Клетки Сертоли названы в честь Энрико Сертоли , итальянского физиолога, который открыл их во время изучения медицины в Университете Павии , Италия. [1] Он опубликовал описание своей одноименной клетки в 1865 году. [2] Клетка была обнаружена Сертоли с помощью микроскопа Belthle, который был куплен в 1862 году. В публикации 1865 года его первое описание использовало термины «древовидная клетка» или «струнистая клетка»; что наиболее важно, он называл их «материнскими клетками». Другие ученые позже использовали фамилию Энрико для обозначения этих клеток в публикациях, начиная с 1888 года. По состоянию на 2006 год были опубликованы два учебника, которые специально посвящены клетке Сертоли.
Структура
Клетки Сертоли расположены в извилинах семенных канальцев, поскольку это единственное место в яичках, где вырабатываются сперматозоиды. Как первичные опорные клетки канальцев, они, как правило, очень большие и аморфные, с отдельными клетками, простирающимися от базальной пластинки до просвета; их цитоплазма часто полностью окружает зародышевые клетки, за которые они отвечают. Клетки Сертоли легко спутать с другими клетками зародышевого эпителия при использовании стандартных методов окрашивания ; наиболее отличительной чертой клеток Сертоли является их темное ядрышко . [3]
Разработка
Клетки Сертоли необходимы для мужского полового развития. Пролиферация и дифференцировка клеток Сертоли в основном активируется FGF9 , с которым они также образуют петлю прямой связи. [4] [5] Было высказано предположение, что клетки Сертоли могут происходить из мезонефроса плода . [6] После полового созревания клетки Сертоли начинают удлиняться. Их ядрышки становятся больше, и плотные соединения завершаются, создавая заполненное жидкостью просветное пространство. [7]
ФСГ отвечает за контроль пролиферации клеток Сертоли вскоре после рождения и стимулирует выработку факторов, полученных из клеток Сертоли, которые контролируют развитие яичек и половых клеток. Известно, что ФСГ, лютеинизирующий гормон , тиреотропный гормон и ХГЧ влияют на развитие клеток Сертоли и мужское репродуктивное здоровье. ФСГ необходим для митогена клеток Сертоли, который стимулирует экспрессию различных клеточных маркеров. [7]
После полной дифференциации клетка Сертоли считается окончательно дифференцированной и неспособной к пролиферации. [8] Поэтому после начала сперматогенеза клетки Сертоли больше не создаются, и их популяция в семенных канальцах конечна.
Однако недавно ученые нашли способ индуцировать клетки Сертоли к ювенильному пролиферативному фенотипу вне организма. [9] Это открывает возможность исправления некоторых дефектов клеток тестикулярной ниши, которые могут вызывать мужское бесплодие.
Функция
Поскольку ее основная функция заключается в питании развивающихся сперматозоидов на этапах сперматогенеза , клетки Сертоли также называют «материнскими» или «кормящими» клетками. [10] Клетки Сертоли также действуют как фагоциты , потребляя остаточную цитоплазму во время сперматогенеза. Транслокация клеток из базальной пластинки в просвет семенных канальцев происходит за счет конформационных изменений в боковых краях клеток Сертоли.
Ингибин и активины , секретируемые после полового созревания, работают вместе, чтобы регулировать секрецию ФСГ
Андрогенсвязывающий белок (также называемый тестостеронсвязывающим глобулином) увеличивает концентрацию тестостерона в семенных канальцах, слегка стимулируя сперматогенез
трансферрин , белок плазмы крови для доставки ионов железа [11]
тестикулярный церулоплазмин, церулоплазминоподобный белок, иммунологически схожий с сывороточным церулоплазмином. [12]
Структурный
Закупоривающие соединения клеток Сертоли образуют гемато-тестикулярный барьер , структуру, которая разделяет интерстициальный кровяной отсек яичка от адлюминального отсека семенных канальцев. Из-за апикальной прогрессии сперматогоний , закупоривающие соединения должны динамически перестраиваться и разрушаться, чтобы позволить иммуноидентичным сперматогониям пересечь гемато-тестикулярный барьер, чтобы они могли стать иммунологически уникальными. Клетки Сертоли контролируют вход и выход питательных веществ , гормонов и других химических веществ в канальцы яичка, а также делают адлюминальный отсек иммунопривилегированным местом.
