Кальцинеурин

Класс ферментов

Кристаллографическая структура гетеродимера кальциневрина, состоящего из каталитической ( PPP3CA ) и регуляторной ( PPP3R1 ) субъединиц. ^[1]

Кальцинеурин ( CaN ) представляет собой кальций- и кальмодулин -зависимую серин/треониновую протеинфосфатазу (также известную как протеинфосфатаза 3 и кальций-зависимая серин-треонинфосфатаза). ^[2] Он активирует Т-клетки иммунной системы и может быть заблокирован лекарствами. Кальцинеурин активирует ядерный фактор активированной цитоплазмы Т-клеток ( NFATc ), фактор транскрипции , путем его дефосфорилирования . Активированный NFATc затем транслоцируется в ядро, где усиливает экспрессию интерлейкина 2 (IL-2), что, в свою очередь, стимулирует рост и дифференцировку Т-клеточного ответа . Кальцинеурин является мишенью для класса препаратов, называемых ингибиторами кальциневрина , которые включают циклоспорин , воклоспорин , пимекролимус и такролимус .

Состав

Кальцинеурин представляет собой гетеродимер 61-кДа кальмодулин-связывающей каталитической субъединицы, кальциневрина А, и 19-кДа Са ²⁺ -связывающей регуляторной субъединицы, кальциневрина В. Существует три изозима каталитической субъединицы, каждый из которых кодируется отдельным геном ( PPP3CA ). , PPP3CB и PPP3CC ) и две изоформы регулятора, также кодируемые отдельными генами ( PPP3R1 , PPP3R2 ).

Механизм действия

Когда антигенпрезентирующая клетка взаимодействует с рецептором Т-клеток на Т-клетках , происходит увеличение цитоплазматического уровня кальция, который активирует кальциневрин путем связывания регуляторной субъединицы и активации связывания кальмодулина . ^[3] Кальцинеурин индуцирует факторы транскрипции ( NFAT ), которые важны для транскрипции генов IL-2. IL-2 активирует Т-хелперные лимфоциты и индуцирует выработку других цитокинов. Таким образом, он регулирует действие цитотоксических лимфоцитов . Считается, что количество IL-2, вырабатываемого Т-хелперными клетками, существенно влияет на степень иммунного ответа.

Клиническая значимость

Ревматические заболевания

Ингибиторы кальциневрина назначают при ревматоидном артрите (РА) у взрослых в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом. Состав микроэмульсии одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения тяжело активного РА. Его также назначают при: псориатическом артрите , псориазе , острой глазной болезни Бехчета , ювенильном идиопатическом артрите , взрослом и ювенильном полимиозите и дерматомиозите , взрослой и ювенильной системной красной волчанке , взрослом волчаночном мембранозном нефрите , системной склеродермии , апластической анемии , стероидрезистентном нефротическом синдроме. , атопический дерматит , тяжелая кортикостероидозависимая астма , тяжелый язвенный колит , обыкновенная пузырчатка , миастения и синдром сухого глаза с синдромом Шегрена или без него (вводят в виде глазной эмульсии). ^[4]

Шизофрения

Кальцинеурин связан с рецепторами нескольких химических веществ мозга, включая глутамат , дофамин и ГАМК . ^[5] Эксперимент с генетически измененными мышами, которые не могли вырабатывать кальциневрин, показал симптомы, схожие с симптомами у людей, больных шизофренией : ухудшение рабочей памяти , дефицит внимания, аномальное социальное поведение и ряд других отклонений, характерных для шизофрении. ^[6]

Диабет

Кальцинеурин вместе с NFAT может улучшить функцию бета-клеток поджелудочной железы у диабетиков . ^{[7] [8]} Таким образом, такролимус способствует частому развитию нового диабета после трансплантации почки. ^[9]

Передача сигналов кальциневрина/NFAT необходима для перинатального созревания и функционирования легких. ^[10]

Трансплантация органов

Ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус, используются для подавления иммунной системы у реципиентов аллотрансплантатов органов , чтобы предотвратить отторжение трансплантированной ткани. ^[11]

Взаимодействия

Было показано, что кальциневрин взаимодействует с RCAN1 ^[12] и AKAP5 . ^[13]

