stringtranslate.com

Иммуногенность

Иммуногенность — способность чужеродного вещества, например антигена , провоцировать иммунный ответ в организме человека или другого животного. Это может быть желательным или нежелательным:

Задачей биотерапии является прогнозирование иммуногенного потенциала новых белковых терапевтических средств. [3] Например, данные об иммуногенности из стран с высоким уровнем дохода не всегда могут быть перенесены в страны с низким и средним уровнем дохода. [4] Еще одной проблемой является рассмотрение того, как иммуногенность вакцин меняется с возрастом. [5] [6] Поэтому, как заявляет Всемирная организация здравоохранения , иммуногенность должна быть исследована в целевой популяции, поскольку испытания на животных и модели in vitro не могут точно предсказать иммунный ответ у людей. [7]

Антигенность — это способность химической структуры ( антигена или гаптена ) специфически связываться с группой определенных продуктов, обладающих адаптивным иммунитетом : рецепторами Т-клеток или антителами (также известными как рецепторы В-клеток ). В прошлом антигенность чаще использовалась для обозначения того, что сейчас известно как иммуногенность, и эти два термина до сих пор часто используются как синонимы. Однако, строго говоря, иммуногенность означает способность антигена вызывать адаптивный иммунный ответ . Таким образом, антиген может специфически связываться с рецептором Т- или В-клеток, но не вызывать адаптивный иммунный ответ. Если антиген действительно вызывает ответ, это «иммуногенный антиген», который называется иммуногеном .

Антигенная иммуногенная активность

Многие липиды и нуклеиновые кислоты представляют собой относительно небольшие молекулы и/или обладают неиммуногенными свойствами. Следовательно, им может потребоваться конъюгация с эпитопом, таким как белок или полисахарид, для повышения иммуногенной активности, чтобы они могли вызвать иммунный ответ. [8]

Характеристики антигена

На иммуногенность влияют многочисленные характеристики антигена:

Эпитопы Т-клеток

Содержание эпитопа Т-клеток является одним из факторов, способствующих антигенности . Аналогично, эпитопы Т-клеток могут вызывать нежелательную иммуногенность, включая развитие ADA. Ключевым фактором, определяющим иммуногенность эпитопов Т-клеток, является сила связывания эпитопов Т-клеток с молекулами главных комплексов гистосовместимости (MHC или HLA ). Эпитопы с более высокой аффинностью связывания с большей вероятностью будут отображаться на поверхности клетки. Поскольку рецептор Т-клеток распознает специфический эпитоп, только определенные Т-клетки способны реагировать на определенный пептид, связанный с MHC на поверхности клетки. [11]

Когда вводятся белковые лекарственные препараты (например, ферменты, моноклональные препараты, замещающие белки) или вакцины, антигенпрезентирующие клетки (APC), такие как B-клетки или дендритные клетки, представляют эти вещества в виде пептидов, которые могут распознавать Т-клетки. Это может привести к нежелательной иммуногенности, включая АДА, и аутоиммунным заболеваниям, таким как аутоиммунная тромбоцитопения (ИТП) после воздействия рекомбинантного тромбопоэтина и чистая аплазия эритроцитов, которая была связана с определенным составом эритропоэтина (Эпрекс). [11]

Моноклональные антитела

Факторы, влияющие на иммуногенность моноклональных антител

Терапевтические моноклональные антитела (мАт) используются при ряде заболеваний, включая рак и ревматоидный артрит . [12] Следовательно, высокая иммуногенность ограничивала эффективность и была связана с тяжелыми инфузионными реакциями. Хотя точный механизм неясен, предполагается, что моноклональные антитела вызывают инфузионные реакции, вызывая взаимодействия антитело-антиген, такие как повышенное образование антител иммуноглобулина E (IgE), которые могут связываться с тучными клетками и последующей дегрануляции , вызывая симптомы, подобные аллергии. а также высвобождение дополнительных цитокинов . [13]

Несколько инноваций в генной инженерии привели к снижению иммуногенности (также известной как деиммунизация) моноклональных антител. Генная инженерия привела к созданию гуманизированных и химерных антител путем замены мышиных константных и комплементарных областей цепей иммуноглобулина на человеческие аналоги. [14] [15] Хотя это снизило иногда чрезвычайную иммуногенность, связанную с мышиными моноклональными антителами, ожидание того, что все полностью человеческие моноклональные антитела не будут обладать нежелательными иммуногенными свойствами, остается нереализованным. [16] [17]