Клетки Сертоли также отвечают за создание и поддержание ниши сперматогониальных стволовых клеток , что обеспечивает обновление стволовых клеток и дифференциацию сперматогониев в зрелые половые клетки, которые поэтапно проходят длительный процесс сперматогенеза, заканчивающийся высвобождением сперматозоидов в процессе, известном как спермиация . [13] Клетки Сертоли связываются со сперматогониальными клетками через N-кадгерины и галактозилтрансферазу (через углеводные остатки).
Другие функции
В процессе сперматогенеза клетки Сертоли обеспечивают питание сперматогониев.
Клетки Сертоли имеют более высокую частоту мутаций, чем сперматогенные клетки . [15] По сравнению со сперматоцитами частота мутаций в клетках Сертоли примерно в 5-10 раз выше. Это может отражать необходимость большей эффективности восстановления ДНК и избегания мутаций в зародышевой линии, чем в соматических клетках.
Иммуномодулирующие свойства клеток Сертоли
Помимо экспрессии факторов, которые имеют решающее значение для созревания сперматозоидов, клетки Сертоли также производят широкий спектр молекул (как на своей поверхности, так и растворимых), которые способны модифицировать иммунную систему. Способность клеток Сертоли изменять иммунный ответ в канальце необходима для успешного созревания сперматозоидов. Сперматозоиды экспрессируют неоэпитопы на своей поверхности по мере прохождения различных стадий созревания, что может вызвать сильный иммунный ответ, если их поместить в другую часть тела.
Молекулы, продуцируемые клетками Сертоли, связанные с иммуносупрессией или иммунорегуляцией
Система FAS/FAS-L – экспрессия лиганда Fas (Fas-L) на поверхности СК активирует апоптотическую гибель клеток, несущих рецептор Fas, например, цитотоксических Т-клеток . [16]
- растворимый FasL: повышение эффективности системы
- растворимый Fas: блокировка FasL на поверхности других клеток (отсутствие индукции апоптоза в клетках Сертоли иммунными клетками)
B7/H1 – снижение пролиферации эффекторных Т-клеток [17]
Jagged1 (JAG1) – индукция экспрессии фактора транскрипции Foxp3 в наивных Т-лимфоцитах (увеличение относительного количества Т-регуляторных клеток ) [18]
Ингибитор протеазы-9 (PI-9) – член семейства серпинов (ингибиторов сериновой протеазы), [19] , который индуцирует секрецию протеазы гранзима B , цитотоксические Т-клетки и NK-клетки способны индуцировать апоптоз в клетке-мишени. SC продуцируют PI-9, который необратимо связывает гранзим B и ингибирует его активность.
Кластерин, растворимая молекула с функциями, аналогичными CD59, образует комплекс с гранзимом B и ингибирует активацию апоптоза Т-лимфоцитами или NK-клетками. [20]
TGF -бета, трансформирующий фактор роста бета (его прямая продукция стволовыми клетками является спорной), способствует индукции регуляторных Т-клеток на периферии. [21]
Другие молекулы
CD40 , молекула, связанная с дендритными клетками (DC). SC способны снижать экспрессию CD40 на поверхности DC с помощью неизвестного механизма. Снижение экспрессии CD40 приводит к снижению способности DC стимулировать ответ Т-клеток. [20]
Клетки Сертоли также способны ингибировать миграцию иммунных клеток, снижая инфильтрацию иммунных клеток в очаг воспаления.