Рекомендации

1. PDB : 1AUI ; Киссинджер Ч.Р., Пардж Х.Э., Найтон Д.Р., Льюис К.Т., Пеллетье Л.А., Темпчик А., Калиш В.Дж., Такер К.Д., Шоуолтер Р.Э., Мумау Э.В. (декабрь 1995 г.). «Кристаллические структуры кальциневрина человека и комплекса FKBP12-FK506-кальциневрин человека». Природа . 378 (6557): 641–4. Бибкод : 1995Natur.378..641K. дои : 10.1038/378641a0. PMID  8524402. S2CID  4337105.
2. Лю Л, Чжан Дж, Юань Дж, Данг Ю, Ян С, Чен X, Сюй Дж, Ю Л (март 2005 г.). «Характеристика человеческой регуляторной субъединицы гена протеинфосфатазы 3 (PPP3RL), специфически экспрессируемой в семенниках». Мол. Биол. Представитель . 32 (1): 41–5. дои : 10.1007/s11033-004-4250-4. PMID  15865209. S2CID  43848098.
3. Ямашита М, Кацумата М, Ивасима М, Кимура М, Симидзу С, Камата Т, Шин Т, Секи Н, Сузуки С, Танигучи М, Накаяма Т (июнь 2000 г.). «Активация кальциневрина, индуцированная Т-клеточным рецептором, регулирует развитие Т-хелперов типа 2 путем модификации сигнального комплекса рецептора интерлейкина 4». Дж. Эксп. Мед . 191 (11): 1869–79. дои : 10.1084/jem.191.11.1869. ПМК 2213529 . ПМИД  10839803. 
4. «Фармакология и побочные эффекты циклоспорина и такролимуса». До настоящего времени . 10 апреля 2014 г.
5. Баннаи Х., Леви С., Швейцер С., Иноуэ Т., Лауни Т., Расин В., Сибарита Дж.Б., Микошиба К., Триллер А (2009). «Зависимая от активности настройка тормозной нейротрансмиссии на основе динамики диффузии ГАМКАР». Нейрон . 62 (5): 670–82. дои : 10.1016/j.neuron.2009.04.023 . PMID  19524526. S2CID  18512241.
6. Миякава Т., Лейтер Л.М., Гербер DJ, Гайнетдинов Р.Р., Сотникова Т.Д., Зенг Х., Карон М.Г., Тонегава С. (июль 2003 г.). «Мыши с условным нокаутом кальциневрина демонстрируют множественное аномальное поведение, связанное с шизофренией». Учеб. Натл. акад. наук. США . 100 (15): 8987–92. Бибкод : 2003PNAS..100.8987M. дои : 10.1073/pnas.1432926100 . ПМК 166425 . ПМИД  12851457. 
7. Хейт Дж.Дж., Апельквист А.А., Гу X, Уинслоу М.М., Нилсон Дж.Р., Крэбтри Г.Р., Ким СК (сентябрь 2006 г.). «Передача сигналов кальциневрина / NFAT регулирует рост и функцию бета-клеток поджелудочной железы». Природа . 443 (7109): 345–9. Бибкод : 2006Natur.443..345H. дои : 10.1038/nature05097. PMID  16988714. S2CID  4397036.
8. Heit JJ (октябрь 2007 г.). «Передача сигналов кальциневрина / NFAT в бета-клетках: от диабета к новым методам лечения». Биоэссе . 29 (10): 1011–21. doi : 10.1002/bies.20644. PMID  17876792. S2CID  21027866.
9. Крачлоу М.Ф., Блум Р.Д. (2007). «Гипергликемия, связанная с трансплантацией: новый взгляд на старую проблему». Клин Дж Ам Сок Нефрол . 2 (2): 343–55. дои : 10.2215/CJN.03671106 . ПМИД  17699434.
10. Дэйве В., Чайлдс Т., Сюй Ю., Икегами М., Беснард В., Маэда Ю., Верт С.Э., Нилсон Дж.Р., Крэбтри Г.Р., Уитсетт Дж.А. (октябрь 2006 г.). «Передача сигналов кальциневрина / Nfat необходима для перинатального созревания и функционирования легких». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 116 (10): 2597–609. дои : 10.1172/JCI27331. ПМК 1570374 . ПМИД  16998587. 
11. "Такролимус". Новозеландский формуляр v81 . 1 марта 2019 года.
12. Фуэнтес Дж. Дж., Генеска Л., Кингсбери Т. Дж., Каннингем К. В., Перес-Риба М., Эстивилл X, де ла Луна С. (июль 2000 г.). «DSCR1, сверхэкспрессируемый при синдроме Дауна, является ингибитором сигнальных путей, опосредованных кальциневрином». Хм. Мол. Жене . 9 (11): 1681–90. дои : 10.1093/hmg/9.11.1681 . ПМИД  10861295.
13. Кашишян А., Ховард М., Ло С., Галлатин В.М., Хоекстра М.Ф., Лай Ю. (октябрь 1998 г.). «AKAP79 ингибирует кальциневрин через участок, отличный от области связывания иммунофилина». Ж. Биол. Хим . 273 (42): 27412–9. дои : 10.1074/jbc.273.42.27412 . ПМИД  9765270.

