X-сцепленное лимфопролиферативное заболевание (также известное как болезнь Дункана [1] : 86 или синдром Пуртило [2] и сокращенно XLP [3] ) является лимфопролиферативным заболеванием , [4] обычно вызываемым мутациями гена SH2DIA у мужчин. XLP-позитивные люди испытывают дефицит иммунной системы, который делает их неспособными эффективно реагировать на вирус Эпштейна-Барр (EBV), [3] распространенный вирус у людей, который обычно вызывает легкие симптомы или инфекционный мононуклеоз (IM) у пациентов. [5] В настоящее время известны две разновидности заболевания, известные как XLP1 (XLP Тип 1) и XLP2. XLP1, по оценкам, встречается примерно у одного из миллиона мужчин, в то время как XLP2 встречается реже, по оценкам, встречается у одного из пяти миллионов мужчин. [6] Благодаря таким методам лечения, как химиотерапия и трансплантация стволовых клеток, выживаемость XLP1 резко возросла с момента его открытия в 1970-х годах. [3] [7]
У мальчиков с Х-сцепленным лимфопролиферативным заболеванием неспособность выработать иммунный ответ на EBV может привести к смерти через гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH). У пациентов также может развиться дисгаммаглобулинемия и злокачественная неходжкинская лимфома , даже без воздействия EBV. Другие наблюдаемые симптомы XLP включают апластическую анемию , васкулит , хронический гастрит и поражения кожи , а также IM. [3] [8]
Почти у половины пациентов с XLP наблюдаются гуморальные иммунные аномалии, которые могут включать сниженную реакцию на вакцины и низкий уровень иммуноглобулина G (IgG). [3] [9]
У пациентов вырабатывается недостаточное количество В-клеток памяти CD27 . [10]
XLP1 вызван мутациями в гене SH2D1A , который расположен в позиции Xq25 на X-хромосоме. Этот ген кодирует домен SH2 на сигнальном трансдуцирующем белке, называемом сигнальной молекулой активации лимфоцитов ( SLAM)-ассоциированным белком , или SAP. Различные мутации были вовлечены в экспрессию XLP1, включая делеции, изменения отдельных нуклеотидов и неправильный сплайсинг, хотя корреляция между типом мутации и тяжестью расстройства не была установлена. [8]
Эти дефекты в SAP фундаментально изменяют функцию двух рецепторов SLAM, 2B4 (CD244) и NTB-A (SLAMF6). Обычно после того, как рецепторы связываются со своими связанными лигандами, иммунорецепторные тирозиновые переключающие мотивы (ITSM) в их цитоплазме фосфорилируются, что активирует сигнальные пути, активирующие клетки. У пациента с XLP дефекты в SAP заставляют эти рецепторы вызывать ингибирующий, а не активирующий эффект. Таким образом, связывание лиганда не активирует естественные клетки-киллеры (NK) и цитотоксические Т-клетки , которые обычно устраняют инфекцию EBV, что приводит к перепроизводству цитокинов и повреждению тканей. [8]
Термин «SH2» домен означает домен src-гомологии 2, который представляет собой трехмерную структуру домена из примерно 100 аминокислотных остатков. Эти домены присутствуют во многих сигнальных белках, поскольку они допускают специфическое нековалентное связывание с белками, содержащими фосфотирозины. Аминокислотные остатки, соседствующие с фосфотирозином на целевом белке, определяют уникальную специфичность связывания. [11]
Любой случай XLP, вызванный мутацией не в SHD21A, классифицируется как XLP2, хотя вариация обычно вызвана мутациями в гене XIAP (X-связанный ингибитор апоптоза, также известный как BIRC4). [3] [6] Пациенты с XLP2 проявляют другие признаки, чем те, которые обычно встречаются у пациентов с XLP1, такие как спленомегалия и колит . Эта вариация тесно связана с HLH, настолько, что некоторые источники рекомендуют классифицировать это состояние как «X-связанный семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз» вместо X-связанного лимфопролиферативного заболевания. [3] [12]
Мутации в XIAP подавляют экспрессию гена, который обычно регулирует скорость апоптоза лимфоцитов во время иммунного ответа. Нефункциональный XIAP не способен предотвратить апоптоз лимфоцитов в ответ на стимулы, которые включают образование комплекса рецептора Т-клеток (TCR)-CD3, связывание рецептора смерти CD95 и активацию рецептора лиганда, индуцирующего апоптоз, связанного с TNF (TRAIL-R). Это приводит к более высоким скоростям апоптоза лимфоцитов во время нормального иммунного ответа. [13]
У людей с дефицитом XIAP также вырабатывается мало естественных клеток-киллеров, что характерно для пациентов с XLP1, что приводит к столь же неэффективному ответу на инфекцию ВЭБ. [8] [13]
Химиотерапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) продемонстрировали большой успех в лечении XLP. Разработка двух методов лечения, наряду с более эффективными методами мониторинга и поддерживающей терапией, снизила общую смертность от заболевания с 75% до 29%. Лечение различается в зависимости от выраженного фенотипа XLP, при этом лечение различается в зависимости от того, страдают ли пациенты HLH или лимфомой, и были ли они инфицированы EBV. [3]
Тем не менее, трансплантация костного мозга, включающая гемопоэтические стволовые клетки CD34+, является единственным известным методом лечения этого расстройства в целом. Пациенты, которые не могут найти донора костного мозга, имеют показатель выживаемости менее 20%. В дополнение к типичным ограничениям, налагаемым на соответствие донора и реципиента, пациенты с XLP1, инфицированные EBV, обычно получают трансплантаты от доноров, положительных по EBV. [3]
XLP также известен как болезнь Дункана, после того как 6 из 18 мужчин в семье Дунканов умерли от лимфопролиферативного заболевания, включая молниеносный инфекционный мононуклеоз и лимфому . [14] Его также называют «синдромом Пуртило», в честь Дэвида Теодора Пуртило (1939–1992), пионера-патолога и иммунолога в Американском армейском центре патологии в Вашингтоне, который открыл его в начале 1970-х годов. Уроженец Дулута , штат Миннесота , он был пионером в исследовании этого состояния, обнаружив его у одного из своих пациентов. В конце 1980-х годов он проживал в Омахе , штат Небраска , и умер 28 сентября 1992 года во Флориде после инсульта, прежде чем он смог выступить с речью на форуме. [15]