stringtranslate.com

Активин и ингибин

Активин и ингибин — два тесно связанных белковых комплекса , которые оказывают почти прямо противоположные биологические эффекты. Активин, идентифицированный в 1986 году, [1] [2] усиливает биосинтез и секрецию ФСГ и участвует в регуляции менструального цикла . Было обнаружено, что активин выполняет множество других функций, включая роли в пролиферации клеток, дифференцировке , апоптозе , [3] метаболизме , гомеостазе , иммунном ответе , заживлении ран , [4] и эндокринной функции. Напротив, ингибин подавляет синтез ФСГ и ингибирует секрецию ФСГ. [5] Гипотеза о существовании ингибина была выдвинута еще в 1916 году; однако его существование не было продемонстрировано до работы Нины Шварц и Корнелии Чаннинг в середине 1970-х годов, после чего оба белка были молекулярно охарактеризованы десять лет спустя. [6]

Активин — это димер, состоящий из двух идентичных или очень похожих бета-субъединиц. Ингибин также является димером, в котором первый компонент — это бета-субъединица, похожая или идентичная бета-субъединице в активине. Однако, в отличие от активина, второй компонент димера ингибина — это более отдаленно связанная альфа-субъединица. [7] [8] Активин, ингибин и ряд других структурно связанных белков, таких как антимюллеров гормон , костный морфогенетический белок и фактор дифференциации роста , принадлежат к суперсемейству белков TGF-β . [9]

Структура

Белковые комплексы активина и ингибина имеют димерную структуру, и в каждом комплексе два мономера связаны друг с другом одной дисульфидной связью . [10] Кроме того, оба комплекса происходят из одного и того же семейства родственных генов и белков, но различаются по составу субъединиц. [7] Ниже приведен список наиболее распространенных комплексов ингибина и активина и их состав субъединиц:

Сходство последовательностей альфа- и бета-субъединиц составляет приблизительно 25% , тогда как сходство между бета-субъединицами составляет приблизительно 65% [9] .

У млекопитающих описаны четыре бета-субъединицы, называемые активин β A , активин β B , активин β C и активин β E . Активин β A и β B идентичны двум бета-субъединицам ингибина. Пятая субъединица, активин β D , описана у Xenopus laevis . Две субъединицы активина β A дают начало активину A, одна β A и одна β B дают начало активину AB и так далее. Были описаны различные, но не все теоретически возможные, гетеродимеры. [11] [12] Субъединицы связаны одной ковалентной дисульфидной связью.

Субъединица β C способна образовывать гетеродимеры активина с субъединицами β A или β B, но не способна димеризоваться с ингибином α. [13]

Функция

Активин

Активин вырабатывается в половых железах , гипофизе , плаценте и других органах:

Ингибин

Как у женщин, так и у мужчин ингибин подавляет выработку ФСГ . Ингибин не подавляет секрецию ГнРГ из гипоталамуса. [16] [17] Однако общий механизм отличается у разных полов:

У женщин

Ингибин вырабатывается в половых железах , гипофизе , плаценте , желтом теле и других органах.

ФСГ стимулирует секрецию ингибина из гранулезных клеток фолликулов яичников . В свою очередь, ингибин подавляет ФСГ.

Секреция ингибина снижается под действием ГнРГ и усиливается под действием инсулиноподобного фактора роста -1 (ИФР-1).

У мужчин

Он секретируется клетками Сертоли , [18] расположенными в семенных канальцах внутри яичек . Андрогены стимулируют выработку ингибина; этот белок также может помогать локально регулировать сперматогенез . [19]

Механизм действия

Активин

Как и другие члены этого суперсемейства, активины взаимодействуют с двумя типами трансмембранных рецепторов клеточной поверхности (типы I и II), которые обладают внутренней серин/треониновой киназной активностью в своих цитоплазматических доменах:

Активин связывается с рецептором типа II и инициирует каскадную реакцию, которая приводит к рекрутированию, фосфорилированию и активации рецептора активина типа I. Затем он взаимодействует с SMAD2 и SMAD3 , двумя цитоплазматическими белками SMAD , и фосфорилирует их .

Затем Smad3 перемещается в ядро ​​и взаимодействует с SMAD4 посредством мультимеризации, что приводит к их модуляции как комплексов факторов транскрипции, ответственных за экспрессию большого количества генов.

