stringtranslate.com

YWHAH

Белок 14-3-3 эта, также называемый 14-3-3η, — это белок , который у человека кодируется геном YWHAH .

Функция

Этот генный продукт принадлежит к семейству белков 14-3-3 , которые обычно являются внутриклеточными по своей природе и помогают опосредовать передачу сигнала путем связывания с фосфосерин -содержащими белками. Это высококонсервативное семейство белков встречается как у растений, так и у млекопитающих, и этот белок на 99% идентичен мышиным, крысиным и бычьим ортологам . Этот ген содержит последовательность повторов из 7 п.н. в своем 5'-нетранслируемом участке , и изменения в количестве этих повторов были связаны с ранним началом шизофрении . [5]

Белково-белковые взаимодействия

Было показано, что YWHAH взаимодействует с:

Экстернализация

14-3-3n обычно находится внутриклеточно. Сообщалось о двух основных механизмах, приводящих к высвобождению 14-3-3η во внеклеточную среду:

  1. процесс, опосредованный экзосомами; [17] и
  2. некроптоз; [18]

Белки 14-3-3 являются компонентами небольших внеклеточных везикул, которые секретируются большинством, если не всеми клетками. Стимуляция макрофагов фактором некроза опухоли альфа, но не ИЛ-6, способствует секреции 14-3-3η во внеклеточное пространство через некроптотический механизм, зависимый от ФНО альфа.

Роль в ревматоидном артрите

Систематический обзор литературы 2021 года, опубликованный авторами из университетских больниц залива Моркамб (NHS Foundation Trust) в Соединенном Королевстве, пришел к следующим выводам относительно биомаркера 14-3-3n:

  1. достаточные доказательства, помогающие оценить достоверность диагноза и тяжесть раннего ревматоидного артрита (РА);
  2. можно комбинировать с существующими маркерами тяжести и обеспечить возможные способы стратификации пациентов в более эффективные группы лечения; и
  3. долгожданное новое дополнение к диагностике, лечению и стратегии ревматолога при РА. [19]

Роль внеклеточного 14-3-3η

Сообщалось, что экзогенная стимуляция 14-3-3η стимулирует различные типы клеток, включая макрофаги, моноциты и фибробластоподобные синовиоциты, активирующие ключевые каскады клеточных сигналов, в том числе:

  1. Сигнальный путь JAK-STAT
  2. Путь PI3K/AKT/mTOR
  3. Путь MAPK/ERK
  4. Путь JNK/AP-1
  5. FOXO3 - SNAI1

Сообщается, что стимуляция клеток внеклеточным 14-3-3η увеличивает ключевые факторы, имеющие отношение к патофизиологии ревматоидного артрита, в том числе:

  1. Фактор некроза опухоли альфа
  2. Интерлейкин 6
  3. CCL2 /MCP-1
  4. Матриксные металлопротеиназы (ММП)
  5. РАНКЛ

Экзогенная стимуляция человеческих фибробластоподобных синовиоцитов в зависимости от дозы привела к развитию инвадосом. [20] Подавление 14-3-3n с помощью shRNA привело к снижению образования инвадосом. Инвадосомы представляют собой пальцеобразные выступы, которые отпочковываются от клеточной мембраны и напрямую связаны с увеличением миграционного или инвазивного потенциала клеток. При РА это может объяснять, как болезнь распространяется на соседние суставы.

Взятые вместе, внеклеточный 14-3-3η напрямую повышает регуляцию провоспалительных факторов, на которые направлены малые молекулы и/или биологические противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (DMARD), включая TNF, IL-6 и янус-киназы. В таблице ниже указаны лекарства по целевым показателям.

