Катехоламин ( / ˌ k æ t ə ˈ k oʊ l ə m iː n / ; сокращенно CA ) — моноаминовый нейромедиатор , органическое соединение , которое имеет катехол ( бензол с двумя гидроксильными боковыми группами рядом друг с другом) и боковую цепной амин . [1]
Катехол может быть либо свободной молекулой, либо заместителем более крупной молекулы, где он представляет собой 1,2-дигидроксибензольную группу.
Катехоламины образуются из аминокислоты тирозина , которая поступает из пищевых источников, а также синтезируется из фенилаланина . [2] Катехоламины водорастворимы и на 50% связаны с белками плазмы, находящимися в кровообращении.
К катехоламинам относятся адреналин (адреналин), норадреналин (норадреналин) и дофамин . Выброс гормонов адреналина и норадреналина из мозгового слоя надпочечников является частью реакции «бей или беги » . [3]
Тирозин создается из фенилаланина путем гидроксилирования ферментом фенилаланингидроксилазой . Тирозин также поступает непосредственно из пищевого белка. Клетки, секретирующие катехоламины, используют несколько реакций для последовательного преобразования тирозина в L -ДОФА , а затем в дофамин. В зависимости от типа клеток дофамин может превращаться в норадреналин или даже в адреналин. [4]
Различные стимулирующие препараты (например, ряд замещенных амфетаминов ) являются аналогами катехоламинов.
Катехоламины имеют четкую структуру бензольного кольца с двумя гидроксильными группами, промежуточной этильной цепью и концевой аминогруппой . Фенилэтаноламины, такие как норэпинефрин, имеют гидроксильную группу в этильной цепи. [ нужна цитата ]
Катехоламины продуцируются главным образом хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и постганглионарными волокнами симпатической нервной системы . Дофамин , который действует как нейротрансмиттер в центральной нервной системе , в основном вырабатывается в телах нейронов в двух областях ствола мозга: вентральной покрышке и черной субстанции , последняя из которых содержит нейромеланин -пигментированные нейроны. Тела клеток голубого пятна, пигментированные аналогичным нейромеланином, производят норадреналин . Адреналин вырабатывается в небольших группах нейронов головного мозга человека, которые экспрессируют синтезирующий его фермент фенилэтаноламин- N -метилтрансферазу ; [8] эти нейроны отходят от ядра, прилежащего (вентролатерально) к постремной области , и от ядра в дорсальной области одиночного тракта . [8]
Дофамин – первый катехоламин, синтезированный из ДОФА. В свою очередь, норадреналин и адреналин образуются в результате дальнейшей метаболической модификации дофамина. Ферменту дофамингидроксилазе требуется медь в качестве кофактора (не показана на схеме), а ДОФА-декарбоксилазе требуется PLP (не показан на схеме). Стадией, ограничивающей скорость биосинтеза катехоламинов по преобладающему метаболическому пути, является гидроксилирование L -тирозина до L -ДОФА. [ нужна цитата ]
Синтез катехоламинов ингибируется альфа-метил- п -тирозином ( АМРТ ), который ингибирует тирозингидроксилазу . [ нужна цитата ]
Аминокислоты фенилаланин и тирозин являются предшественниками катехоламинов. Обе аминокислоты обнаруживаются в высоких концентрациях в плазме крови и мозге. У млекопитающих тирозин может образовываться из пищевого фенилаланина с помощью фермента фенилаланингидроксилазы , обнаруженного в больших количествах в печени. Недостаточное количество фенилаланингидроксилазы приводит к фенилкетонурии , метаболическому расстройству, которое приводит к умственному дефициту, если его не лечить диетическими манипуляциями. [ нужна цитация ] Обычно считается, что синтез катехоламинов начинается с тирозина. Фермент тирозингидроксилаза (ТН) превращает аминокислоту L -тирозин в 3,4-дигидроксифенилаланин ( L -ДОФА). Гидроксилирование L -тирозина TH приводит к образованию предшественника DA L -DOPA, который метаболизируется декарбоксилазой ароматических L -аминокислот (AADC; см. Cooper et al., 2002 [ необходима ссылка ] ) до медиатора дофамина. Этот этап происходит настолько быстро, что трудно измерить уровень L -ДОФА в мозге без предварительного ингибирования AADC. [ нужна цитация ] В нейронах , которые используют DA в качестве передатчика, декарбоксилирование L -ДОФА до дофамина является заключительным шагом в формировании передатчика; однако в тех нейронах, которые используют норэпинефрин (норадреналин) или адреналин (адреналин) в качестве передатчиков, также присутствует фермент дофамин-β-гидроксилаза (DBH), который превращает дофамин в норадреналин. В других нейронах, в которых передатчиком является адреналин, третий фермент фенилэтаноламин- N -метилтрансфераза (PNMT) превращает норадреналин в адреналин. Таким образом, клетка, которая использует адреналин в качестве своего передатчика, содержит четыре фермента (TH, AADC, DBH и PNMT), тогда как норадреналиновые нейроны содержат только три фермента (без PNMT), а дофаминовые клетки - только два (TH и AADC). [ нужна цитата ]
Катехоламины имеют период полураспада в несколько минут при циркуляции в крови. Они могут разлагаться либо путем метилирования катехол- О -метилтрансферазами (КОМТ) , либо путем дезаминирования моноаминоксидазами (МАО) .