Ингибин

В отличие от активина, о механизме действия ингибина известно гораздо меньше, но он может включать конкуренцию с активином за связывание с рецепторами активина и/или связывание со специфическими рецепторами ингибина. [8]

Клиническое значение

Активин

Активин А содержится в большем количестве в жировой ткани людей с ожирением, чем у худых людей. [20] Активин А способствует пролиферации клеток-предшественников адипоцитов , одновременно подавляя их дифференциацию в адипоциты. [20] Активин А также увеличивает воспалительные цитокины в макрофагах . [20]

Мутация в гене рецептора активина ACVR1 приводит к прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии — смертельному заболеванию, при котором мышцы и мягкие ткани постепенно заменяются костной тканью. [21] Это состояние характеризуется образованием дополнительного скелета, который вызывает иммобилизацию и в конечном итоге смерть от удушья. [21] Мутация в ACVR1 заставляет активин А, который обычно действует как антагонист рецептора и блокирует остеогенез (рост костей), вести себя как агонист рецептора и вызывать гиперактивный рост костей. [ 21] 2 сентября 2015 года компания Regeneron Pharmaceuticals объявила, что разработала антитело к активину А , которое эффективно излечивает заболевание в модели животного . [22]

Мутации в гене ACVR1 также связаны с раком, особенно с диффузной внутренней глиомой моста (DIPG). [23] [24] [25]

Повышенные уровни активина B при нормальных уровнях активина A являются возможным биомаркером миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости . [26]

Активин А сверхэкспрессируется во многих видах рака . Было показано, что он способствует развитию опухолей , препятствуя адаптивному противоопухолевому иммунному ответу при меланоме . [27]

Ингибин

Количественное определение ингибина А является частью пренатального четверного скрининга , который может быть назначен во время беременности на сроке гестации 16–18 недель. Повышенный ингибин А (наряду с повышенным бета-ХГЧ , сниженным АФП и сниженным эстриолом ) предполагает наличие плода с синдромом Дауна . [28] В качестве скринингового теста аномальные результаты четверного скрининга должны быть проверены более определенными тестами.

Он также использовался в качестве маркера рака яичников . [29] [30]

Ингибин B может использоваться в качестве маркера функции сперматогенеза и мужского бесплодия . Средний уровень сывороточного ингибина B значительно выше среди фертильных мужчин (приблизительно 140 пг/мл), чем у бесплодных мужчин (приблизительно 80 пг/мл). [31] У мужчин с азооспермией положительный тест на ингибин B немного повышает шансы успешного достижения беременности посредством извлечения спермы из яичек (TESE), хотя эта связь не очень существенна, имея чувствительность 0,65 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,56–0,74) и специфичность 0,83 (ДИ: 0,64–0,93) для прогнозирования наличия спермы в яичках при необструктивной азооспермии. [32]