Основные клинические результаты

Объем независимых доказательств, подтверждающих клиническую полезность 14-3-3η, продолжает расширяться. По состоянию на 2022 год было более 50 рецензируемых ссылок и 200 конференционных материалов, описывающих клиническую ценность биомаркера 14-3-3η. [21]

Диагностическая ценность маркера 14-3-3η. Как показано в таблице выше, ряд исследований оценили специфичность, чувствительность и ценность 14-3-3η в сочетании с ревматоидным фактором (РФ) и/или антициклическим цитруллинированным белком (ACPA, анти-CCP). Согласно Абдельхафизу и др., метаанализ всех исследований показал объединенную чувствительность 73% (95% ДИ: 71–75) и объединенную специфичность 88% (95% ДИ: 87–90). В когорте раннего недифференцированного полиартрита (EUPA) из Университета Шербрука, где 14-3-3n оценивали у 331 субъекта, диагностическая точность РФ, ЦЦП и РФ и/или ЦЦП увеличилась на: 24,0%, 36,8% и 15,0% соответственно. [22]

Прогностическое значение маркера 14-3-3η. Анализ 331 пациента из когорты EUPA с пятью (5) годами продольного наблюдения показал, что исходная позитивность 14-3-3η при диагностическом пороговом значении > 0,19 нг/мл была связана с большей рентгенологической прогрессией в течение пяти (5) лет. Устойчивая и/или повышенная позитивность 14-3-3η в течение пяти (5) лет наблюдения была связана с более высокой вероятностью рентгенологической прогрессии. Серийное снижение 14-3-3η на 0,76 нг/мл или возврат к отрицательному тесту во время наблюдения были связаны с меньшей последующей рентгенологической прогрессией. [22]

Последовательные изменения маркера 14-3-3η при эффективном лечении заболеваний. 14-3-3η был описан как модифицируемый маркер, при этом сообщалось, что уровни после лечения снижаются, остаются прежними или в некоторых случаях увеличиваются, несмотря на то, что пациенты проходят лечение различными классами терапии, включая малые молекулы и биологические БПВП, такие как метотрексат, адалимумаб, тоцилизумаб, тофацитиниб и упадацитиниб. [23] [24] Снижение и/или возврат к отрицательному тесту 14-3-3η после лечения обычно связаны с лучшими результатами для пациентов, тогда как устойчивая позитивность и/или увеличение маркера 14-3-3η в продольном направлении часто связаны с худшими результатами.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, оказывают ли определенные терапии большее влияние на модифицируемость 14-3-3η. Текущие данные указывают на более проксимальный или интерактивный эффект между 14-3-3η и TNF альфа.

Нацеливание на ремиссию без лекарств . С появлением более эффективных методов лечения РА и более агрессивных стратегий ведения пациентов ремиссия без лекарств теперь стала возможной, однако важным соображением при отлучении пациента от DMARD является сопутствующий риск обострения. В когорте из 331 пациента из когорты EUPA Кэрриер и др. продемонстрировали, что позитивность 14-3-3η во время ремиссии была связана с повышенной вероятностью рентгенологического прогрессирования. [22] Хотя необходимы дальнейшие исследования для изучения того, как 14-3-3η информирует о риске обострения и рентгенологического прогрессирования у пациентов, достигших ремиссии, текущие данные указывают на то, что пациенты в клинической ремиссии с положительным тестом 14-3-3η должны рассматриваться как пациенты с более высоким риском прогрессирования заболевания. 

Выявление 14-3-3η до заболевания или при других артритах. Поскольку более раннее выявление РА часто связано с лучшими клиническими результатами, оценка того, как 14-3-3η информирует о риске начала заболевания у бессимптомных пациентов, является и будет иметь первостепенное значение для исследования. В исследовании Хитчона и соавторов авторы продемонстрировали, что уровни 14-3-3η можно было обнаружить у родственников 1-й степени родства пациентов с диагнозом РА, и что уровни 14-3-3η повышались у родственников 1-й степени родства во время перехода в РА. Авторы предположили, что 14-3-3η был неизбежным маркером перехода в РА. Для полной оценки того, когда, почему и как уровни 14-3-3η повышаются у пациентов из группы риска, необходимы дополнительные исследования в более крупной подгруппе пациентов. [25]

