Циклический гуанозинмонофосфат ( цГМФ ) представляет собой циклический нуклеотид , полученный из гуанозинтрифосфата (ГТФ). цГМФ действует как второй мессенджер, подобно циклическому АМФ . Наиболее вероятный механизм его действия — активация внутриклеточных протеинкиназ в ответ на связывание мембранонепроницаемых пептидных гормонов с внешней поверхностью клетки. [1] Благодаря активации протеинкиназ цГМФ может расслаблять гладкие мышцы. [2] Концентрацию цГМФ в моче можно измерить для определения функции почек и выявления диабета. [3]
Гуанилатциклаза (ГЦ) катализирует синтез цГМФ. Этот фермент превращает ГТФ в цГМФ. Пептидные гормоны, такие как предсердный натрийуретический фактор, активируют мембраносвязанные GC, тогда как растворимые GC (sGC) обычно активируются оксидом азота для стимуляции синтеза цГМФ. sGC можно ингибировать ODQ (1H-[1,2,4]оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-он). [4]
цГМФ является распространенным регулятором проводимости ионных каналов , гликогенолиза и клеточного апоптоза . Он также расслабляет гладкие мышечные ткани. В кровеносных сосудах расслабление гладких мышц сосудов приводит к расширению сосудов и усилению кровотока . В пресинаптических окончаниях полосатого тела цГМФ контролирует эффективность высвобождения нейромедиатора . [5]
цГМФ является вторичным посредником при фототрансдукции в глазу. В фоторецепторах глаз млекопитающих свет активирует фосфодиэстеразу , которая разрушает цГМФ. Каналы ионов натрия в фоторецепторах контролируются цГМФ, поэтому деградация цГМФ вызывает закрытие натриевых каналов, что приводит к гиперполяризации плазматической мембраны фоторецептора и, в конечном итоге, к отправке визуальной информации в мозг. [6]
Также показано, что цГМФ опосредует включение притяжения апикальных дендритов пирамидных клеток V кортикального слоя к семафорину-3А (Sema3a). [7] В то время как аксоны пирамидных клеток отталкиваются Sema3a, апикальные дендриты притягиваются к нему. Привлечение опосредовано повышенным уровнем растворимой гуанилатциклазы (SGC), присутствующей в апикальных дендритах. SGC генерирует цГМФ, что приводит к последовательности химических активаций, которые приводят к привлечению Sema3a. Отсутствие SGC в аксоне вызывает отталкивание от Sema3a. Эта стратегия обеспечивает структурную поляризацию пирамидных нейронов и имеет место в эмбриональном развитии.
цГМФ, как и цАМФ, синтезируется, когда обонятельные рецепторы получают запах. цГМФ вырабатывается медленно и имеет более продолжительный срок действия, чем цАМФ, что приводит к его участию в долгосрочных клеточных реакциях на стимуляцию запахами, таких как долговременное потенцирование . цГМФ в обонятельной системе синтезируется как мембранной гуанилилциклазой (мГЦ), так и растворимой гуанилилциклазой (рГЦ). Исследования показали, что синтез цГМФ в обонятельной системе происходит за счет активации рГЦ оксидом азота, нейромедиатором. цГМФ также требует повышения внутриклеточных уровней цАМФ, и связь между двумя вторичными мессенджерами , по-видимому, обусловлена повышением внутриклеточных уровней кальция. [8]
Многочисленные циклические нуклеотидфосфодиэстеразы ( ФДЭ) могут разрушать цГМФ путем гидролиза цГМФ до 5'-ГМФ. ФДЭ 5, -6 и -9 специфичны для цГМФ, тогда как ФДЭ1, -2, -3, -10 и -11 могут гидролизовать как цАМФ, так и цГМФ.
Ингибиторы фосфодиэстеразы предотвращают деградацию цГМФ, тем самым усиливая и/или продлевая его действие. Например, силденафил (виагра) и подобные препараты усиливают сосудорасширяющее действие цГМФ в кавернозных телах путем ингибирования ФДЭ 5 (или ФДЭ V). Используется для лечения эректильной дисфункции . Однако препарат может ингибировать ФДЭ6 в сетчатке (хотя и с меньшим сродством, чем ФДЭ5). Было показано, что это приводит к потере зрительной чувствительности, но вряд ли повлияет на выполнение обычных зрительных задач, за исключением условий ограниченной видимости, когда объекты уже находятся вблизи порога зрения. [9] Этого эффекта в значительной степени можно избежать с помощью других ингибиторов ФДЭ5, таких как тадалафил . [10]
цГМФ участвует в регуляции некоторых протеинзависимых киназ. Например, ПКГ ( протеинкиназа G ) представляет собой димер , состоящий из одной каталитической и одной регуляторной единицы, причем регуляторные единицы блокируют активные центры каталитических единиц.
цГМФ связывается с участками регуляторных единиц PKG и активирует каталитические единицы, позволяя им фосфорилировать свои субстраты. В отличие от активации некоторых других протеинкиназ, особенно PKA, PKG активируется, но каталитические и регуляторные единицы не диссоциируют.