Фермент холинэстераза (EC 3.1.1.8, холинэстераза ; систематическое название ацилхолин-ацилгидролаза ) катализирует гидролиз сложных эфиров холина :
Некоторые из них служат нейротрансмиттерами . [1] Таким образом, один из двух ферментов катализирует гидролиз этих холинергических нейротрансмиттеров , например расщепление ацетилхолина на холин и уксусную кислоту . [1] Эти реакции необходимы, чтобы позволить холинергическому нейрону вернуться в состояние покоя после активации. Например, при сокращении мышц ацетилхолин в нервно-мышечном соединении вызывает сокращение; но для того, чтобы мышца после этого расслабилась, а не оставалась в напряженном состоянии, ацетилхолин должен расщепляться холинэстеразой. Основным типом для этой цели является ацетилхолинэстераза (также называемая холинэстеразой I [2] или холинэстеразой эритроцитов); он обнаруживается главным образом в химических синапсах и мембранах эритроцитов . Другой тип — бутирилхолинэстераза (также называемая холинэстеразой II [2] или плазменной холинэстеразой); он обнаруживается главным образом в плазме крови .
Двумя типами холинэстеразы являются ацетилхолинэстераза (ACHE) и бутирилхолинэстераза (BCHE). Разница между этими двумя типами связана с их предпочтениями в отношении субстратов : первый быстрее гидролизует ацетилхолин ; последний быстрее гидролизует бутирилхолин .
Термин « холинэстераза» иногда используется для обозначения бутирилхолинэстеразы, [2] но такое использование приводит к странности: холинэстераза и ложная холинэстераза ( псевдохолинэстераза ) в этой схеме означают одно и то же [2] (что сбивает с толку), а ацетилхолинэстераза тогда называется истинной холинэстеразой. напротив, [2] выявило вторую странность: холинэстераза и истинная холинэстераза не означают одно и то же. Но такое использование сейчас устарело; текущие однозначные названия и символы HGNC — это ацетилхолинэстераза (ACHE) и бутирилхолинэстераза (BCHE).
Ацетилхолинэстераза ( EC 3.1.1.7) (ACHE), также известная как AChE, холинэстераза I, холинэстераза эритроцитов или холинэстераза эритроцитов, истинная холинэстераза, холинэстераза I или (наиболее формально) ацетилхолин-ацетилгидролаза, обнаруживается преимущественно в крови на красном фоне. мембраны клеток крови , нервно-мышечные соединения и другие нервные синапсы . Ацетилхолинэстераза существует в нескольких молекулярных формах. В мозге млекопитающих большая часть АХЭ встречается в виде тетрамерной формы G4 (10) с гораздо меньшими количествами мономерной формы G1 (4S). [3]
Бутирилхолинэстераза ( EC 3.1.1.8) (BCHE), также известная как холинэстераза, холинэстераза II, BChE, BuChE, псевдохолинэстераза (PCE), холинэстераза плазмы (PChE), сывороточная холинэстераза (SChE), бутилхолинэстераза или (наиболее формально) ацилхолин-ацилгидролаза. , вырабатывается в печени и обнаруживается преимущественно в плазме крови . Бутильный и бутирильный слоги относятся к бутану с замещенной одной из его концевых метильных групп .
Период полувыведения BCHE составляет примерно 10–14 дней. [4] Уровни BCHE могут снижаться у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени . Снижение должно быть более 75%, прежде чем произойдет значительное продление нервно-мышечной блокады сукцинилхолином . [5] [6]
В 1968 году Вало Лейзингер и др. успешно очистил и кристаллизовал ацетилхолинэстеразу электрических угрей в Колумбийском университете, Нью-Йорк. [7] [8]
Трехмерная структура ацетилхолинэстеразы была впервые определена в 1991 году Джоэлом Сассманом и соавт. используя белок тихоокеанского электрического ската . [9]
Клинически полезные количества бутирилхолинэстеразы были синтезированы в 2007 году компанией PharmAthene с использованием генетически модифицированных коз. [10]
Отсутствие или мутация фермента BCHE приводит к заболеванию, известному как дефицит псевдохолинэстеразы . Это молчаливое состояние, которое проявляется только тогда, когда люди с дефицитом получают миорелаксанты сукцинилхолин или мивакурий во время операции.