дальнейшее чтение

• Коттрелл-младший, Левенсон Дж.М., Ким Ш., Гибсон Х.Э., Ричардсон К.А., Сивула М., Ли Б, Эшфорд С.Дж., Хейндл К.А., Бэбкок Р.Дж., Роуз Д.М., Хемпель СМ, Вийг К.А., Лаенг П., Левин М.Е., Райан Т.А., Гербер DJ (Июль 2013). «Нарушение рабочей памяти у мышей с нокаутом кальциневрина связано с изменениями в цикле синаптических пузырьков и нарушением высокочастотной синаптической и сетевой активности в префронтальной коре». Дж. Нейроски . 33 (27): 10938–49. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5362-12.2013. ПМЦ  3718364 . ПМИД  23825400.
• Крэбтри Г. Р. (1999). «Общие сигналы и конкретные результаты: передача сигналов через Ca2 +, кальциневрин и NF-AT». Клетка . 96 (5): 611–4. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80571-1 . PMID  10089876. S2CID  8817053.
• Гири П.Р., Хигучи С., Кинкейд Р.Л. (1991). «Хромосомное картирование человеческих генов каталитической субъединицы кальмодулин-зависимой протеинфосфатазы (кальциневрина)». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 181 (1): 252–8. doi : 10.1016/S0006-291X(05)81410-X. ПМИД  1659808.
• Кинкейд Р.Л., Гири П.Р., Хигучи С., Тамура Дж., Диксон С.С., Мариетта К.А., Аморез Д.А., Мартин Б.М. (1990). «Клонирование и характеристика молекулярных изоформ каталитической субъединицы кальциневрина с использованием неизотопных методов». Ж. Биол. Хим . 265 (19): 11312–9. дои : 10.1016/S0021-9258(19)38593-X . ПМИД  2162844.
• Герини Д., Клее CB (1989). «Клонирование человеческого кальциневрина А: данные о двух изоферментах и ​​идентификация структурного домена полипролина». Учеб. Натл. акад. наук. США . 86 (23): 9183–7. Бибкод : 1989PNAS...86.9183G. дои : 10.1073/pnas.86.23.9183 . ПМК  298458 . ПМИД  2556704.
• Кинкейд Р.Л., Найтингейл М.С., Мартин Б.М. (1988). «Характеристика клона кДНК, кодирующего кальмодулинсвязывающий домен кальциневрина головного мозга мыши». Учеб. Натл. акад. наук. США . 85 (23): 8983–7. Бибкод : 1988PNAS...85.8983K. дои : 10.1073/pnas.85.23.8983 . ПМК  282646 . ПМИД  2848250.
• Коглан В.М., Перрино Б.А., Ховард М., Лангеберг Л.К., Хикс Дж.Б., Галлатин В.М., Скотт Дж.Д. (1995). «Ассоциация протеинкиназы А и протеинфосфатазы 2В с общим закрепляющим белком». Наука . 267 (5194): 108–11. Бибкод : 1995Sci...267..108C. дои : 10.1126/science.7528941. ПМИД  7528941.
• Гриффит Дж.П., Ким Дж.Л., Ким Э.Э., Синчак М.Д., Томсон Дж.А., Фитцгиббон ​​М.Дж., Флеминг М.А., Кэрон П.Р., Сяо К., Навиа М.А. (1995). «Рентгеновская структура кальциневрина, ингибируемая комплексом иммунофилин-иммунодепрессант FKBP12-FK506». Клетка . 82 (3): 507–22. дои : 10.1016/0092-8674(95)90439-5 . PMID  7543369. S2CID  15502270.
• Шибасаки Ф., МакКеон Ф. (1995). «Кальцинеурин участвует в активируемой Ca (2+) гибели клеток в клетках млекопитающих». Дж. Клеточная Биол . 131 (3): 735–43. дои : 10.1083/jcb.131.3.735. ПМК  2120616 . ПМИД  7593193.
• Мурамацу Т., Кинкейд Р.Л. (1993). «Молекулярное клонирование полноразмерной кДНК, кодирующей каталитическую субъединицу кальмодулин-зависимой протеинфосфатазы человека (кальциневрин А альфа)». Биохим. Биофиз. Акта . 1178 (1): 117–20. дои : 10.1016/0167-4889(93)90117-8. ПМИД  8392375.