Функция клеток Сертоли у амниот и анамниот одинакова, но они обладают немного разными свойствами по сравнению друг с другом. Анамниоты (рыбы и амфибии) используют кистозный сперматогенез для производства сперматозоидов. [22] У амниот клетки Сертоли являются окончательно дифференцированными клетками, которые обычно не способны к пролиферации. У анамниот клетки Сертоли проходят через две пролиферативные фазы. Первая фаза пролиферации происходит во время установления кисты, способствуя миграции в нее половых клеток. [23] [24] Вторая фаза включает увеличение кисты, что создает пространство для пролиферирующих половых клеток. [25]
Некогда общепринятый факт, что клетки Сертоли не способны делиться и размножаться в амниоте, недавно был подвергнут сомнению. Было показано, что после ксеногенной трансплантации клетки Сертоли восстанавливают способность размножаться. [26]
Исследовать
Недавно (2016 г.) экспериментальные модели аутоиммунных воспалительных заболеваний, включая диабет , побудили включить клетки Сертоли в трансплантацию клеточной терапии благодаря их иммунорегуляторным и противовоспалительным свойствам. [27]
Исследования по адаптации клеток Сертоли для использования в лечении сахарного диабета I типа включают стратегию котрансплантации β-клеток вместе с клетками Сертоли в организм реципиента. У мышей, крыс и людей присутствие этих клеток восстанавливало гомеостаз глюкозы , а также снижало потребность во внешнем инсулине . Во всех случаях не использовалась иммуносупрессия, а роль этого лекарства была взята и предоставлена SC. [28] [29] [30]
Джованни и др. [27] провели лечение спонтанно больных диабетом и страдающих ожирением мышей с помощью трансплантации микрокапсулированных клеток Сертоли в подкожные жировые отложения живота, продемонстрировав, что более чем у половины обработанных мышей наблюдалось улучшение гомеостаза глюкозы. Эта недавняя научная работа обещает будущее лучшее лечение для пациентов с сахарным диабетом 2 типа с помощью клеточной терапии.
Клетки Сертоли способствуют принятию кожного трансплантата организмом-реципиентом [31] , а их присутствие также помогает увеличить количество двигательных нейронов в спинном мозге мышей SOD1 (мышиная модель, используемая при изучении бокового амиотрофического склероза ) [32] .
^ Сертоли, Энрико (1865). «Dell'esistenza di particolari cellule ramificate nei canalicoli seminiferi del testicolo umano» [О существовании особых разветвленных клеток в семенных канальцах яичка человека]. Иль Морганьи (на итальянском языке). 7 : 31–40.
^ Kim Y, Kobayashi A, Sekido R, DiNapoli L, Brennan J, Chaboissier MC, Poulat F, Behringer RR, Lovell-Badge R, Capel B (июнь 2006 г.). "Fgf9 и Wnt4 действуют как антагонистические сигналы для регулирования определения пола млекопитающих". PLOS Biology . 4 (6): e187. doi : 10.1371/journal.pbio.0040187 . PMC 1463023 . PMID 16700629.
^ Moniot B, Declosmenil F, Barrionuevo F, Scherer G, Aritake K, Malki S, Marzi L, Cohen-Solal A, Georg I, Klattig J, Englert C, Kim Y, Capel B, Eguchi N, Urade Y, Boizet-Bonhoure B, Poulat F (июнь 2009 г.). «Путь PGD2, независимо от FGF9, усиливает активность SOX9 в клетках Сертоли во время мужской половой дифференциации». Development . 136 (11): 1813–21. doi :10.1242/dev.032631. PMC 4075598 . PMID 19429785.
^ Vize PD, Woolf AS, Bard J (2003). Почка: от нормального развития до врожденного заболевания. Academic Press. стр. 82–. ISBN978-0-12-722441-1. Получено 18 ноября 2010 г.
^ ab Shah, W; Khan, R; Shah, B; Khan, A; Dil, S; Liu, W; Wen, J; Jiang, X (2021). «Молекулярный механизм действия половых гормонов на развитие и пролиферацию клеток Сертоли». Frontiers in Endocrinology . 12 : 648141. doi : 10.3389/fendo.2021.648141 . PMC 8344352. PMID 34367061 .
^ Sharpe RM, McKinnell C, Kivlin C, Fisher JS (июнь 2003 г.). «Пролиферация и функциональное созревание клеток Сертоли и их связь с нарушениями функции яичек во взрослом возрасте». Reproduction . 125 (6): 769–84. doi : 10.1530/reprod/125.6.769 . PMID 12773099.
^ Nicholls PK, Stanton PG, Chen JL, Olcorn JS, Haverfield JT, Qian H, Walton KL, Gregorevic P, Harrison CA (декабрь 2012 г.). «Сигнализация активина регулирует дифференцировку и функцию клеток Сертоли». Эндокринология . 153 (12): 6065–77. doi : 10.1210/en.2012-1821 . PMID 23117933.
^ Xiong X, Wang A, Liu G, Liu H, Wang C, Xia T, Chen X, Yang K (июль 2006 г.). «Влияние p,p'-дихлордифенилдихлорэтилена на экспрессию трансферрина и андроген-связывающего белка в клетках Сертоли крыс». Environmental Research . 101 (3): 334–9. Bibcode : 2006ER....101..334X. doi : 10.1016/j.envres.2005.11.003. PMID 16380112.
