stringtranslate.com

синдром Цельвегера

Синдром Цельвегера — редкое врожденное заболевание, характеризующееся уменьшением или отсутствием функциональных пероксисом в клетках человека. [1] Это одно из семейства заболеваний, называемых расстройствами спектра Цельвегера , которые являются лейкодистрофиями . Синдром Цельвегера назван в честь Ганса Цельвегера (1909–1990), швейцарско-американского педиатра, профессора педиатрии и генетики в Университете Айовы , который исследовал это заболевание . [2] [3]

Признаки и симптомы

Синдром Цельвегера является одним из трех расстройств биогенеза пероксисом , которые относятся к спектру расстройств биогенеза пероксисом Цельвегера (PBD-ZSD). [4] Два других расстройства — это неонатальная адренолейкодистрофия (NALD) и инфантильная болезнь Рефсума (IRD). [5] [6] Хотя все они имеют схожую молекулярную основу для заболевания, синдром Цельвегера является наиболее тяжелым из этих трех расстройств. [7]

Синдром Цельвегера связан с нарушением миграции нейронов, позиционирования нейронов и развития мозга . [4] Кроме того, у людей с синдромом Цельвегера может наблюдаться снижение миелина центральной нервной системы (ЦНС) (особенно церебрального), что называется гипомиелинизацией . Миелин имеет решающее значение для нормальных функций ЦНС и в этом отношении служит для изоляции нервных волокон в мозге. У пациентов также может наблюдаться постразвивающаяся сенсоневрональная дегенерация, которая приводит к прогрессирующей потере слуха и зрения. [4]

Синдром Цельвегера также может влиять на функции многих других систем органов. У пациентов могут наблюдаться краниофациальные аномалии (такие как высокий лоб, гипопластические надглазничные гребни, эпикантальные складки, гипоплазия средней части лица и большой родничок), гепатомегалия (увеличение печени), хондродисплазия punctata (точечная кальцификация хряща в определенных областях тела), аномалии глаз и почечные кисты . [4] У новорожденных может наблюдаться выраженная гипотония (низкий мышечный тонус), судороги, апноэ и неспособность есть. [4] [7]

Причина

Аутосомно-рецессивное наследование

Синдром Цельвегера — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в генах, кодирующих пероксины — белки, необходимые для нормальной сборки пероксисом . Чаще всего у пациентов наблюдаются мутации в генах PEX1 , PEX2 , PEX3 , PEX5 , PEX6 , PEX10 , PEX12 , PEX13 , PEX14 , PEX16 , PEX19 или PEX26 . [8] Почти во всех случаях у пациентов наблюдаются мутации, которые инактивируют или значительно снижают активность как материнских, так и отцовских копий одного из вышеупомянутых генов PEX . [ необходима цитата ]

В результате нарушения функции пероксисом ткани и клетки человека могут накапливать очень длинноцепочечные жирные кислоты (VLCFA) и разветвленные жирные кислоты (BCFA), которые обычно расщепляются в пероксисомах. Накопление этих липидов может нарушить нормальное функционирование многих систем органов, как обсуждалось выше. Кроме того, у этих людей может наблюдаться дефицит плазмалогенов , эфирных фосфолипидов, которые особенно важны для работы мозга и легких. [ необходима цитата ] Синтез желчных кислот является дефектным из-за отсутствия модификаций боковой цепи; например, последние этапы синтеза хенодезоксихолевой кислоты и холевой кислоты включают бета-окисление разветвленных боковых цепей дигидроксихолестановой кислоты или тригидроксихолестановой кислоты, соответственно, пероксисомальными ферментами. [9]

Диагноз

В дополнение к генетическим тестам, включающим секвенирование генов PEX , [10] [11] биохимические тесты оказались весьма эффективными для диагностики синдрома Цельвегера и других пероксисомальных расстройств. Обычно у пациентов с синдромом Цельвегера в плазме крови наблюдается повышенный уровень очень длинноцепочечных жирных кислот . Культивированные первичные фибробласты кожи, полученные от пациентов, показывают повышенный уровень очень длинноцепочечных жирных кислот, нарушенное бета-окисление очень длинноцепочечных жирных кислот , альфа-окисление фитановой кислоты , альфа-окисление пристановой кислоты и биосинтез плазмалогена. [4]

Уход

Нарушение всасывания питательных веществ, вызванное недостатком желчных кислот, привело к тому, что для кормления предлагается элементарная формула . Они содержат мало жира, менее 3 процентов калорий поступают из длинноцепочечных триглицеридов (LCT). Однако снижение содержания жирных кислот с очень длинной цепью (VLCFA) в рационе не приводит к снижению уровня VLCFA в крови [12] [13], вероятно, потому, что люди могут эндогенно вырабатывать большую часть VLCFA. Уровни VLCFA в плазме снижаются, когда снижается содержание VLCFA в рационе в сочетании с добавлением масла Лоренцо (смесь глицерилтриолеата и глицерилтриэруката в соотношении 4:1) у пациентов с X- ALD . [14] Поскольку синтез докозагексаеновой кислоты (DHA) нарушен [15] [59], было рекомендовано добавление DHA, но плацебо-контролируемое исследование с тех пор не показало клинической эффективности. [16] Из-за дефектного синтеза желчных кислот рекомендуются жирорастворимые добавки витаминов A, D, E и K. [ необходима ссылка ]

Прогноз

В настоящее время не известно лекарство от синдрома Цельвегера, и не существует стандартного курса лечения. В ноябре 2023 года в возрасте пяти месяцев Кристофер Дональд Миллер стал первым пациентом с синдромом Цельвегера в Соединенных Штатах, которому провели трансплантацию костного мозга. Он скончался в возрасте семи месяцев от веноокклюзионной болезни . [17] Следует остерегаться инфекций, чтобы предотвратить такие осложнения, как пневмония и респираторный дистресс. Другое лечение является симптоматическим и поддерживающим. Пациенты обычно не доживают до возраста одного года. [4]

Ссылки

  1. ^ Brul, S.; Westerveld, A.; Strijland, A.; Wanders, R.; Schram, A.; Heymans, H.; Schutgens, R.; Van Den Bosch, H.; Tager, J. (июнь 1988 г.). «Генетическая гетерогенность при цереброгепаторенальном (Целлвегера) синдроме и других наследственных заболеваниях с генерализованным нарушением пероксисомальных функций. Исследование с использованием комплементационного анализа». Journal of Clinical Investigation (бесплатный полный текст). 81 (6): 1710–1715. doi :10.1172/JCI113510. PMC  442615. PMID  2454948 .
  2. ^ Синдром Зеллвегера в «Кто его назвал?»
  3. ^ Видеманн, HR (1991). "Ганс-Ульрих Цельвегер (1909-1990)". Европейский журнал педиатрии . 150 (7): 451. doi :10.1007/BF01958418. PMID  1915492. S2CID  34905299.
  4. ^ abcdefg Steinberg, S.; Dodt, G.; Raymond, G.; Braverman, N.; Moser, A.; Moser, H. (2006). «Нарушения биогенеза пероксисом». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1763 (12): 1733–48. doi :10.1016/j.bbamcr.2006.09.010. PMID  17055079.
  5. ^ GeneReviews: Нарушения биогенеза пероксисом, спектр синдрома Цельвегера
  6. ^ Krause, C.; Rosewich, H.; Thanos, M.; Gärtner, J. (2006). «Идентификация новых мутаций в PEX2, PEX6, PEX10, PEX12 и PEX13 у пациентов с синдромом Зеллвегера». Human Mutation . 27 (11): 1157. doi :10.1002/humu.9462. PMID  17041890. S2CID  9905589.
  7. ^ ab Raymond, GV; Watkins, P.; Steinberg, S.; Powers, J. (2009). «Пероксисомальные расстройства». Справочник по нейрохимии и молекулярной нейробиологии . С. 631–670. doi :10.1007/978-0-387-30378-9_26. ISBN 978-0-387-30345-1.
  8. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): синдром Цельвегера; ZS - 214100
  9. ^ Sundaram SS, Bove KE, Lovell MA, Sokol RJ (2008). «Механизмы заболеваний: врожденные ошибки синтеза желчных кислот». Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology . 5 (8): 456–468. doi :10.1038/ncpgasthep1179. PMC 3888787. PMID 18577977  . 
  10. ^ Steinberg, S.; Chen, L.; Wei, L.; Moser, A.; Moser, H.; Cutting, G.; Braverman, N. (2004). «Скрининг генов PEX: молекулярная диагностика нарушений биогенеза пероксисом в спектре синдрома Цельвегера». Молекулярная генетика и метаболизм . 83 (3): 252–263. doi :10.1016/j.ymgme.2004.08.008. PMID  15542397.
  11. ^ Yik, WY; Steinberg, SJ; Moser, AB; Moser, HW; Hacia, JG (2009). «Идентификация новых мутаций и вариаций последовательностей в спектре расстройств биогенеза пероксисом при синдроме Зеллвегера». Human Mutation . 30 (3): E467–E480. doi :10.1002/humu.20932. PMC 2649967 . PMID  19105186. 
  12. ^ Ван Дуйн, MA; Мозер, AE; Браун FR, 3-й; и др. (август 1984 г.). «Разработка диеты с ограничением насыщенных жирных кислот с очень длинной цепью: терапевтическое применение при адренолейкодистрофии». Американский журнал клинического питания . 40 (2): 277–84. doi : 10.1093/ajcn/40.2.277 . PMID  6465061.{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  13. ^ Brown FR, 3rd; Van Duyn, MA; Moser, AB; et al. (октябрь 1982 г.). «Адренолейкодистрофия: влияние диетического ограничения очень длинноцепочечных жирных кислот и приема карнитина и клофибрата на клиническое состояние и жирные кислоты плазмы». The Johns Hopkins Medical Journal . 151 (4): 164–72. PMID  7120720.{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  14. ^ Moser, AB; Borel, J; Odone, A; et al. (март 1987). «Новая диетическая терапия адренолейкодистрофии: биохимические и предварительные клинические результаты у 36 пациентов». Annals of Neurology . 21 (3): 240–9. doi :10.1002/ana.410210305. PMID  2440378. S2CID  29043456.
  15. ^ Мартинес, М. (26 июня 1992 г.). «Аномальные профили полиненасыщенных жирных кислот в мозге, печени, почках и сетчатке у пациентов с пероксисомными расстройствами». Brain Research . 583 (1–2): 171–82. doi :10.1016/s0006-8993(10)80021-6. PMID  1504825. S2CID  20508763.
  16. ^ Paker, AM; Sunness, JS; Brereton, NH; et al. (31 августа 2010 г.). «Терапия докозагексаеновой кислотой при пероксисомальных заболеваниях: результаты двойного слепого рандомизированного исследования». Neurology . 75 (9): 826–30. doi :10.1212/WNL.0b013e3181f07061. PMC 3013498 . PMID  20805528. 
  17. ^ Отсутствует ссылка

Внешние ссылки