Методы оценки

Скрининг in silico

Содержание Т-клеточного эпитопа, которое является одним из факторов, способствующих риску иммуногенности, теперь можно относительно точно измерить с помощью инструментов in silico . Алгоритмы иммуноинформатики для идентификации эпитопов Т-клеток в настоящее время применяются для сортировки белковой терапии по категориям высокого и низкого риска. Эти категории относятся к оценке и анализу того, вызовет ли иммунотерапия или вакцина нежелательную иммуногенность. [18]

Один из подходов состоит в том, чтобы проанализировать белковые последовательности на перекрывающиеся нонамерные (то есть состоящие из 9 аминокислот) пептидные рамки, каждый из которых затем оценивается на предмет потенциала связывания с каждым из шести общих аллелей HLA класса I, которые «охватывают» генетический фон большинства людей во всем мире. . [11] Путем расчета плотности кадров с высокими показателями внутри белка можно оценить общий «показатель иммуногенности» белка. Кроме того, можно идентифицировать субрегионы плотно упакованных рамок с высокими показателями или «кластеров» потенциальной иммуногенности, а также рассчитывать и компилировать показатели кластеров.

Используя этот подход, можно рассчитать клиническую иммуногенность новых белковых терапевтических средств. Следовательно, ряд биотехнологических компаний включили иммуногенность in silico в свои доклинические процессы при разработке новых белковых лекарств.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Леру-Роэлс, Герт; Бонанни, Паоло; Тантавичиен, Терапонг; Зепп, Фред (август 2011 г.). «Разработка вакцины». Перспективы вакцинологии . 1 (1): 115–150. дои : 10.1016/j.pervac.2011.05.005 .
  2. ^ Де Гроот, Энн С.; Скотт, Дэвид В. (ноябрь 2007 г.). «Иммуногенность белковой терапии». Тенденции в иммунологии . 28 (11): 482–490. дои : 10.1016/j.it.2007.07.011. ПМИД  17964218.
  3. ^ Бейкер, Мэтью; Рейнольдс, Хелен М.; Лумичизи, Брук; Брайсон, Кристин Дж. (октябрь 2010 г.). «Иммуногенность белковой терапии: основные причины, последствия и проблемы». Я/Несобственный . 1 (4): 314–322. дои : 10.4161/self.1.4.13904. ПМК 3062386 . ПМИД  21487506. 
  4. ^ Линдси, Бенджамин Б; Армитидж, Эдвин П.; Кампманн, Беате; де Сильва, Тушан I (апрель 2019 г.). «Эффективность, результативность и иммуногенность вакцин против гриппа в Африке: систематический обзор» (PDF) . Ланцет инфекционных заболеваний . 19 (4): е110–е119. дои : 10.1016/S1473-3099(18)30490-0. hdl : 10044/1/65398 . PMID  30553695. S2CID  58767762.
  5. ^ Ник Лохлайнн, Лаура М; де Жир, Бречье; ван дер Маас, Николин; Штребель, Питер М; Гудман, Трейси; ван Биннендейк, Роб С.; де Мелькер, Хестер Э; Хане, Сьюзен Дж. М. (ноябрь 2019 г.). «Иммуногенность, эффективность и безопасность вакцинации против кори у детей младше 9 месяцев: систематический обзор и метаанализ». Ланцет инфекционных заболеваний . 19 (11): 1235–1245. дои : 10.1016/S1473-3099(19)30395-0. ПМК 6838664 . ПМИД  31548079. 
  6. ^ Самсон, Сандрин И.; Левенталь, Филипп С.; Саламанд, Камилла; Мэн, Я; Видите, Брюс Т.; Ландольфи, Виктория; Гринберг, Дэвид; Холлингсворт, Розалинда (4 марта 2019 г.). «Иммуногенность высоких доз трехвалентной инактивированной вакцины против гриппа: систематический обзор и метаанализ». Экспертная оценка вакцин . 18 (3): 295–308. дои : 10.1080/14760584.2019.1575734. PMID  30689467. S2CID  59338782.