Было также показано, что 14-3-3η обнаруживается у пациентов с волчанкой и диагностированной вторичной болезнью Шегрена, хотя и в более низких концентрациях, чем у пациентов с РА.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000128245 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000018965 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Entrez: YWHAH белок активации тирозин 3-монооксигеназы/триптофан 5-монооксигеназы, eta-полипептид".
  6. ^ ab Vincenz C, Dixit VM (август 1996 г.). «Белки 14-3-3 связываются с A20 специфическим для изоформ образом и функционируют как молекулы шаперона и адаптера». Журнал биологической химии . 271 (33): 20029–34. doi : 10.1074/jbc.271.33.20029 . PMID  8702721.
  7. ^ abc Ichimura T, Wakamiya-Tsuruta A, Itagaki C, Taoka M, Hayano T, Natsume T, Isobe T (апрель 2002 г.). "Взаимодействие легкой цепи кинезина 2, зависящее от фосфорилирования, и белка 14-3-3". Биохимия . 41 (17): 5566–72. doi :10.1021/bi015946f. PMID  11969417.
  8. ^ Ван дер Хувен PC, Ван дер Вал JC, Руурс П., Ван Дейк MC, Ван Блиттерсвейк Дж (январь 2000 г.). «Изотипы 14-3-3 облегчают связывание протеинкиназы C-дзета с Raf-1: негативная регуляция посредством фосфорилирования 14-3-3». Биохимический журнал . 345 (2): 297–306. дои : 10.1042/bj3450297. ПМЦ 1220759 . ПМИД  10620507. 
  9. ^ Mils V, Baldin V, Goubin F, Pinta I, Papin C, Waye M и др. (март 2000 г.). «Специфическое взаимодействие между изоформами 14-3-3 и фосфатазой CDC25B человека». Oncogene . 19 (10): 1257–65. doi : 10.1038/sj.onc.1203419 . PMID  10713667.
  10. ^ Yu T, Robb VA, Singh V, Gutmann DH, Newsham IF (август 2002 г.). «Домен 4.1/ezrin/radixin/moesin супрессора опухолей DAL-1/Protein 4.1B взаимодействует с белками 14-3-3». The Biochemical Journal . 365 (Pt 3): 783–9. doi :10.1042/BJ20020060. PMC 1222735 . PMID  11996670. 
  11. ^ Wakui H, Wright AP, Gustafsson J, Zilliacus J (март 1997). «Взаимодействие лиганд-активируемого глюкокортикоидного рецептора с белком 14-3-3 eta». Журнал биологической химии . 272 ​​(13): 8153–6. doi : 10.1074/jbc.272.13.8153 . PMID  9079630.
  12. ^ Sato S, Fujita N, Tsuruo T (октябрь 2002 г.). «Регулирование активности киназы 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы-1 путем связывания с 14-3-3». Журнал биологической химии . 277 (42): 39360–7. doi : 10.1074/jbc.M205141200 . PMID  12177059.
  13. ^ ab Sun L, Bittner MA, Holz RW (октябрь 2003 г.). «Rim, компонент пресинаптической активной зоны и модулятор экзоцитоза, связывает 14-3-3 через свой N-конец». Журнал биологической химии . 278 (40): 38301–9. doi : 10.1074/jbc.M212801200 . PMID  12871946.
  14. ^ Tang SJ, Suen TC, McInnes RR, Buchwald M (сентябрь 1998 г.). «Ассоциация гомеодомена TLX-2 и сигнальных белков 14-3-3eta». Журнал биологической химии . 273 (39): 25356–63. doi : 10.1074/jbc.273.39.25356 . PMID  9738002.
  15. ^ Де Валк Д., Хейнинк К., Ван Крикинг В., Ванденабил П., Фирс В., Бейерт Р. (сентябрь 1997 г.). «A20 ингибирует активацию NF-kappaB независимо от связывания с белками 14-3-3». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 238 (2): 590–4. дои : 10.1006/bbrc.1997.7343. ПМИД  9299557.