Ссылки

  1. ^ Vale W, Rivier J, Vaughan J, McClintock R, Corrigan A, Woo W и др. (1986). «Очистка и характеристика белка, выделяющего ФСГ, из фолликулярной жидкости свиных яичников». Nature . 321 (6072): 776–9. Bibcode :1986Natur.321..776V. doi :10.1038/321776a0. PMID  3012369. S2CID  4365045.
  2. ^ Ling N, Ying SY, Ueno N, Shimasaki S, Esch F, Hotta M и др. (1986). «Гипофизарный ФСГ высвобождается гетеродимером бета-субъединиц из двух форм ингибина». Nature . 321 (6072): 779–82. Bibcode :1986Natur.321..779L. doi :10.1038/321779a0. PMID  3086749. S2CID  38100413.
  3. ^ Chen YG, Wang Q, Lin SL, Chang CD, Chuang J, Chung J и др. (май 2006 г.). «Сигнализация активина и ее роль в регуляции пролиферации клеток, апоптоза и канцерогенеза». Experimental Biology and Medicine . 231 (5): 534–44. doi :10.1177/153537020623100507. PMID  16636301. S2CID  39050907.
  4. ^ Sulyok S, Wankell M, Alzheimer C, Werner S (октябрь 2004 г.). «Активин: важный регулятор заживления ран, фиброза и нейропротекции». Молекулярная и клеточная эндокринология . 225 (1–2): 127–32. doi :10.1016/j.mce.2004.07.011. PMID  15451577. S2CID  6943949.
  5. ^ van Zonneveld P, Scheffer GJ, Broekmans FJ, Blankenstein MA, de Jong FH, Looman CW и др. (март 2003 г.). «Объясняют ли нарушения цикла возрастное снижение женской фертильности? Характеристики цикла у женщин старше 40 лет в сравнении с референтной популяцией молодых женщин». Human Reproduction . 18 (3): 495–501. doi : 10.1093/humrep/deg138 . PMID  12615813.
  6. ^ Makanji Y, Zhu J, Mishra R, Holmquist C, Wong WP, Schwartz NB, et al. (Октябрь 2014). «Ингибин в 90: от открытия до клинического применения, исторический обзор». Endocrine Reviews . 35 (5): 747–94. doi :10.1210/er.2014-1003. PMC 4167436 . PMID  25051334. 
  7. ^ ab Burger HG, Igarashi M (апрель 1988). «Ингибин: определение и номенклатура, включая родственные вещества». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 66 (4): 885–6. PMID  3346366.
  8. ^ ab Robertson DM, Burger HG, Fuller PJ (март 2004 г.). «Ингибин/активин и рак яичников». Эндокринный рак . 11 (1): 35–49. doi : 10.1677/erc.0.0110035 . PMID  15027884. S2CID  12202820.
  9. ^ ab Kingsley DM (январь 1994). «Суперсемейство TGF-бета: новые члены, новые рецепторы и новые генетические тесты функции в различных организмах». Genes & Development . 8 (2): 133–46. doi : 10.1101/gad.8.2.133 . PMID  8299934.
  10. ^ Ying SY (декабрь 1987 г.). «Ингибины и активины: химические свойства и биологическая активность». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 186 (3): 253–64. doi :10.3181/00379727-186-42611a. PMID  3122219. S2CID  36872324.
  11. ^ Xu P, Hall AK (ноябрь 2006 г.). «Роль активина в индукции нейропептидов и ощущении боли». Developmental Biology . 299 (2): 303–9. doi :10.1016/j.ydbio.2006.08.026. PMID  16973148.
  12. ^ Deli A, Kreidl E, Santifaller S, Trotter B, Seir K, Berger W, et al. (март 2008 г.). «Активины и антагонисты активина при гепатоцеллюлярной карциноме». World Journal of Gastroenterology . 14 (11): 1699–709. doi : 10.3748/wjg.14.1699 . PMC 2695910. PMID  18350601 . 
  13. ^ Mellor SL, Cranfield M, Ries R, Pedersen J, Cancilla B, de Kretser D и др. (декабрь 2000 г.). «Локализация субъединиц активина бета(A)-, бета(B)- и бета(C) в простате человека и доказательства образования новых гетеродимеров активина бета(C)-субъединицы». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 85 (12): 4851–8. doi : 10.1210/jcem.85.12.7052 . PMID  11134153.
  14. ^ Bamberger C, Schärer A, Antsiferova M, Tychsen B, Pankow S, Müller M и др. (9 марта 2021 г.). «Активин контролирует морфогенез кожи и заживление ран преимущественно через стромальные клетки и в зависимости от концентрации через кератиноциты». Американский журнал патологии . 167 (3): 733–747. doi :10.1016/S0002-9440(10)62047-0. PMC 1698729. PMID  16127153 . 
  15. ^ Пауклин С., Валлиер Л. (2015). «Активин/узловая сигнализация в стволовых клетках». Развитие . 142 (4): 607–19. doi : 10.1242/dev.091769 . PMID  25670788.
  16. ^ Luisi S, Florio P, Reis FM, Petraglia F (2005). «Ингибины в женской и мужской репродуктивной физиологии: роль в гаметогенезе, зачатии, имплантации и ранней беременности». Human Reproduction Update . 11 (2): 123–35. doi :10.1093/humupd/dmh057. PMID  15618291.