^ Скиннер МК, Грисволд МД (июнь 1983). «Клетки Сертоли синтезируют и секретируют церулоплазминоподобный белок». Биология репродукции . 28 (5): 1225–1229. doi : 10.1095/biolreprod28.5.1225 . PMID 6871315.
^ O'Donnell L, Nicholls PK, O'Bryan MK, McLachlan RI, Stanton PG (январь 2011 г.). «Спермизация: процесс высвобождения спермы». Сперматогенез . 1 (1): 14–35. doi :10.4161/spmg.1.1.14525. PMC 3158646. PMID 21866274 .
^ ab Ahmed EA, Barten-van Rijbroek AD, Kal HB, Sadri-Ardekani H, Mizrak SC, van Pelt AM, de Rooij DG (июнь 2009 г.). «Пролиферативная активность in vitro и репарация ДНК указывают на то, что клетки Сертоли у взрослых мышей и людей не являются окончательно дифференцированными, покоящимися клетками». Biology of Reproduction . 80 (6): 1084–91. doi : 10.1095/biolreprod.108.071662 . PMID 19164176.
^ Walter CA, Intano GW, McCarrey JR, McMahan CA, Walter RB (август 1998 г.). «Частота мутаций снижается во время сперматогенеза у молодых мышей, но увеличивается у старых мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (17): 10015–9. Bibcode : 1998PNAS...9510015W. doi : 10.1073/pnas.95.17.10015 . PMC 21453. PMID 9707592 .
^ Dal Secco V, Riccioli A, Padula F, Ziparo E, Filippini A (февраль 2008 г.). «Клетки Сертоли мыши демонстрируют фенотипические и функциональные признаки антигенпрезентирующих клеток в ответ на интерферон гамма». Biology of Reproduction . 78 (2): 234–42. doi : 10.1095/biolreprod.107.063578 . PMID 17989360.
^ Kaur G, Thompson LA, Dufour JM (июнь 2014 г.). «Клетки Сертоли — иммунологические стражи сперматогенеза». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 30 : 36–44. doi :10.1016/j.semcdb.2014.02.011. PMC 4043859 . PMID 24603046.
^ Кампезе А.Ф., Грациоли П., де Сезарис П., Риччоли А., Беллавиа Д., Пеллулло М., Падула Ф., Ноче С., Верховская С., Филиппини А., Лателла Г., Скрепанти I, Зипаро Э., Стараче Д. (март 2014 г.). «Клетки Сертоли мыши поддерживают генерацию регуляторных Т-клеток de novo, запуская путь Notch через растворимый JAGGED1». Биология размножения . 90 (3): 53. doi : 10.1095/biolreprod.113.113803 . ПМИД 24478388.
^ Potempa J, Korzus E, Travis J (июнь 1994). «Суперсемейство ингибиторов протеиназы серпина: структура, функция и регуляция». Журнал биологической химии . 269 (23): 15957–60. doi : 10.1016/S0021-9258(17)33954-6 . PMID 8206889.
^ abc Lee HM, Oh BC, Lim DP, Lee DS, Lim HG, Park CS, Lee JR (июнь 2008 г.). «Механизм гуморальной и клеточной иммунной модуляции, обеспечиваемый клетками Сертоли свиньи». Журнал корейской медицинской науки . 23 (3): 514–20. doi :10.3346/jkms.2008.23.3.514. PMC 2526533. PMID 18583891.
^ Илиаду П.К., Цаметис С., Капрара А., Пападимас И., Гулис Д.Г. (октябрь 2015 г.). «Клетка Сертоли: новый клинический потенциал». Гормоны . 14 (4): 504–14. дои : 10.14310/horm.2002.1648 . ПМИД 26859601.
^ Шульц Р.В., де Франса ЛР, Ларейр Дж.Дж., Ле Гак Ф, ЛеГак Ф, Кьярини-Гарсия Х, Нобрега Р.Х., Миура Т (февраль 2010 г.). «Сперматогенез у рыб». Общая и сравнительная эндокринология . 165 (3): 390–411. дои : 10.1016/j.ygcen.2009.02.013. ПМИД 19348807.