• Кэмерон А.М., Штайнер Дж.П., Роскамс А.Дж., Али С.М., Роннетт Г.В., Снайдер Ш. (1995). «Кальцинеурин, связанный с комплексом инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор-FKBP12, модулирует поток Ca2+». Клетка . 83 (3): 463–72. дои : 10.1016/0092-8674(95)90124-8 . PMID  8521476. S2CID  11594556.
• Киссинджер Ч.Р., Пардж Х.Э., Найтон Д.Р., Льюис К.Т., Пеллетье Л.А., Темпчик А., Калиш В.Дж., Такер К.Д., Шоуолтер Р.Э., Мумау Э.В. (1995). «Кристаллические структуры кальциневрина человека и комплекса FKBP12-FK506-кальциневрин человека». Природа . 378 (6557): 641–4. Бибкод : 1995Natur.378..641K. дои : 10.1038/378641a0. PMID  8524402. S2CID  4337105.
• Ван М.Г., Йи Х., Герини Д., Клее С.Б., Макбрайд О.В. (1996). «Кальцинеурин А альфа (PPP3CA), кальциневрин А бета (PPP3CB) и кальциневрин B (PPP3R1) расположены на хромосомах человека 4, 10q21 -> q22 и 2p16 -> p15 соответственно». Цитогенет. Клеточная генетика . 72 (2–3): 236–41. дои : 10.1159/000134198. ПМИД  8978785.
• Шибасаки Ф., Кондо Э., Акаги Т., МакКеон Ф. (1997). «Подавление передачи сигналов посредством транскрипционного фактора NF-AT за счет взаимодействия между кальциневрином и Bcl-2». Природа . 386 (6626): 728–31. Бибкод : 1997Natur.386..728S. дои : 10.1038/386728a0. PMID  9109491. S2CID  4277216.
• Кашишян А., Ховард М., Ло С., Галлатин В.М., Хоекстра М.Ф., Лай Ю. (1998). «AKAP79 ингибирует кальциневрин через сайт, отличный от области связывания иммунофилина». Ж. Биол. Хим . 273 (42): 27412–9. дои : 10.1074/jbc.273.42.27412 . ПМИД  9765270.
• Ван Х.Г., Патан Н., Этелл И.М., Краевски С., Ямагути Ю., Шибасаки Ф., МакКеон Ф., Бобо Т., Франке Т.Ф., Рид Дж.К. (1999). «Са2+-индуцированный апоптоз посредством дефосфорилирования кальциневрина БАД». Наука . 284 (5412): 339–43. Бибкод : 1999Sci...284..339W. дои : 10.1126/science.284.5412.339. ПМИД  10195903.
• Фуэнтес Дж.Дж., Генеска Л., Кингсбери Т.Дж., Каннингем К.В., Перес-Риба М., Эстивилл Х., де ла Луна С. (2000). «DSCR1, сверхэкспрессируемый при синдроме Дауна, является ингибитором сигнальных путей, опосредованных кальциневрином». Хм. Мол. Жене . 9 (11): 1681–90. дои : 10.1093/hmg/9.11.1681 . ПМИД  10861295.
• Хартли Дж.Л., Темпл Г.Ф., Браш М.А. (2000). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro». Геном Рез . 10 (11): 1788–95. дои : 10.1101/гр.143000. ПМК  310948 . ПМИД  11076863.
• Фрей Н., Ричардсон Дж.А., Олсон Э.Н. (2000). «Кальсарцины, новое семейство саркомерных кальциневринсвязывающих белков». Учеб. Натл. акад. наук. США . 97 (26): 14632–7. Бибкод : 2000PNAS...9714632F. дои : 10.1073/pnas.260501097 . ЧВК  18970 . ПМИД  11114196.
• Сиддик А., Миядзаки Т., Такагиси Ю., Кану Ю., Хаясака С., Иноуэ М., Со Х., Мурата Ю. (2001). «Экспрессия рибонуклеиновой кислоты-мессенджера ZAKI-4 в мозге во время развития крыс и влияние гипотиреоза». Эндокринология . 142 (5): 1752–9. дои : 10.1210/endo.142.5.8156 . ПМИД  11316738.

Внешние ссылки

• Кальцинеурин по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)