  16. ^ Johnson BA, Stehn JR, Yaffe MB, Blackwell TK (май 2002). «Цитоплазматическая локализация тристетрапролина включает 14-3-3-зависимые и -независимые механизмы». Журнал биологической химии . 277 (20): 18029–36. doi : 10.1074/jbc.M110465200 . PMID  11886850.
  17. ^ Kaplan A, Bueno M, Fournier AE (февраль 2017 г.). «Внеклеточные функции адаптерных белков 14-3-3». Cellular Signalling . 31 : 26–30. doi : 10.1016/j.cellsig.2016.12.007. PMID  27993556.
  18. ^ Trimova G, Yamagata K, Iwata S, Hirata S, Zhang T, Uemura F и др. (февраль 2020 г.). «Фактор некроза опухоли альфа способствует секреции 14-3-3η, вызывая некроптоз в макрофагах». Arthritis Research & Therapy . 22 (1): 24. doi : 10.1186/s13075-020-2110-9 . PMC 7017620 . PMID  32051018. 
  19. ^ Абдельхафиз Д., Килборн С., Бухари М. (июнь 2021 г.). «Роль 14-3-3 η как биомаркера при ревматоидном артрите». Исследования ревматологии и иммунологии . 2 (2): 87–90. doi :10.2478/rir-2021-0012. PMC 9524784. PMID 36465971.  S2CID 238231522  . 
  20. ^ Кадири М., Шарбонно М., Лаланн С., Харпер К., Балг Ф., Маротта А., Дюбуа К. М. (декабрь 2021 г.). «14-3-3η способствует формированию инвадосом через ось FOXO3-улитка в фибробластоподобных синовиоцитах при ревматоидном артрите». Международный журнал молекулярных наук . 23 (1): 123. doi : 10.3390/ijms23010123 . PMC 8745703. PMID  35008549. 
  21. ^ Абдельхафиз Д., Килборн С., Бухари М. (июнь 2021 г.). «Роль 14-3-3 η как биомаркера при ревматоидном артрите». Исследования ревматологии и иммунологии . 2 (2): 87–90. doi :10.2478/rir-2021-0012. PMC 9524784. PMID 36465971.  S2CID 238231522  . 
  22. ^ abc Carrier N, Marotta A, de Brum-Fernandes AJ, Liang P, Masetto A, Ménard HA, Maksymowych WP, Boire G (февраль 2016 г.). "Уровни сывороточного белка 14-3-3η, С-реактивный белок и антитела, связанные с ревматоидным артритом, для прогнозирования клинических и рентгенологических результатов у проспективной когорты пациентов с недавно начавшимся воспалительным полиартритом". Arthritis Res Ther . 18 : 37. doi : 10.1186/s13075-016-0935-z . PMC 4736641 . PMID  26832367. 
  23. ^ Хирата С., Маротта А., Гуй И., Ханами К., Танака И. (октябрь 2015 г.). «Уровень сывороточного 14-3-3η связан с тяжестью и клиническими исходами ревматоидного артрита, а его уровень до лечения является предиктором ремиссии DAS28 с тоцилизумабом». Arthritis Res Ther . 17 : 280. doi : 10.1186/s13075-015-0799-7 . PMC 4599751. PMID  26449724 . 
  24. ^ Sornasse T, Chahal S, Gui Y и др. (2020). «AB0104 корреляция уровней плазмы 14-3-3H с показателями активности заболевания у пациентов с РА, не получавших метотрексат и получавших монотерапию упадацитинибом в исследовании фазы 3 на ранней стадии». Annals of the Rheumatic Diseases . 79 : 1351. doi : 10.1136/annrheumdis-2020-eular.3239.
  25. ^ Хитчон С., Смолик И., Менг Х., Робинсон Д., Эль-Габалави Х.С. (2015). «Уровень сывороточного 14-3-3η повышен у коренных североамериканцев с ревматоидным артритом и может предсказывать надвигающийся синовит у их родственников первой степени риска». Arthritis Rheumatol . 67 (Suppl 10).

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки