ЗАП70

Белкокодирующий ген у вида Homo sapiens

ZAP-70 ( протеинкиназа 70, ассоциированная с зета-цепью ) представляет собой белок, который обычно экспрессируется вблизи поверхностной мембраны лимфоцитов ( Т-клеток , естественных клеток-киллеров и подмножества В-клеток ). ^[5] Наиболее известно, что он рекрутируется при связывании антигена с рецептором Т-клеток (TCR) и играет решающую роль в передаче сигналов Т-клеток.

ZAP-70 был первоначально обнаружен в TCR-стимулированных клетках Jurkat , бессмертной линии человеческих Т-лимфоцитов, в 1991 году. ^[6] Его молекулярная масса составляет 70 кДа , он является членом семейства протеин- тирозинкиназ и является близким гомолог СИК . _ SYK и ZAP70 имеют общее эволюционное происхождение и отделились от общего предка челюстных позвоночных . ^[7] Важность ZAP-70 в активации Т-клеток была определена при сравнении экспрессии ZAP-70 у пациентов с ТКИД ( тяжелый комбинированный иммунодефицит ). ^[6] Было обнаружено, что у людей с дефицитом ZAP-70 в периферической крови отсутствуют функционирующие Т-клетки, что позволяет предположить, что ZAP-70 является критическим компонентом активации и развития Т-клеток. ^[6]

Экспрессия ZAP-70 в В-клетках коррелирует с развитием хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ).

Функция

Рецептор Т-клеток не обладает врожденной ферментативной активностью. В связи с этим рецепторы Т-клеток полагаются на сигнальные молекулы для передачи сигнала от клеточной мембраны. ZAP-70 представляет собой важнейшую цитоплазматическую тирозинкиназу, которая инициирует сигнальный путь ниже активированного рецептора Т-клеток. ^[8]

Т-лимфоциты активируются путем взаимодействия рецептора Т-клеток с процессированными фрагментами антигена, представленными профессиональными антигенпрезентирующими клетками (т.е. макрофагами , дендритными клетками , клетками Лангерганса и В-клетками ) через MHC . После этой активации корецептор TCR CD4 (экспрессируется на Т-хелперных клетках ) или CD8 (экспрессируется на цитотоксических Т-клетках ) связывается с MHC, активируя связанную с корецептором тирозинкиназу Lck . Lck перемещается рядом с комплексом CD3 и фосфорилирует тирозины в мотивах активации иммунорецепторов на основе тирозина (ITAMS), создавая сайт стыковки для ZAP-70. ^[9] Наиболее важным членом семейства CD3 является CD3-дзета , с которым связывается ZAP-70 (отсюда и аббревиатура). Тандемные SH2-домены ZAP-70 взаимодействуют с дважды фосфорилированными ITAM CD3-дзета, что позиционирует ZAP-70 для фосфорилирования трансмембранного белкового линкера для активации Т-клеток (LAT). ^[9] Фосфорилированный LAT, в свою очередь, служит местом стыковки, с которым связывается ряд сигнальных белков, включая SH2-домен-содержащий лейкоцитарный белок массой 76 кДа ( SLP-76 ). ^[9] SLP-76 также фосфорилируется с помощью ZAP-70, что требует его активации киназами семейства Src . ^[10] Конечным результатом активации Т-клеток является транскрипция нескольких генных продуктов, которые позволяют Т-клеткам дифференцироваться, пролиферировать и секретировать ряд цитокинов .

Клиническое значение

Благодаря своей роли в передаче сигналов лимфоцитов ZAP-70 связан с несколькими заболеваниями, поражающими лимфоциты. Экспрессия ZAP-70 является важным показателем выживания лимфоцитов и особенно связана с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ). ^[11] ХЛЛ — это рак, который развивается в результате перепроизводства В-клеток в костном мозге.

У людей с ХЛЛ более высокий уровень ZAP-70 приводит к худшему прогнозу; Пациенты с ХЛЛ, положительные по маркеру ZAP-70, имеют среднюю выживаемость 8 лет, тогда как у пациентов с отрицательным по ZAP-70 средняя выживаемость превышает 25 лет. Многие пациенты, особенно пожилые, с медленно прогрессирующим заболеванием могут быть спокойны и могут не нуждаться в каком-либо лечении в течение своей жизни. ^[12] У людей с ХЛЛ более высокие уровни ZAP-70 связаны с большим количеством активированных злокачественных B-клеток. ^[5] Повышенная экспрессия ZAP-70 при злокачественных новообразованиях В-клеток коррелирует с усилением связи между злокачественными В-клетками и иммунной средой, что указывает на сложную роль ZAP-70 в передаче сигналов В-клеток. ^[5]

При системной красной волчанке путь рецептора Zap-70 отсутствует, и его место занимает гомолог Syk . ^[13]

Дефицит ZAP-70 приводит к форме аутосомно-рецессивного иммунного дефицита , называемой комбинированным иммунодефицитом . ^[14] Пациенты, страдающие комбинированным иммунодефицитом, имеют нормальное количество лимфоцитов, но имеют низкие концентрации Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток. ^[14] Также было обнаружено, что у пациентов наблюдались нерегулярные реакции пролиферации лимфоцитов. ^[14] Эти эффекты позволяют предположить, что дефицит ZAP-70 приводит к снижению скорости активации Т-клеток и последующей передачи сигнала. ^[14]

Взаимодействия

Было показано, что ЗАП-70 взаимодействует с :

• Ген Cbl , ^{[15] [16]}
• Дребриноподобный , ^[17]
• ФЮН , ^[18]
• Лкк , ^{[19] [20]}
• Латвия , ^{[21] [22]}
• ШБ , ^[23] и
• ШК1 . ^[24]

Смотрите также

• Лкк
• Сык
• Т-клеточный рецептор
• Хронический лимфоцитарный лейкоз
• Комбинированный иммунодефицит

Рекомендации

1. GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000115085 — Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026117 — Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Чен Дж., Мур А., Рингсхаузен I (2020). «ZAP-70 формирует иммунную микросреду при B-клеточных злокачественных новообразованиях». Границы онкологии . 10 : 595832. doi : 10.3389/fonc.2020.595832 . ПМЦ 7653097 . ПМИД  33194762. 
6. Ван Х, Кадлечек Т.А., Ау-Юнг Б.Б., Гудфеллоу Х.Э., Сюй Л.И., Фридман Т.С., Вайс А. (май 2010 г.). «ZAP-70: необходимая киназа в передаче сигналов Т-клеток». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 2 (5): а002279. doi : 10.1101/cshperspect.a002279. ПМК 2857167 . ПМИД  20452964. 
7. Стаал, Йенс; Дриг, Ясмин; Хэгман, Мира; Борги, Алиса; Юльпио, Пако; Ливенс, Лоренс; Гюль, Исмаил Шахин; Сундарараман, Шривидхья; Гонсалвес, Аманда; Дондт, Инеке; Пинсон, Хорхе Х.; Брэкман, Барт П.; Технау, Ульрих; Саис, Иван; Ван Рой, Франс (24 мая 2018 г.). «Древнее происхождение CARD-спиральной катушки/Bcl10/MALT1-подобного сигнального комплекса паракаспазы указывает на неизвестные критические функции». Границы в иммунологии . 9 : 1136. дои : 10.3389/fimmu.2018.01136 . ISSN  1664-3224. ПМК 5978004 . ПМИД  29881386. 
8. Ау-Юнг Б.Б., Шах Н.Х., Шен Л., Вайс А. (апрель 2018 г.). «ZAP-70 в передаче сигналов, биологии и болезнях». Ежегодный обзор иммунологии . 36 : 127–156. doi : 10.1146/annurev-immunol-042617-053335 . ПМИД  29237129.
9. Ван Х, Кадлечек Т.А., Ау-Юнг Б.Б., Гудфеллоу Х.Э., Сюй Л.И., Фридман Т.С., Вайс А. (май 2010 г.). «ZAP-70: необходимая киназа в передаче сигналов Т-клеток». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 2 (5): а002279. doi : 10.1101/cshperspect.a002279. ПМК 2857167 . ПМИД  20452964. 
10. Фасбендер Ф, Клаус М, Вингерт С, Сандаски М, Ватцл С (2017). «Дифференциальные требования к киназам семейства Src при фосфорилировании SYK или ZAP70-опосредованном SLP-76 в лимфоцитах». Границы в иммунологии . 8 : 789. дои : 10.3389/fimmu.2017.00789 . ПМК 5500614 . ПМИД  28736554. 
11. Лю, Йини; Ван, Янфэн; Ян, Джул; Би, Юнъи; Ван, Хун (август 2018 г.). «ZAP-70 при хроническом лимфоцитарном лейкозе: метаанализ». Клиника Химика Акта . 483 : 82–88. doi : 10.1016/j.cca.2018.04.026. PMID  29680229. S2CID  5040894.
12. Кьорацци Н., Рай КР, Феррарини М. (февраль 2005 г.). «Хронический лимфоцитарный лейкоз». Медицинский журнал Новой Англии . 352 (8): 804–15. дои : 10.1056/NEJMra041720. ПМИД  15728813.
13. Цокос GC (декабрь 2011 г.). "Системная красная волчанка". Медицинский журнал Новой Англии . 365 (22): 2110–21. дои : 10.1056/NEJMra1100359. ПМИД  22129255.
14. Ширкани А., Шахруи М., Азизи Г., Рокни-Заде Х., Аболхассани Х., Фаррохи С. и др. (январь 2017 г.). «Новая мутация комбинированного иммунодефицита, связанного с ZAP-70: первый случай из Национального иранского реестра и обзор литературы». Иммунологические исследования . 46 (1): 70–79. дои : 10.1080/08820139.2016.1214962. PMID  27759478. S2CID  30518855.
15. Люфер М.Л., Ридквист К.А., Мияке С., Лэнгдон Вайоминг, Band H (сентябрь 1996 г.). «Новый фосфотирозин-связывающий домен в N-концевой трансформирующей области Cbl напрямую и избирательно взаимодействует с ZAP-70 в Т-клетках». Журнал биологической химии . 271 (39): 24063–8. дои : 10.1074/jbc.271.39.24063 . ПМИД  8798643.
16. Мэн В., Савасдикосол С., Буракофф С.Дж., Эк М.Дж. (март 1999 г.). «Структура аминоконцевого домена Cbl, образующего комплекс с сайтом связывания на киназы ZAP-70». Природа . 398 (6722): 84–90. Бибкод : 1999Natur.398...84M. дои : 10.1038/18050. PMID  10078535. S2CID  4411124.
17. Хан Дж., Кори Р., Шуй Дж.В., Чен Ю.Р., Яо З., Тан Т.Х. (декабрь 2003 г.). «Адаптер HIP-55, содержащий домен SH3, опосредует активацию N-концевой киназы c-Jun в передаче сигналов рецептора Т-клеток». Журнал биологической химии . 278 (52): 52195–202. дои : 10.1074/jbc.M305026200 . ПМИД  14557276.
18. Ноймайстер Э.Н., Чжу Ю., Ричард С., Терхорст С., Чан А.С., Шоу А.С. (июнь 1995 г.). «Связывание ZAP-70 с фосфорилированными дзета- и эта-рецепторами Т-клеток усиливает его аутофосфорилирование и создает специфические сайты связывания для белков, содержащих домен SH2». Молекулярная и клеточная биология . 15 (6): 3171–8. дои : 10.1128/mcb.15.6.3171. ПМК 230549 . ПМИД  7760813. 
19. Пелоси М., Ди Бартоло В., Мунье В., Меж Д., Паскусси Дж. М., Дюфур Э. и др. (май 1999 г.). «Тирозин 319 в междомене B ZAP-70 является сайтом связывания для домена 2 гомологии Src Lck». Журнал биологической химии . 274 (20): 14229–37. дои : 10.1074/jbc.274.20.14229 . ПМИД  10318843.
20. Том М., Дюпле П., Гуттингер М., Акуто О (июнь 1995 г.). «Syk и ZAP-70 опосредуют привлечение p56lck/CD4 к активированному комплексу рецептор Т-клеток/CD3/дзета». Журнал экспериментальной медицины . 181 (6): 1997–2006. дои : 10.1084/jem.181.6.1997. ПМК 2192070 . ПМИД  7539035. 
21. Паз П.Е., Ван С., Кларк Х., Лу Х, Стоко Д., Або А. (июнь 2001 г.). «Картирование сайтов фосфорилирования Zap-70 на LAT (линкер для активации Т-клеток), необходимых для рекрутирования и активации сигнальных белков в Т-клетках». Биохимический журнал . 356 (Часть 2): 461–71. дои : 10.1042/bj3560461. ПМЦ 1221857 . ПМИД  11368773. 
22. Перес-Виллар Дж.Дж., Уитни Г.С., Ситник М.Т., Данн Р.Дж., Венкатесан С., О'Дэй К. и др. (август 2002 г.). «Фосфорилирование линкера для активации Т-клеток с помощью Itk способствует привлечению Vav». Биохимия . 41 (34): 10732–40. дои : 10.1021/bi025554o. ПМИД  12186560.
23. Линдхольм К.К., Хенрикссон М.Л., Холлберг Б., Уэлш М. (июль 2002 г.). «Shb связывает SLP-76 и Vav с комплексом CD3 в Т-клетках Jurkat». Европейский журнал биохимии . 269 ​​(13): 3279–88. дои : 10.1046/j.1432-1033.2002.03008.x. ПМИД  12084069.
24. Пачини С., Уливьери С., Ди Сомма М.М., Исакки А., Ланфранконе Л., Пеличчи П.Г. и др. (август 1998 г.). «Тирозин 474 ZAP-70 необходим для связи с адаптером Shc и для активации гена, зависимой от рецептора Т-клеточного антигена». Журнал биологической химии . 273 (32): 20487–93. дои : 10.1074/jbc.273.32.20487 . ПМИД  9685404.

дальнейшее чтение

• Чан AC, Ивасима М, Терк CW, Вайс А (ноябрь 1992 г.). «ZAP-70: протеинтирозинкиназа массой 70 кДа, которая связана с дзета-цепью TCR». Клетка . 71 (4): 649–62. дои : 10.1016/0092-8674(92)90598-7. PMID  1423621. S2CID  54326428.
• Дейндл С., Кадлечек Т.А., Брдичка Т., Цао X, Вайс А., Куриян Дж. (май 2007 г.). «Структурные основы ингибирования тирозинкиназной активности ZAP-70». Клетка . 129 (4): 735–46. дои : 10.1016/j.cell.2007.03.039 . PMID  17512407. S2CID  16593136.
• Орчард Дж., Ибботсон Р., Бест Дж., Паркер А., Осьер Д. (декабрь 2005 г.). «ZAP-70 при В-клеточных злокачественных новообразованиях». Лейкемия и лимфома . 46 (12): 1689–98. дои : 10.1080/09638280500260079. PMID  16263570. S2CID  30981389.
• Хамблин А.Д., Хамблин Т.Дж. (декабрь 2005 г.). «Функциональная и прогностическая роль ZAP-70 при хроническом лимфолейкозе». Мнение экспертов о терапевтических целях . 9 (6): 1165–78. дои : 10.1517/14728222.9.6.1165. PMID  16300468. S2CID  20808988.
• Чан AC, Ивасима М, Терк CW, Вайс А (ноябрь 1992 г.). «ZAP-70: протеинтирозинкиназа массой 70 кДа, которая связана с дзета-цепью TCR». Клетка . 71 (4): 649–62. дои : 10.1016/0092-8674(92)90598-7. PMID  1423621. S2CID  54326428.
• Голдман Ф., Дженсен В.А., Джонсон Г.Л., Хизли Л., Камбье Дж.К. (октябрь 1994 г.). «Лигирование CD4 gp120 индуцирует активацию p56lck и десенсибилизацию TCR независимо от фосфорилирования тирозина TCR». Журнал иммунологии . 153 (7): 2905–17. doi : 10.4049/jimmunol.153.7.2905 . PMID  7522245. S2CID  32770138.
• Исаков Н., Ванге Р.Л., Берджесс В.Х., Уоттс Дж.Д., Эберсолд Р., Самельсон Л.Е. (январь 1995 г.). «Специфичность связывания ZAP-70 с мотивами активации на основе тирозина Т-клеточного рецептора: тандемные домены SH2 ZAP-70 связывают различные мотивы активации на основе тирозина с различной аффинностью». Журнал экспериментальной медицины . 181 (1): 375–80. дои : 10.1084/jem.181.1.375. ПМК  2191847 . ПМИД  7528772.
• Нел А.Е., Гупта С., Ли Л., Ледбеттер Дж.А., Каннер С.Б. (август 1995 г.). «Лигирование рецептора Т-клеточного антигена (TCR) индуцирует ассоциацию hSos1, ZAP-70, фосфолипазы C-гамма 1 и других фосфопротеинов с Grb2 и зета-цепью TCR». Журнал биологической химии . 270 (31): 18428–36. дои : 10.1074/jbc.270.31.18428 . ПМИД  7629168.
• Негиши И., Мотояма Н., Накаяма К., Накаяма К., Сенджу С., Хатакеяма С. и др. (август 1995 г.). «Важная роль ZAP-70 как в положительной, так и в отрицательной селекции тимоцитов». Природа . 376 (6539): 435–8. Бибкод : 1995Natur.376..435N. дои : 10.1038/376435a0. PMID  7630421. S2CID  4366344.
• Мустелин Т., Уильямс С., Тейлор П., Кутюр С., Зеннер Г., Берн П. и др. (апрель 1995 г.). «Регуляция тирозиновой протеинкиназы p70zap в Т-клетках с помощью фосфотирозинфосфатазы CD45». Европейский журнал иммунологии . 25 (4): 942–6. дои : 10.1002/eji.1830250413. PMID  7737297. S2CID  19309659.
• Ноймайстер Э.Н., Чжу Ю., Ричард С., Терхорст С., Чан А.С., Шоу А.С. (июнь 1995 г.). «Связывание ZAP-70 с фосфорилированными дзета- и эта-рецепторами Т-клеток усиливает его аутофосфорилирование и создает специфические сайты связывания для белков, содержащих домен SH2». Молекулярная и клеточная биология . 15 (6): 3171–8. дои : 10.1128/mcb.15.6.3171. ПМК  230549 . ПМИД  7760813.
