Член суперсемейства G-связывающих кассет АТФ 2 — это белок , который у людей кодируется геном ABCG2 . [6] [7] ABCG2 также обозначается как CDw338 ( кластер дифференциации w338). ABCG2 — это транслокационный белок, используемый для активной перекачки лекарств и других соединений против градиента их концентрации с использованием связывания и гидролиза АТФ в качестве источника энергии. [1]
ABCG2 формируется в гомодимер, чтобы принять свою активную транспортную конформацию. Димер весит приблизительно 144 кДа . Экспрессия этого транспортного белка высококонсервативна во всем животном мире, что указывает на его важность. [8]
Связывание субстрата с соединениями происходит в большой центральной полости. ABCG2 может связываться с широким спектром соединений, но сильнее всего связывается с плоскими, полициклическими химическими веществами с большим количеством гидрофобных свойств. [1]
Функция
Мембранно-ассоциированный белок, кодируемый этим геном, входит в суперсемейство транспортеров АТФ-связывающей кассеты (ABC) . ABC-белки транспортируют различные молекулы через внеклеточные и внутриклеточные мембраны. Активный транспорт химических веществ требует источника энергии для катализа конформационных изменений, которым подвергается белок. Нуклеотид-связывающие домены (NBD), обнаруженные в направлении N-конца, позволяют связываться с молекулами АТФ. NBD и трансмембранный домен (TMD) являются наиболее консервативными областями транспортера в различных группах животных, что подчеркивает важность этих областей для общей функции белка. [8] Кроме того, многие ABC-транспортеры имеют консервативные области NBD, демонстрирующие строгую конформацию, необходимую для связывания молекул АТФ. [1]
Гены ABC делятся на семь отдельных подсемейств (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Этот белок является членом подсемейства White. Также называемый белком устойчивости к раку молочной железы ( BCRP ), этот белок функционирует как переносчик ксенобиотиков , который может играть роль в множественной лекарственной устойчивости к химиотерапевтическим агентам, включая аналоги митоксантрона и камптотецина. [8] Ранние наблюдения значительной опосредованной ABCG2 устойчивости к антрациклинам впоследствии были приписаны мутациям, встречающимся in vitro, но не в природе или клинике. Значительная экспрессия этого белка наблюдалась в плаценте , [ 9] и было показано, что он играет роль в защите плода от ксенобиотиков в кровообращении матери. [10]
Было показано, что транспортер играет защитную роль, блокируя абсорбцию на апикальной мембране кишечника, на гемато -тестикулярном барьере [10] , гематоэнцефалическом барьере [10] и мембранах кроветворных клеток-предшественников и других стволовых клеток . На апикальных мембранах печени и почек он усиливает выведение ксенобиотиков. В лактирующей молочной железе он играет роль в выведении витаминов, таких как рибофлавин и биотин , в молоко. [10] Ксенобиотические токсины конкурируют за домен связывания субстрата ABCG2, что потенциально приводит к концентрации токсинов в грудном молоке. [8] В почках и желудочно-кишечном тракте он играет роль в выведении уратов .
Он подавляется некоторыми блокаторами кальциевых каналов, такими как амлодипин , фелодипин и нифедипин . [12] Грибковый токсин фумитреморгин С (FTC) подавляет белок, но имеет нейротоксические побочные эффекты. Синтетический тетрациклический аналог FTC, называемый Ko-143, подавляет ABCG2. [13]
^ abcd Taylor NM, Manolaridis I, Jackson SM, Kowal J, Stahlberg H, Locher KP (июнь 2017 г.). «Структура человеческого мультилекарственного транспортера ABCG2». Nature . 546 (7659): 504–509. Bibcode :2017Natur.546..504T. doi :10.1038/nature22345. hdl : 20.500.11850/233014 . PMID 28554189. S2CID 4461745.
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000118777 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000029802 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Allikmets R, Gerrard B, Hutchinson A, Dean M (октябрь 1996 г.). «Характеристика суперсемейства ABC человека: изоляция и картирование 21 нового гена с использованием базы данных экспрессируемых последовательностей». Human Molecular Genetics . 5 (10): 1649–1655. doi : 10.1093/hmg/5.10.1649 . PMID 8894702.
^ Doyle LA, Yang W, Abruzzo LV, Krogmann T, Gao Y, Rishi AK, Ross DD (декабрь 1998 г.). «Транспортёр множественной лекарственной устойчивости из клеток рака молочной железы человека MCF-7». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (26): 15665–15670. Bibcode : 1998PNAS ...9515665D. doi : 10.1073/pnas.95.26.15665 . PMC 28101. PMID 9861027.
