stringtranslate.com

Циклический гуанозинмонофосфат

Циклический гуанозинмонофосфат ( цГМФ ) представляет собой циклический нуклеотид , полученный из гуанозинтрифосфата (ГТФ). цГМФ действует как второй мессенджер, подобно циклическому АМФ . Наиболее вероятный механизм его действия — активация внутриклеточных протеинкиназ в ответ на связывание мембранонепроницаемых пептидных гормонов с внешней поверхностью клетки. [1] Благодаря активации протеинкиназ цГМФ может расслаблять гладкие мышцы. [2] Концентрацию цГМФ в моче можно измерить для определения функции почек и выявления диабета. [3]

Синтез

Гуанилатциклаза (ГЦ) катализирует синтез цГМФ. Этот фермент превращает ГТФ в цГМФ. Пептидные гормоны, такие как предсердный натрийуретический фактор, активируют мембраносвязанные GC, тогда как растворимые GC (sGC) обычно активируются оксидом азота для стимуляции синтеза цГМФ. sGC можно ингибировать ODQ (1H-[1,2,4]оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-он). [4]

Функции

цГМФ является распространенным регулятором проводимости ионных каналов , гликогенолиза и клеточного апоптоза . Он также расслабляет гладкие мышечные ткани. В кровеносных сосудах расслабление гладких мышц сосудов приводит к расширению сосудов и усилению кровотока . В пресинаптических окончаниях полосатого тела цГМФ контролирует эффективность высвобождения нейромедиатора . [5]

цГМФ является вторичным посредником при фототрансдукции в глазу. В фоторецепторах глаз млекопитающих свет активирует фосфодиэстеразу , которая разрушает цГМФ. Каналы ионов натрия в фоторецепторах контролируются цГМФ, поэтому деградация цГМФ вызывает закрытие натриевых каналов, что приводит к гиперполяризации плазматической мембраны фоторецептора и, в конечном итоге, к отправке визуальной информации в мозг. [6]

Также показано, что цГМФ опосредует включение притяжения апикальных дендритов пирамидных клеток V кортикального слоя к семафорину-3А (Sema3a). [7] В то время как аксоны пирамидных клеток отталкиваются Sema3a, апикальные дендриты притягиваются к нему. Привлечение опосредовано повышенным уровнем растворимой гуанилатциклазы (SGC), присутствующей в апикальных дендритах. SGC генерирует цГМФ, что приводит к последовательности химических активаций, которые приводят к привлечению Sema3a. Отсутствие SGC в аксоне вызывает отталкивание от Sema3a. Эта стратегия обеспечивает структурную поляризацию пирамидных нейронов и имеет место в эмбриональном развитии.

цГМФ, как и цАМФ, синтезируется, когда обонятельные рецепторы получают запах. цГМФ вырабатывается медленно и имеет более продолжительный срок действия, чем цАМФ, что приводит к его участию в долгосрочных клеточных реакциях на стимуляцию запахами, таких как долговременное потенцирование . цГМФ в обонятельной системе синтезируется как мембранной гуанилилциклазой (мГЦ), так и растворимой гуанилилциклазой (рГЦ). Исследования показали, что синтез цГМФ в обонятельной системе происходит за счет активации рГЦ оксидом азота, нейромедиатором. цГМФ также требует повышения внутриклеточных уровней цАМФ, и связь между двумя вторичными мессенджерами , по-видимому, обусловлена ​​повышением внутриклеточных уровней кальция. [8]

Деградация

Многочисленные циклические нуклеотидфосфодиэстеразы ( ФДЭ) могут разрушать цГМФ путем гидролиза цГМФ до 5'-ГМФ. ФДЭ 5, -6 и -9 специфичны для цГМФ, тогда как ФДЭ1, -2, -3, -10 и -11 могут гидролизовать как цАМФ, так и цГМФ.

Ингибиторы фосфодиэстеразы предотвращают деградацию цГМФ, тем самым усиливая и/или продлевая его действие. Например, силденафил (виагра) и подобные препараты усиливают сосудорасширяющее действие цГМФ в кавернозных телах путем ингибирования ФДЭ 5 (или ФДЭ V). Используется для лечения эректильной дисфункции . Однако препарат может ингибировать ФДЭ6 в сетчатке (хотя и с меньшим сродством, чем ФДЭ5). Было показано, что это приводит к потере зрительной чувствительности, но вряд ли повлияет на выполнение обычных зрительных задач, за исключением условий ограниченной видимости, когда объекты уже находятся вблизи порога зрения. [9] Этого эффекта в значительной степени можно избежать с помощью других ингибиторов ФДЭ5, таких как тадалафил . [10]

роль ПКГ в клеточной системе

Активация протеинкиназы

цГМФ участвует в регуляции некоторых протеинзависимых киназ. Например, ПКГ ( протеинкиназа G ) представляет собой димер , состоящий из одной каталитической и одной регуляторной единицы, причем регуляторные единицы блокируют активные центры каталитических единиц.