ИМАО связываются с МАО, тем самым предотвращая расщепление катехоламинов и других моноаминов.
Катаболизм катехоламинов опосредован двумя основными ферментами: катехол- О -метилтрансферазой (КОМТ), которая присутствует в синаптической щели и цитозоле клетки, и моноаминоксидазой (МАО), которая локализована в митохондриальной мембране. Оба фермента требуют кофакторов: COMT использует Mg 2+ в качестве кофактора, а МАО использует FAD . Первый этап катаболического процесса опосредован либо МАО, либо КОМТ, что зависит от ткани и местоположения катехоламинов (например, деградация катехоламинов в синаптической щели опосредована КОМТ, поскольку МАО является митохондриальным ферментом). Следующие этапы катаболизма включают алкогольдегидрогеназу , альдегиддегидрогеназу и альдегидредуктазу . Конечным продуктом адреналина и норадреналина является ванилилминдальная кислота (ВМА) , которая выводится с мочой . Катаболизм дофамина приводит к выработке гомованилиновой кислоты (ГВА) . [9]
Два катехоламина, норадреналин и дофамин , действуют как нейромодуляторы в центральной нервной системе и как гормоны в кровообращении. Катехоламин норадреналин является нейромодулятором периферической симпатической нервной системы, но также присутствует в крови (в основном за счет «перехода» из синапсов симпатической системы). [ нужна цитата ]
Высокие уровни катехоламинов в крови связаны со стрессом , который может быть вызван психологическими реакциями или стрессовыми факторами окружающей среды, такими как повышенный уровень звука , яркий свет или низкий уровень сахара в крови . [ нужна цитата ]
Чрезвычайно высокие уровни катехоламинов (также известные как токсичность катехоламинов) могут возникнуть при травме центральной нервной системы из-за стимуляции или повреждения ядер ствола мозга , в частности тех ядер, которые влияют на симпатическую нервную систему . В неотложной медицине это явление широко известно как «свалка катехоламинов».
Чрезвычайно высокий уровень катехоламинов может быть также вызван нейроэндокринными опухолями мозгового слоя надпочечников – излечимым заболеванием, известным как феохромоцитома .
Высокий уровень катехоламинов также может быть вызван дефицитом моноаминоксидазы А (МАО-А) , известным как синдром Бруннера . Поскольку МАО-А является одним из ферментов, ответственных за деградацию этих нейротрансмиттеров, его дефицит значительно увеличивает биодоступность этих нейротрансмиттеров. Встречается при отсутствии феохромоцитомы , нейроэндокринных опухолей и карциноидного синдрома , но внешне похож на карциноидный синдром с такими симптомами, как покраснение лица и агрессия. [10] [11]
Острая порфирия может вызывать повышение уровня катехоламинов. [12]
Катехоламины вызывают общие физиологические изменения, которые готовят организм к физической активности ( реакция «бей или беги» ). Некоторыми типичными эффектами являются увеличение частоты сердечных сокращений , артериального давления , уровня глюкозы в крови и общая реакция симпатической нервной системы . [ нужна цитация ] Некоторые лекарства, такие как толкапон (центральный ингибитор COMT ), повышают уровень всех катехоламинов. Повышенный уровень катехоламинов может также вызвать у пациентов учащение дыхания ( тахипноэ ). [13]
Катехоламин выделяется в мочу после расщепления, и уровень его секреции можно измерить для диагностики заболеваний, связанных с уровнем катехоламинов в организме. [14] Анализ мочи на катехоламины используется для выявления феохромоцитомы .
«Они были обнаружены в 44 семействах растений, но для них не установлено никакой существенной метаболической функции. Они являются предшественниками бензо[ c ]фенантридиновых алкалоидов , которые являются основными активными ингредиентами многих экстрактов лекарственных растений . Возможная защитная роль от насекомых-хищников, травм и детоксикации азота. Было показано, что они способствуют росту тканей растений, соматическому эмбриогенезу в культурах in vitro и цветению. КА ингибируют окисление индол-3-уксусной кислоты и усиливают биосинтез этилена . также было показано, что они синергически усиливают различные эффекты гиббереллинов ». [15]
Катехоламины секретируются клетками тканей различных систем организма человека, преимущественно нервной и эндокринной систем. Надпочечники выделяют в кровь определенные катехоламины, когда человек испытывает физический или умственный стресс, и это обычно здоровая физиологическая реакция. [ нужна цитата ] Однако острый или хронический избыток циркулирующих катехоламинов может потенциально повысить кровяное давление и частоту сердечных сокращений до очень высоких уровней и в конечном итоге спровоцировать опасные последствия. Тесты на свободные метанефрины фракционированной плазмы или метанефрины мочи используются для подтверждения или исключения определенных заболеваний, когда врач выявляет признаки гипертонии и тахикардии , которые неадекватно реагируют на лечение. [16] [17] Каждый из тестов измеряет количество метаболитов адреналина и норадреналина, называемых соответственно метанефрином и норметанефрином .
Также проводятся анализы крови для анализа количества катехоламинов, присутствующих в организме.
Тесты на катехоламины проводятся для выявления редких опухолей надпочечников или нервной системы. Тесты на катехоламины предоставляют информацию о таких опухолях, как феохромоцитома, параганглиома и нейробластома. [18] [19]