^ abcd Robey RW, To KK, Polgar O, Dohse M, Fetsch P, Dean M, Bates SE (январь 2009 г.). "ABCG2: перспектива". Advanced Drug Delivery Reviews . 61 (1): 3–13. doi :10.1016/j.addr.2008.11.003. PMC 3105088. PMID 19135109 .
^ «Ген Entrez: АТФ-связывающая кассета ABCG2, подсемейство G (WHITE), член 2».
^ abcd Vlaming ML, Lagas JS, Schinkel AH (январь 2009 г.). "Физиологическая и фармакологическая роль ABCG2 (BCRP): последние результаты исследований мышей с нокаутом Abcg2". Advanced Drug Delivery Reviews . 61 (1): 14–25. doi :10.1016/j.addr.2008.08.007. PMID 19118589.
^ Ghosh S, Sircar M (октябрь 2008 г.). «Передозировка блокаторов кальциевых каналов: опыт применения амлодипина». Indian Journal of Critical Care Medicine . 12 (4). Jaypee Brothers Medical Publishing: 190–193. doi : 10.4103/0972-5229.45080 . PMC 2738322. PMID 19742263 .
^ Джексон SM, Маноларидис I, Коваль J, Зехнер M, Тейлор NM, Баузе M и др. (апрель 2018 г.). «Структурная основа ингибирования малых молекул человеческого мультилекарственного транспортера ABCG2». Nature Structural & Molecular Biology . 25 (4): 333–340. doi :10.1038/s41594-018-0049-1. hdl : 20.500.11850/256191 . PMID 29610494. S2CID 4617388.
Дальнейшее чтение
Hazai E, Bikádi Z (апрель 2008 г.). «Моделирование гомологии белка устойчивости к раку груди (ABCG2)». Журнал структурной биологии . 162 (1): 63–74. doi :10.1016/j.jsb.2007.12.001. PMID 18249138.
Abbott BL (январь 2006 г.). «ABCG2 (BCRP): цитопротектор в нормальных и злокачественных стволовых клетках». Clinical Advances in Hematology & Oncology . 4 (1): 63–72. PMID 16562373.
Schmitz G, Langmann T, Heimerl S (октябрь 2001 г.). «Роль ABCG1 и других членов семейства ABCG в метаболизме липидов». Journal of Lipid Research . 42 (10): 1513–1520. doi : 10.1016/S0022-2275(20)32205-7 . PMID 11590207.
Ejendal KF, Hrycyna CA (октябрь 2002 г.). «Множественная лекарственная устойчивость и рак: роль человеческого транспортера ABC ABCG2». Current Protein & Peptide Science . 3 (5): 503–511. doi :10.2174/1389203023380521. PMID 12369998.
Дойл Л., Росс Д.Д. (октябрь 2003 г.). «Множественная лекарственная устойчивость, опосредованная белком устойчивости рака груди BCRP (ABCG2)». Онкоген . 22 (47): 7340–7358. doi :10.1038/sj.onc.1206938. PMID 14576842. S2CID 9648841.
Sugimoto Y, Tsukahara S, Ishikawa E, Mitsuhashi J (август 2005 г.). «Белок резистентности рака молочной железы: молекулярная мишень для резистентности к противораковым препаратам и фармакокинетики/фармакодинамики». Cancer Science . 96 (8): 457–465. doi :10.1111/j.1349-7006.2005.00081.x. PMC 11158713 . PMID 16108826. S2CID 20734576.
Ishikawa T, Tamura A, Saito H, Wakabayashi K, Nakagawa H (октябрь 2005 г.). «Фармакогеномика человеческого транспортера ABC ABCG2: от функциональной оценки до молекулярного дизайна лекарств». Die Naturwissenschaften . 92 (10): 451–463. Bibcode :2005NW.....92..451I. doi :10.1007/s00114-005-0019-4. PMID 16160819. S2CID 22151149.
Krishnamurthy P, Schuetz JD (2006). «Роль ABCG2/BCRP в биологии и медицине». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 46 : 381–410. doi :10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141238. PMID 16402910.
Robey RW, Polgar O, Deeken J, To KW, Bates SE (март 2007 г.). «ABCG2: определение его значимости при клинической лекарственной устойчивости». Cancer and Metastasis Reviews . 26 (1): 39–57. doi :10.1007/s10555-007-9042-6. PMID 17323127. S2CID 11293439.
Расположение генома человека ABCG2 и страница с подробностями гена ABCG2 в браузере геномов UCSC .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9UNQ0 (транспортер кассеты связывания АТФ с широкой субстратной специфичностью ABCG2) на сайте PDBe-KB .