цГМФ связывается с участками регуляторных единиц PKG и активирует каталитические единицы, позволяя им фосфорилировать свои субстраты. В отличие от активации некоторых других протеинкиназ, особенно PKA, PKG активируется, но каталитические и регуляторные единицы не диссоциируют.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Фрэнсис С.Х., Корбин Дж.Д. (август 1999 г.). «Циклические нуклеотид-зависимые протеинкиназы: внутриклеточные рецепторы действия цАМФ и цГМФ». Критические обзоры клинических лабораторных наук . 36 (4): 275–328. дои : 10.1080/10408369991239213. ПМИД  10486703.
  2. ^ Карвахал Х.А., Жермен А.М., Уидобро-Торо Дж.П., Вайнер К.П. (сентябрь 2000 г.). «Молекулярный механизм релаксации гладких мышц, опосредованной цГМФ». Журнал клеточной физиологии . 184 (3): 409–420. doi : 10.1002/1097-4652(200009)184:3<409::aid-jcp16>3.0.co;2-k . PMID  10911373. S2CID  22530053.
  3. ^ Чайковская Л., Хойниш Ф., фон Эйнем Г., Хохер К.Ф., Цуприков О., Павкович М. и др. (12 апреля 2018 г.). Симосава Т. (ред.). «Мочевой цГМФ предсказывает серьезные неблагоприятные почечные явления у пациентов с легкой почечной недостаточностью и/или сахарным диабетом до воздействия контрастного вещества». ПЛОС ОДИН . 13 (4): e0195828. Бибкод : 2018PLoSO..1395828C. дои : 10.1371/journal.pone.0195828 . ПМК 5896998 . ПМИД  29649334. 
  4. ^ Гартуэйт Дж., Саутэм Э., Бултон К.Л., Нильсен Э.Б., Шмидт К., Майер Б. (август 1995 г.). «Мощное и селективное ингибирование чувствительной к оксиду азота гуанилилциклазы 1H-[1,2,4]оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-оном». Молекулярная фармакология . 48 (2): 184–188. ПМИД  7544433.
  5. ^ Фиблингер Т., Перес-Альварес А., Ламот-Молина П.Дж., Джи CE, Ортнер Т.Г. (август 2022 г.). «Пресинаптический цГМФ устанавливает синаптическую силу в полосатом теле и важен для моторного обучения». Отчеты ЭМБО . 23 (8): e54361. дои : 10.15252/эмбр.202154361. ПМЦ 9346481 . ПМИД  35735260. 
  6. ^ Браун Р.Л., Штрасмайер Т., Брэди Дж.Д., Карпен Дж.В. (2006). «Фармакология циклических нуклеотидных каналов: выход из тьмы». Текущий фармацевтический дизайн . 12 (28): 3597–3613. дои : 10.2174/138161206778522100. ПМЦ 2467446 . PMID  17073662. NIHMSID: NIHMS47625. 
  7. ^ Полле Ф., Морроу Т., Гош А. (апрель 2000 г.). «Семафорин 3А является хемоаттрактантом кортикальных апикальных дендритов». Природа . 404 (6778): 567–573. Бибкод : 2000Natur.404..567P. дои : 10.1038/35007001. PMID  10766232. S2CID  4365085.
  8. ^ Пьетробон М., Зампаро I, Маритан М., Франки С.А., Поццан Т., Лодовичи С. (июнь 2011 г.). «Взаимодействие цГМФ, цАМФ и Ca2+ в живых обонятельных сенсорных нейронах in vitro и in vivo». Журнал неврологии . 31 (23): 8395–8405. doi : 10.1523/JNEUROSCI.6722-10.2011 . ПМЦ 6623327 . ПМИД  21653844. 
  9. ^ Стокман А., Шарп Л.Т., Туфаил А., Келл П.Д., Рипамонти С., Джеффри Дж. (июнь 2007 г.). «Влияние цитрата силденафила (Виагры) на зрительную чувствительность». Журнал видения . 7 (8): 4. дои : 10.1167/7.8.4 . ПМИД  17685811.
  10. ^ Дауган А., Гронден П., Руо С., Ле Монье де Гувиль AC, Косте Х., Линже Дж. М. и др. (октябрь 2003 г.). «Открытие тадалафила: нового и высокоселективного ингибитора ФДЭ5. 2:2,3,6,7,12,12a-гексагидропиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол- 1,4-дионовые аналоги». Журнал медицинской химии . 46 (21): 4533–4542. дои : 10.1021/jm0300577. ПМИД  14521415.