  7. ^ ВОЗ (2014). Комитет экспертов ВОЗ по биологической стандартизации . Всемирная организация здравоохранения. ISBN 978-92-4-069262-6. OCLC  888748977.[ нужна страница ]
  8. ^ Даудс, К. Мари; Корнелл, Сабин-Кристин; Блумберг, Ричард С.; Цейсиг, Себастьян (1 января 2014 г.). «Липидные антигены в иммунитете». Биологическая химия . 395 (1): 61–81. doi : 10.1515/hsz-2013-0220. ПМЦ 4128234 . ПМИД  23999493. 
  9. ^ Стивен, Том Ли; Гронек, Лаура; Калка-Молл, Вильтруд Мария (2010). «Модуляция адаптивных иммунных ответов бактериальными цвиттерионными полисахаридами». Международный журнал микробиологии . 2010 : 917075. doi : 10.1155/2010/917075 . ПМК 3017905 . ПМИД  21234388. 
  10. ^ Фишман, Джонатан М.; Уайлс, Кэтрин; Вуд, Кэтрин Дж. (2015). «Приобретенная реакция иммунной системы на биоматериалы, включая как природные, так и синтетические биоматериалы». В Бадилаке, Стивен Ф. (ред.). Реакция хозяина на биоматериалы . Академическая пресса. стр. 151–187. дои : 10.1016/B978-0-12-800196-7.00008-6. ISBN 978-0-12-800196-7.
  11. ^ abc Вебер, Констанция А.; Мехта, Прима Дж.; Ардито, Мэтт; Мойз, Ленни; Мартин, Билл; Де Гроот, Энн С. (30 сентября 2009 г.). «Эпитоп Т-клеток: друг или враг? Иммуногенность биологических препаратов в контексте». Обзоры расширенной доставки лекарств . 61 (11): 965–976. doi :10.1016/j.addr.2009.07.001. ПМЦ 7103283 . ПМИД  19619593. 
  12. ^ Сингх, Сурджит; Кумар, Нитиш К.; Двиведи, Прадип; Чаран, Джайкаран; Каур, Римплджит; Сидху, Прити; Чу, Винай К. (9 октября 2018 г.). «Моноклональные антитела: обзор». Современная клиническая фармакология . 13 (2): 85–99. дои : 10.2174/1574884712666170809124728. PMID  28799485. S2CID  27211386.
  13. ^ Шнайдер, Бенно; Пихлер, Вернер Дж. (2009). «Механизмы лекарственной аллергии». Труды клиники Мэйо . 84 (3): 268–272. дои : 10.4065/84.3.268. ПМК 2664605 . ПМИД  19252115. 
  14. ^ Довенданс, Эрик; Шеллекенс, Хууб (5 марта 2019 г.). «Иммуногенность инновационных и биоподобных моноклональных антител». Антитела . 8 (1): 21. дои : 10.3390/antib8010021 . ПМК 6640699 . ПМИД  31544827. 
  15. ^ Стриевская, Агнешка; Кепура, Катажина; Либровский, Тадеуш; Лочинский, Станислав (сентябрь 2013 г.). «Биотехнология и генная инженерия в разработке новых лекарств. Часть II. Моноклональные антитела, современные вакцины и генная терапия». Фармакологические отчеты . 65 (5): 1086–1101. дои : 10.1016/s1734-1140(13)71467-1. ПМИД  24399705.
  16. ^ Лонберг, Нильс; Хусар, Деннис (январь 1995 г.). «Человеческие антитела от трансгенных мышей». Международные обзоры иммунологии . 13 (1): 65–93. дои : 10.3109/08830189509061738. ПМИД  7494109.
  17. ^ Пекораро, Валентина; Де Сантис, Елена; Мелегари, Алессандра; Тренти, Томмазо (июнь 2017 г.). «Влияние иммуногенности ингибиторов TNFα на аутоиммунные воспалительные заболевания. Систематический обзор и метаанализ». Обзоры аутоиммунитета . 16 (6): 564–575. doi :10.1016/j.autrev.2017.04.002. ПМИД  28411169.
  18. ^ Куриакосе, Аншу; Чирмуле, Нарендра; Наир, Прадип (2016). «Иммуногенность биотерапии: причины и связь с посттрансляционными модификациями». Журнал иммунологических исследований . 2016 : 1–18. дои : 10.1155/2016/1298473 . ПМЦ 4942633 . ПМИД  27437405. 
Поищите информацию об иммуногенности в Викисловаре, бесплатном словаре.


дальнейшее чтение