Дефицит псевдохолинэстеразы также может влиять на выбор местного анестетика при стоматологических процедурах. Фермент играет важную роль в метаболизме местных анестетиков на основе сложных эфиров, его дефицит снижает предел безопасности и увеличивает риск системных эффектов при использовании этого типа анестетика. Таким пациентам рекомендуется выбор раствора на основе амидов.
Повышение уровня БУХЭ в плазме наблюдалось в 90,5% случаев острого инфаркта миокарда . [11]
Наличие ACHE в околоплодных водах можно проверить на ранних сроках беременности. Образец околоплодных вод удаляется путем амниоцентеза , и наличие ACHE может подтвердить несколько распространенных типов врожденных дефектов, включая дефекты брюшной стенки и дефекты нервной трубки . [12]
BCHE можно использовать в качестве профилактического средства против нервно-паралитических газов и других отравлений фосфорорганическими соединениями. [10]
Некоторые ранние исследования указывают на генетическую недостаточность бутилхолинэстеразы как на возможный компонент-кандидат синдрома внезапной детской смерти . [13]
Фермент ацетилхолинэстераза и ее ингибирование играют роль в развитии миофасциальных триггерных точек и связанного с ними миофасциального болевого синдрома. При введении мышам ингибиторов ацетилхолинэстеразы и электрической стимуляции в мышцах развиваются триггерные точки . [14] [15]
Ингибитор холинэстеразы (или «антихолинэстераза») подавляет действие фермента. Из-за своей основной функции химические вещества, которые мешают действию холинэстеразы, являются мощными нейротоксинами , вызывающими чрезмерное слюноотделение и слезотечение в низких дозах, за которыми следуют мышечные спазмы и, в конечном итоге, смерть (примерами являются яды некоторых змей , а также нервно-паралитические газы зарин и VX) . ). Одним из противодействующих препаратов является пралидоксим . Было показано, что так называемые нервно-паралитические газы и многие вещества, используемые в инсектицидах, действуют путем соединения с остатком серина в активном центре ацетилхолинэстеразы, полностью ингибируя фермент. Фермент ацетилхолинэстераза расщепляет нейромедиатор ацетилхолин, который высвобождается в нервных и мышечных соединениях, чтобы позволить мышцам или органам расслабиться. Результатом ингибирования ацетилхолинэстеразы является то, что ацетилхолин накапливается и продолжает действовать, так что любые нервные импульсы постоянно передаются, а мышечные сокращения не прекращаются.
Среди наиболее распространенных ингибиторов ацетилхолинэстеразы — соединения на основе фосфора, которые предназначены для связывания с активным центром фермента . Структурные требования — атом фосфора , несущий две липофильные группы, уходящую группу (например, галогенид или тиоцианат ) и концевой кислород . В статье о реагенте Ловессона есть некоторые подробности об одном подклассе соединений на основе фосфора.
Некоторые бензодиазепины , например темазепам , оказывают ингибирующее действие на холинэстеразу. [16]
Уровни холинэстеразы можно использовать в качестве косвенного маркера воздействия мышьяка. [17]
Помимо биохимической войны , антихолинэстеразы также используются для устранения паралича, вызванного лекарствами во время анестезии ; а также при лечении миастении , глаукомы и болезни Альцгеймера . Такие соединения используются для уничтожения насекомых в ряде продуктов, включая соус для овец , фосфорорганические пестициды и карбаматные пестициды. Помимо острого отравления, описанного выше, может возникнуть полуострое отравление, характеризующееся сильными психическими расстройствами. Кроме того, длительное воздействие может вызвать врожденные дефекты . [ нужна цитата ]