  17. ^ Le T, Bhushan V, Hofmann J (2012). Первая помощь для USMLE Шаг 1. McGraw Hill. стр. 534. ISBN 978-0-07-177636-3.
  18. ^ Skinner MK, McLachlan RI, Bremner WJ (октябрь 1989). «Стимуляция секреции ингибина клетками Сертоли тестикулярным паракринным фактором PModS». Молекулярная и клеточная эндокринология . 66 (2): 239–49. doi :10.1016/0303-7207(89)90036-1. hdl : 1773/4395 . PMID  2515083. S2CID  21885326.
  19. ^ Meachem SJ, Nieschlag E, Simoni M (ноябрь 2001 г.). «Ингибин B в мужской репродукции: патофизиология и клиническая значимость». Европейский журнал эндокринологии . 145 (5): 561–71. doi : 10.1530/eje.0.1450561 . PMID  11720872.
  20. ^ abc Zaragosi LE, Wdziekonski B, Villageois P, Keophiphath M, Maumus M, Tchkonia T и др. (2010). «Активин a играет важную роль в пролиферации и дифференциации человеческих жировых предшественников». Диабет . 59 (10): 2513–2521. doi :10.2337/db10-0013. PMC 3279533 . PMID  20530742. 
  21. ^ abc Shore EM, Xu M, Feldman GJ, Fenstermacher DA, Cho TJ, Choi IH и др. (май 2006 г.). «Рекуррентная мутация в рецепторе BMP типа I ACVR1 вызывает наследственную и спорадическую прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию». Nature Genetics . 38 (5): 525–527. doi :10.1038/ng1783. PMID  16642017. S2CID  41579747.
  22. ↑ Джули Стенхейзен (2 сентября 2015 г.). «Ученые Regeneron обнаружили ключ к избыточному росту костей при редких заболеваниях». Reuters.
  23. ^ Taylor KR, Mackay A, Truffaux N, Butterfield YS, Morozova O, Philippe C и др. (Май 2014 г.). «Рекуррентные активирующие мутации ACVR1 при диффузной внутренней глиоме моста». Nature Genetics . 46 (5): 457–61. doi :10.1038/ng.2925. PMC 4018681 . PMID  24705252. 
  24. ^ "Cure Brain Cancer - Новости - Множественные прорывы в лечении рака мозга у детей DIPG". Фонд Cure Brain Cancer.
  25. ^ Buczkowicz P, Hoeman C, Rakopoulos P, Pajovic S, Letourneau L, Dzamba M и др. (май 2014 г.). «Геномный анализ диффузных внутренних глиом моста выявляет три молекулярные подгруппы и повторяющиеся активирующие мутации ACVR1». Nature Genetics . 46 (5): 451–6. doi :10.1038/ng.2936. PMC 3997489 . PMID  24705254. 
  26. ^ Lidbury BA, Kita B, Lewis DP, Hayward S, Ludlow H, Hedger MP и др. (март 2017 г.). «Активин B — новый биомаркер для диагностики синдрома хронической усталости/миалгического энцефаломиелита (СХУ/МЭ): поперечное секционное исследование». Журнал трансляционной медицины . 15 (1): 60. doi : 10.1186/s12967-017-1161-4 . PMC 5353946. PMID  28302133 . 
  27. ^ Донован П., Дубей О.А., Каллиойнен С., Роджерс К.В., Мюлетхалер К., Мюллер П. и др. (декабрь 2017 г.). «Паракринная передача сигналов активина-А способствует росту и метастазированию меланомы посредством уклонения от иммунного ответа». Журнал исследовательской дерматологии . 137 (12): 2578–2587. doi : 10.1016/j.jid.2017.07.845 . PMID  28844941.
  28. ^ Aitken DA, Wallace EM, Crossley JA, Swanston IA, van Pareren Y, van Maarle M и др. (Май 1996 г.). «Димерный ингибин A как маркер синдрома Дауна на ранних сроках беременности». The New England Journal of Medicine . 334 (19): 1231–6. doi : 10.1056/NEJM199605093341904 . PMID  8606718.
  29. ^ Robertson DM, Pruysers E, Jobling T (апрель 2007 г.). «Ингибин как диагностический маркер рака яичников». Cancer Letters . 249 (1): 14–7. doi :10.1016/j.canlet.2006.12.017. PMID  17320281.
  30. ^ Robertson DM, Pruysers E, Burger HG, Jobling T, McNeilage J, Healy D (октябрь 2004 г.). «Ингибины и рак яичников». Молекулярная и клеточная эндокринология . 225 (1–2): 65–71. doi :10.1016/j.mce.2004.02.014. PMID  15451569. S2CID  33801243.
  31. ^ Майерс ГМ, Ламберт-Мессерлиан ГМ, Сигман М (декабрь 2009 г.). «Справочные данные по ингибину В для фертильных и бесплодных мужчин в Северо-Восточной Америке». Fertility and Sterility . 92 (6): 1920–3. doi : 10.1016/j.fertnstert.2008.09.033 . PMID  19006797.
  32. ^ Toulis KA, Iliadou PK, Venetis CA, Tsametis C, Tarlatzis BC, Papadimas I, et al. (2010). «Ингибин B и антимюллеров гормон как маркеры персистирующего сперматогенеза у мужчин с необструктивной азооспермией: метаанализ исследований диагностической точности». Human Reproduction Update . 16 (6): 713–24. doi : 10.1093/humupd/dmq024 . PMID  20601364.

Внешние ссылки