^ Мораис Р.Д., Нобрега Р.Х., Гомес-Гонсалес Н.Е., Шмидт Р., Богерд Дж., Франса Л.Р., Шульц Р.В. (ноябрь 2013 г.). «Гормон щитовидной железы стимулирует пролиферацию клеток Сертоли и одиночных сперматогоний типа А у взрослых семенников рыбок данио (Danio rerio)». Эндокринология . 154 (11): 4365–76. дои : 10.1210/en.2013-1308 . hdl : 11449/112650 . ПМИД 24002037.
^ Lacerda SM, Costa GM, Campos-Junior PH, Segatelli TM, Yazawa R, Takeuchi Y, Morita T, Yoshizaki G, França LR (февраль 2013 г.). «Трансплантация зародышевых клеток как потенциальный биотехнологический подход к воспроизводству рыб». Fish Physiology and Biochemistry . 39 (1): 3–11. doi :10.1007/s10695-012-9606-4. PMID 22290474. S2CID 10134737.
^ Almeida FF, Kristoffersen C, Taranger GL, Schulz RW (январь 2008 г.). «Сперматогенез у атлантической трески (Gadus morhua): новая модель развития цистных зародышевых клеток». Biology of Reproduction . 78 (1): 27–34. doi : 10.1095/biolreprod.107.063669 . PMID 17881768.
^ Mital P, Kaur G, Bowlin B, Paniagua NJ, Korbutt GS, Dufour JM (январь 2014 г.). «Неделящиеся постпубертальные клетки Сертоли крыс возобновили пролиферацию после трансплантации». Biology of Reproduction . 90 (1): 13. doi :10.1095/biolreprod.113.110197. PMC 4076399 . PMID 24285718.
^ ab Luca G, Arato I, Mancuso F, Calvitti M, Falabella G, Murdolo G, Basta G, Cameron DF, Hansen BC, Fallarino F, Baroni T, Aglietti MC, Tortoioli C, Bodo M, Calafiore R (ноябрь 2016 г.). «Ксенотрансплантат микрокапсулированных клеток Сертоли восстанавливает гомеостаз глюкозы у мышей db/db со спонтанным сахарным диабетом». Ксенотрансплантация . 23 (6): 429–439. doi :10.1111/xen.12274. PMID 27678013. S2CID 46744082.
^ Вальдес-Гонсалес Р.А., Дорантес Л.М., Гарибай Г.Н., Брачо-Бланше Э, Мендес А.Дж., Давила-Перес Р., Эллиот Р.Б., Теран Л., Уайт DJ (сентябрь 2005 г.). «Ксенотрансплантация неонатальных островков клеток Лангерганса и Сертоли свиней: 4-летнее исследование». Европейский журнал эндокринологии . 153 (3): 419–27. дои : 10.1530/eje.1.01982. ПМИД 16131605.
^ Korbutt GS, Elliott JF, Rajotte RV (февраль 1997 г.). «Котрансплантация аллогенных островков с аллогенными агрегатами тестикулярных клеток обеспечивает долгосрочное выживание трансплантата без системной иммуносупрессии». Диабет . 46 (2): 317–22. doi : 10.2337/diab.46.2.317 . PMID 9000711.
^ Li Y, Xue W, Liu H, Fan P, Wang X, Ding X, Tian X, Feng X, Pan X, Zheng J, Tian P, Ding C, Fan X (2013-02-20). "Комбинированная стратегия покрытия эндотелиальными клетками, совместного культивирования и инфузии клеток Сертоли улучшает васкуляризацию и защиту от отторжения трансплантата островков". PLOS ONE . 8 (2): e56696. Bibcode :2013PLoSO...856696L. doi : 10.1371/journal.pone.0056696 . PMC 3577699 . PMID 23437215.
^ Бистони Г, Кальвитти М, Манкузо Ф, Арато И, Фалабелла Г, Куччиа Р, Фалларино Ф, Беккетти А, Барони Т, Маццителли С, Наструцци С, Бодо М, Беккетти Э, Кэмерон Д.Ф., Лука Г, Калафиоре Р (июль) 2012). «Продление выживаемости кожного аллотрансплантата у крыс путем трансплантации микроинкапсулированных ксеногенных неонатальных свиных клеток Сертоли». Биоматериалы . 33 (21): 5333–40. doi :10.1016/j.bimaterials.2012.04.020. ПМИД 22560198.