• Кацав С., Сазерленд М., Пакхэм Г., Йи Т., Вайс А. (декабрь 1994 г.). «Протеинтирозинкиназа ZAP-70 может ассоциироваться с доменом SH2 прото-Vav». Журнал биологической химии . 269 ​​(51): 32579–85. дои : 10.1016/S0021-9258(18)31673-9 . ПМИД  7798261.
• Шуман Г., Дасгупта Дж.Д. (сентябрь 1994 г.). «Специфичность передачи сигнала через цепи рецепторов CD16, TCR-CD3 и BCR, содержащие мотив активации, связанный с тирозином». Международная иммунология . 6 (9): 1383–92. дои : 10.1093/интимм/6.9.1383. ПМИД  7819147.
• Уоттс Дж.Д., Аффолтер М., Кребс Д.Л., Ванге Р.Л., Самельсон Л.Е., Эберсолд Р. (ноябрь 1994 г.). «Идентификация с помощью масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением участков фосфорилирования тирозина, индуцированного в активированных Т-клетках Jurkat на протеинтирозинкиназе ZAP-70». Журнал биологической химии . 269 ​​(47): 29520–9. дои : 10.1016/S0021-9258(18)43911-7 . ПМИД  7961936.
• Ку Г, Малиссен Б, Маттей М.Г. (1994). «Хромосомное расположение генов тирозинкиназы Syk и ZAP-70 у мышей и людей». Иммуногенетика . 40 (4): 300–2. дои : 10.1007/BF00189976. PMID  8082894. S2CID  33774157.
• Чан А.С., ван Орс Н.С., Тран А., Турка Л., Лоу К.Л., Райан Дж.К. и др. (май 1994 г.). «Дифференциальная экспрессия протеинтирозинкиназ ZAP-70 и Syk и роль этого семейства протеинтирозинкиназ в передаче сигналов TCR». Журнал иммунологии . 152 (10): 4758–66. doi : 10.4049/jimmunol.152.10.4758. PMID  8176201. S2CID  37831763.
• Старейшина М.Э., Лин Д., Клевер Дж., Чан А.С., Хоуп Т.Дж., Вайс А., Парслоу Т.Г. (июнь 1994 г.). «Тяжелый комбинированный иммунодефицит человека из-за дефекта ZAP-70, тирозинкиназы Т-клеток». Наука . 264 (5165): 1596–9. Бибкод : 1994Sci...264.1596E. дои : 10.1126/science.8202712. ПМИД  8202712.
• Чан А.С., Кадлечек Т.А., Элдер М.Е., Филипович А.Х., Куо В.Л., Ивашима М. и др. (июнь 1994 г.). «Дефицит ZAP-70 при аутосомно-рецессивной форме тяжелого комбинированного иммунодефицита». Наука . 264 (5165): 1599–601. Бибкод : 1994Sci...264.1599C. дои : 10.1126/science.8202713. ПМИД  8202713.
• Ванге Р.Л., Малек С.Н., Дезидерио С., Самельсон Л.Е. (сентябрь 1993 г.). «Тандемные домены SH2 ZAP-70 связываются с дзета-рецептором Т-клеточного антигена и эпсилоном CD3 из активированных Т-клеток Jurkat». Журнал биологической химии . 268 (26): 19797–801. дои : 10.1016/S0021-9258(19)36584-6 . ПМИД  8366117.
• Хьюби Р.Д., Карлайл Г.В., Лей С.К. (декабрь 1995 г.). «Взаимодействие между протеин-тирозинкиназой ZAP-70, протоонкопротеином Vav и тубулином в Т-клетках Jurkat». Журнал биологической химии . 270 (51): 30241–4. дои : 10.1074/jbc.270.51.30241 . ПМИД  8530437.
• Плас Д.Р., Джонсон Р., Пингел Дж.Т., Мэтьюз Р.Дж., Далтон М., Рой Дж. и др. (май 1996 г.). «Прямая регуляция ZAP-70 с помощью SHP-1 в передаче сигналов рецептора антигена Т-клеток». Наука . 272 (5265): 1173–6. Бибкод : 1996Sci...272.1173P. дои : 10.1126/science.272.5265.1173. PMID  8638162. S2CID  41401787.
• Бубек Варденбург Дж., Фу С., Джекман Дж.К., Флотоу Х., Уилкинсон С.Е., Уильямс Д.Х. и др. (август 1996 г.). «Фосфорилирование SLP-76 протеин-тирозинкиназой ZAP-70 необходимо для функции рецептора Т-клеток». Журнал биологической химии . 271 (33): 19641–4. дои : 10.1074/jbc.271.33.19641 . ПМИД  8702662.

Внешние ссылки

• Запись GeneReviews/NIH/NCBI/UW о тяжелом комбинированном иммунодефиците, связанном с ZAP70.
• ZAP-70 + Белок в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)