stringtranslate.com

Бусульфан

Бусульфан ( Myleran , GlaxoSmithKline , Busulfex IV , Otsuka America Pharmaceutical, Inc. ) — химиотерапевтический препарат, используемый с 1959 года. Это неспецифический для клеточного цикла алкилирующий противоопухолевый агент из класса алкилсульфонатов . Его химическое обозначение — 1,4-бутандиолдиметансульфонат.

История

Бусульфан был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) в 1999 году. Бусульфан был основой химиотерапевтического лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), пока его не вытеснил новый золотой стандарт — иматиниб , хотя он все еще в некоторой степени используется из-за относительно низкой стоимости препарата.

Показания

Бусульфан используется в педиатрии и у взрослых в сочетании с циклофосфамидом или флударабином / клофарабином в качестве кондиционирующего средства перед трансплантацией костного мозга , особенно при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) и других лейкозах , лимфомах и миелопролиферативных заболеваниях . Бусульфан может контролировать опухолевую нагрузку, но не может предотвратить трансформацию или исправить цитогенетические аномалии.

Препарат недавно использовался в исследовании с целью изучения роли серотонина , транспортируемого тромбоцитами, в регенерации печени . [2]

Доступность

Myleran поставляется в белых таблетках, покрытых пленочной оболочкой , с 2 мг бусульфана на таблетку. После 2002 года появился большой интерес к внутривенным формам бусульфана. Busulfex поставляется в виде внутривенного раствора с 6 мг/мл бусульфана. Busulfex оказался столь же эффективным, как пероральный бусульфан, с предположительно менее токсичными побочными эффектами. Фармакокинетические и динамические исследования подтверждают это использование, что побудило его использовать в режимах трансплантации, особенно у ослабленных пациентов. Флударабин + бусульфан является типичным примером такого использования.

Побочные эффекты

Токсичность может включать интерстициальный легочный фиброз («бусульфановое легкое»), гиперпигментацию , судороги , печеночную ( веноокклюзионную болезнь ) (VOD) или синусоидальный обструктивный синдром (SOS), [3] [4] рвоту и синдром истощения . Бусульфан также вызывает импотенцию у мужчин (убивает половые клетки), тромбоцитопению , состояние пониженного количества и активности тромбоцитов в крови , а иногда и медуллярную аплазию . [5] Судороги и VOD являются серьезными проблемами при терапии бусульфаном, и профилактика часто используется, чтобы избежать этих эффектов. Печеночная VOD является токсичностью, ограничивающей дозу. Симптомы VOD включают увеличение веса, повышенный билирубин , болезненную гепатомегалию и отек . Причина, по которой бусульфан вызывает VOD, в основном неизвестна и может быть смертельной. [4] Урсодиол может рассматриваться для профилактики веноокклюзионной болезни.

Перед применением бусульфана часто назначают противорвотные средства для предотвращения рвоты.

Фенитоин может использоваться одновременно для предотвращения судорог. Леветирацетам показал эффективность для профилактики судорог, вызванных бусульфаном. Бензодиазепины также могут использоваться для судорог, вызванных бусульфаном. [6]

Бусульфан включен МАИР в список канцерогенов группы 1 .

Дозировка, способ применения и фармакокинетика

В качестве дополнительной терапии с циклофосфамидом для подготовки перед трансплантацией костного мозга у взрослых и детей >12 кг внутривенно (в/в) бусульфан (Булсульфекс) вводится в дозе 0,8 мг/кг каждые шесть часов в течение 16 доз (четыре дня). Внутривенный бусульфан обычно вводится в течение двух часов. Как внутривенные, так и пероральные формы требуют профилактического введения противорвотных средств до дозы бусульфана и запланированного введения противорвотных средств после нее. Пероральная биодоступность бусульфана показывает большую межиндивидуальную вариацию. [7] Рекомендуется принимать бусульфан натощак, чтобы снизить риск тошноты и рвоты .

Пиковые концентрации в плазме достигаются в течение одного часа после приема внутрь. Около 30% препарата связывается с белками плазмы, такими как альбумин .

Терапевтический мониторинг препарата бусульфан осуществляется на основе минимальных (до приема дозы) уровней с целевой шестичасовой площадью под кривой (AUC) от 900 до 1500 микромольxмин. AUC (шестичасовой) >1500 микромольxмин связаны с печеночной VOD, и следует рассмотреть возможность последующего снижения дозы. AUC (шестичасовой) <900 микромольxмин связаны с неполной абляцией костного мозга , и следует рассмотреть возможность последующего повышения дозы. Корректировка дозы выполняется с использованием кинетики первого порядка , так что скорректированная доза = текущая доза × (целевая AUC/фактическая AUC).

