредерик; Годдар, Ричард; Маулиде, Нуно (4 ноября 2011 г.). «Каталитическая асимметричная диастереодивергентная дерацемизация». Angewandte Chemie International Edition . 50 (52). Wiley: 12631–12635. doi :10.1002/anie.201106321. ISSN  1433-7851. PMID  22058047.
  12. ^ BM Trost, TR Verhoeven, JM Fortunak, Tetrahedron Lett. 1979, 20, 2301 – 2304
  13. ^ Trost, BM ; Dietsch, TJ "Новые синтетические реакции. Асимметричная индукция в аллильных алкилированиях". J. Am. Chem. Soc. 1973 , 95 , 8200–8201. doi :10.1021/ja00805a056.
  14. ^ Trost, BM ; Strege, PE «Асимметричная индукция в каталитическом аллильном алкилировании». J. Am. Chem. Soc. 1977 , 99 , 1649–1651. doi :10.1021/ja00447a064.
  15. ^ Асимметричные аллильные алкилирования, катализируемые переходными металлами: применение в общем синтезе Trost, BM; Crawley, ML Chem. Rev. ; (Обзор); 2003 ; 103(8); 2921–2944. doi :10.1021/cr020027w
  16. ^ Ша, Шэн-Чун; Чжан, Цзяди; Кэрролл, Патрик Дж.; Уолш, Патрик Дж.; «Повышение предела pKa «мягких» нуклеофилов в катализируемых палладием аллильных замещениях: применение диарилметановых пронуклеофилов». JACS. 2013, 135, 17602–17609. doi: 10.1021/ja409511n
  17. ^ Чжан, Цзяди; Станчу, Корнелиу; Ван, Бейбей; Хуссейн, Махмуд М.; Да, Чао-Шань; Кэрролл, Патрик Дж.; Дрехер, Спенсер Д.; Уолш, Патрик Дж. (29 ноября 2011 г.). «Аллильное замещение, катализируемое палладием, с использованием нуклеофилов на основе (η6-Arene–CH2Z)Cr(CO)3». Журнал Американского химического общества . 133 (50). Американское химическое общество (ACS): 20552–20560. doi :10.1021/ja208935u. ISSN  0002-7863. PMC 3241867. PMID 22047504  . 
  18. ^ Trost, BM; Toste, FD (30 апреля 1999 г.). «Регио- и энантиоселективное аллиловое алкилирование несимметричного субстрата: рабочая модель». Журнал Американского химического общества . 121 (19). Американское химическое общество (ACS): 4545–4554. doi :10.1021/ja9828713. ISSN  0002-7863.
  19. ^ Trost, Barry M.; Machacek, Michelle R.; Aponick, Aaron (26 июля 2006 г.). «Предсказание стереохимии реакций асимметричного аллилового алкилирования на основе дифенилфосфинобензойной кислоты (DPPBA), катализируемых палладием: рабочая модель». Accounts of Chemical Research . 39 (10). Американское химическое общество (ACS): 747–760. doi :10.1021/ar040063c. ISSN  0001-4842. PMID  17042475.
  20. ^ Ли, Сяо-Хуэй; Чжэн, Бао-Хуэй; Дин, Чан-Хуа; Хоу, Сюэ-Лонг (8 ноября 2013 г.). «Энантиоселективный синтез 2,3-дизамещенных инданонов посредством катализируемого Pd внутримолекулярного асимметричного аллилового алкилирования кетонов». Organic Letters . 15 (23). Американское химическое общество (ACS): 6086–6089. doi :10.1021/ol402980v. ISSN  1523-7060. PMID  24206052.
  21. ^ Кастане, И.; Пети, Ф. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 3221.
  22. ^ Лу, Чжань; Ма, Шэнмин (2008). «Металло-катализируемое энантиоселективное аллилирование в асимметричном синтезе». Angewandte Chemie International Edition . 47 (2). Wiley: 258–297. doi : 10.1002/anie.200605113 . ISSN  1433-7851. PMID  17968865.
  23. ^ Behenna, Douglas C.; Stoltz, Brian M. (28 октября 2004 г.). «Энантиоселективное аллилирование Цудзи». Журнал Американского химического общества . 126 (46). Американское химическое общество (ACS): 15044–15045. doi :10.1021/ja044812x. ISSN  0002-7863. PMID  15547998.
  24. ^ Trost, BM ; Xie, J. «Асимметричное расширение кольца алленилциклобутанолов, катализируемое палладием: асимметричный сдвиг Вагнера-Мейервейна». J. Am. Chem. Soc. 2006 , 128 , 6044–6045. doi :10.1021/ja0602501.
  25. ^ Сокатализаторы — бензойная кислота и триэтиламин . Молекулярные сита (МС) предотвращают гидролиз.
  26. ^ Trost, BM ; Tang, W.; Toste, FD «Расходящийся энантиоселективный синтез (−)-галантамина и (−)-морфина». J. Am. Chem. Soc. 2005 , 127 , 14785–14803. doi :10.1021/ja054449+.
  27. ^ Jansen, Daniel J.; Shenvi, Ryan A. (11 января 2013 г.). «Синтез (−)-неотиобинуфаридина». Журнал Американского химического общества . 135 (4). Американское химическое общество (ACS): 1209–1212. doi :10.1021/ja310778t. ISSN  0002-7863. PMID  23298203.
  28. ^ Ван, Чжифэй; Чжэн, Шуан; Цай, Джин; Ван, Пэн; Фэн, Цзе; Ян, Ся; Чжан, Лимин; Джи, Мин; Ву, Фуген; Он, Нонгюэ; Ван, Ненг (20 ноября 2013 г.). «Флуоресцентная искусственная система иммуноферментного анализа на основе нанокатализатора Pd/C и флуоресцентного химиодозиметра». Аналитическая химия . 85 (23). Американское химическое общество (ACS): 11602–11609. дои : 10.1021/ac403001y. ISSN  0003-2700. ПМИД  24160777.
  29. ^ Гарнер, Аманда Л.; Коиде, Казунори (2009). «Исследования флуорогенного зонда для палладия и платины, ведущие к методу обнаружения, специфичному для палладия». Chem. Commun. (1). Королевское химическое общество (RSC): 86–88. doi :10.1039/b814197e. ISSN  1359-7345. PMID  19082007.
  30. ^ Song, Fengling; Garner, Amanda L.; Koide, Kazunori (21 сентября 2007 г.). «Высокочувствительный флуоресцентный датчик для палладия на основе механизма аллильной окислительной вставки». Журнал Американского химического общества . 129 (41). Американское химическое общество (ACS): 12354–12355. doi :10.1021/ja073910q. ISSN  0002-7863. PMID  17887672.
  31. ^ Уильямс, Джессика М.; Коиде, Казунори (18 июня 2013 г.). «Высокопроизводительный метод обнаружения палладия в рудах». Industrial & Engineering Chemistry Research . 52 (25). Американское химическое общество (ACS): 8612–8615. doi :10.1021/ie400959z. ISSN  0888-5885.
  32. ^ Бу, Сяодун; Коиде, Казунори; Кардер, Эван Дж.; Уэлч, Кристофер Дж. (28 декабря 2012 г.). «Быстрый анализ остаточного палладия в фармацевтической разработке с использованием флуорометрического метода на основе катализа». Organic Process Research & Development . 17 (1). Американское химическое общество (ACS): 108–113. doi :10.1021/op3003008. ISSN  1083-6160.
  33. ^ Чжу, Баоцунь; Гао, Чэньчэнь; Чжао, Юньчжоу; Лю, Цайюнь; Ли, Яминь; Вэй, Цинь; Ма, Чжэньминь; Ду, Бин; Чжан, Сяолин (2011). «Радиометрический флуоресцентный хемодозиметр на основе 4-гидроксинафталимида для визуализации палладия в живых клетках». Chemical Communications . 47 (30). Королевское химическое общество (RSC): 8656–8658. doi :10.1039/c1cc13215f. ISSN  1359-7345. PMID  21725576.

Внешние ссылки