Взаимодействие с лекарственными средствами

Бусульфан метаболизируется посредством конъюгации глутатиона в печени до неактивных метаболитов . Итраконазол может снизить клиренс бусульфана до 25%, что приводит к уровням AUC >1500 микромоль x мин и повышению риска печеночной VOD. Сопутствующий прием ацетаминофена в течение 72 часов после приема бусульфана может снизить клиренс бусульфана (что приводит к увеличению AUC бусульфана), поскольку ацетаминофен также метаболизируется через глутатион и может истощать запасы. Фенитоин увеличивает печеночный клиренс бусульфана (что приводит к снижению AUC бусульфана). Однако клинические исследования бусульфана были завершены с участием пациентов, принимавших фенитоин, поэтому эмпирическая корректировка дозы не требуется, если пациенты принимают фенитоин с бусульфаном.

Фармакология

Бусульфан — это алкилсульфонат . Это алкилирующий агент , который образует межцепочечные сшивки ДНК-ДНК между основаниями ДНК гуанином и аденином и между гуанином и гуанином . [8] Это происходит посредством реакции SN2 , в которой относительно нуклеофильный гуанин N7 атакует углерод, соседний с уходящей группой мезилата . Сшивание ДНК предотвращает репликацию ДНК . Поскольку внутрицепочечные сшивки ДНК не могут быть восстановлены клеточным механизмом, клетка подвергается апоптозу . [9]

Комплексообразование

Было исследовано молекулярное распознавание уреидоциклодекстрина с бусульфаном. [10] Образование комплексов наблюдалось при электростатических взаимодействиях между мочевиной и сульфонатной частью бусульфана.

Для этого типа комплексообразования использовалась другая структура: две дисахаридильные единицы, соединенные мочевинными линкерами с организующей платформой диазакраун-эфира. [11]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ Lesurtel M, Graf R, Aleil B, Walther D, Tian Y, Jochum W, Gachet C, Bader M, Clavien P (2006). «Серотонин, полученный из тромбоцитов, опосредует регенерацию печени». Science . 312 (5770): 104–7. Bibcode :2006Sci...312..104L. doi :10.1126/science.1123842. PMID  16601191. S2CID  43189753.
  3. ^ Grigg A, Gibson R, Bardy P, Szer J (1996). «Острый тромбоз воротной вены после аутологичной трансплантации стволовых клеток». Bone Marrow Transplant . 18 (5): 949–53. PMID  8932850.
  4. ^ ab Brisse H, Orbach D, Lassau N, Servois V, Doz F, Debray D, Helfre S, Hartmann O, Neuenschwander S (2004). «Тромбоз воротной вены во время противоопухолевой химиотерапии у детей: отчет о пяти случаях и обзор литературы». Eur. J. Cancer . 40 (18): 2659–66. doi :10.1016/j.ejca.2004.06.013. PMID  15571949.
  5. ^ Hayhoe FG, Kok D (1957). «Медуллярная аплазия при хроническом миелоидном лейкозе во время терапии бусульфаном». Br Med J . 2 (5059): 1468–71. doi :10.1136/bmj.2.5059.1468. PMC 1962898 . PMID  13489262. 
  6. ^ Eberly AL, Anderson GD, Bubalo JS, McCune JS (декабрь 2008 г.). «Оптимальная профилактика судорог, вызванных высокими дозами бусульфана». Фармакотерапия . 28 (12): 1502–1510. doi :10.1592/phco.28.12.1502. PMID  19025431. S2CID  31338996.
  7. ^ Хасан М, Юнгман П, Болме П, Рингден О, Сируцкова З, Бекасси А, Старый Дж, Валлин И, Коллберг Н (1994). «Биодоступность бусульфана». Кровь . 84 (7): 2144–50. дои : 10.1182/blood.V84.7.2144.2144 . ПМИД  7919328 . Проверено 4 февраля 2018 г.
  8. ^ Ивамото Т., Хираку Ю., Оикава С., Мизутани Х., Кодзима М., Каваниси С. (май 2004 г.). «Внутрицепочечная сшивка ДНК на последовательности 5'-GA-3', образованной бусульфаном, и ее роль в цитотоксическом эффекте». Наука о раке . 95 (5): 454–8. дои : 10.1111/j.1349-7006.2004.tb03231.x . ПМЦ 11158704 . PMID  15132775. S2CID  28337537. 
  9. ^ Карстенс А., Крамер И. (2007). «Химическая и физическая стабильность разбавленных инфузионных растворов бусульфана». EJHP Science . 13 : 40–7.
  10. ^ Menuel S, Joly JP, Courcot B, Elysee J, Ghermani NE, Marsura A (2007). «Синтез и способность включения псевдокриптанда бис-бета-циклодекстрина в противораковый агент Busulfan». Tetrahedron . 63 (7): 1706–14. doi :10.1016/j.tet.2006.10.070.
  11. ^ Porwanski S, Florence DC, Menuel S, Joly JP, Bulach V, Marsura A (2009). «Бис-бета-циклодекстринил- и бис-целлобиозил-диазакрауны: синтез и молекулярные комплексообразующие свойства в отношении противоракового агента Busulfan и двух основных аминокислот». Tetrahedron . 65 (31): 6196–6203. doi :10.1016/j.tet.2009.05.057.

Внешние ссылки