stringtranslate.com

Циклооксигеназа-1

Циклооксигеназа 1 ( COX-1 ), также известная как простагландин-эндопероксидсинтаза 1 ( HUGO PTGS1 ), представляет собой фермент , который у людей кодируется геном PTGS1 . [5] [6] У людей это одна из двух циклооксигеназ .

История

Циклооксигеназа (ЦОГ) является центральным ферментом в биосинтетическом пути простагландинов из арахидоновой кислоты . Этот белок был выделен более 40 лет назад и клонирован в 1988 году. [7] [8]

Ген и изоферменты

Существует два изофермента COX, кодируемых различными генными продуктами: конститутивный COX-1 (этот фермент) и индуцибельный COX-2 , которые различаются по своей регуляции экспрессии и распределению в тканях. Экспрессия этих двух транскриптов по-разному регулируется соответствующими цитокинами и факторами роста . [9] Этот ген кодирует COX-1, который регулирует ангиогенез в эндотелиальных клетках. COX-1 также участвует в клеточной сигнализации и поддержании гомеостаза тканей . Вариант сплайсинга COX-1, названный COX-3, был идентифицирован в центральной нервной системе собак, но не приводит к образованию функционального белка у людей. Также были обнаружены два меньших белка, полученных из COX-1 (частичные белки COX-1 PCOX-1A и PCOX-1B), но их точные роли еще предстоит описать. [10]

Функция

Простагландин - эндопероксидсинтаза (PTGS), также известная как циклооксигеназа (COX), является ключевым ферментом в биосинтезе простагландинов. Она преобразует свободную арахидоновую кислоту, высвобождаемую из мембранных фосфолипидов в месте связывания эфира sn-2 ферментативной активностью фосфолипазы A2, в простагландин (PG) H2. Реакция включает как циклооксигеназную ( диоксигеназную ), так и гидропероксидазную ( пероксидазную ) активность. Активность циклооксигеназы включает две молекулы кислорода в арахидоновую кислоту или альтернативные субстраты полиненасыщенных жирных кислот, такие как линолевая кислота и эйкозапентаеновая кислота . Метаболизм арахидоновой кислоты образует лабильный промежуточный пероксид, PGG2 , который восстанавливается до соответствующего спирта, PGH2, гидропероксидазной активностью фермента.

Метаболизируя арахидоновую кислоту в основном до PGG2, ЦОГ-1 также преобразует эту жирную кислоту в небольшие количества рацемической смеси 15-гидроксикозатетраеновых кислот (т. е. 15-HETE), состоящей из ~22% 15( R )-HETE и ~78% 15( S )-HETE стереоизомеров , а также небольшого количества 11( R )-HETE. [11] Два стереоизомера 15-HETE обладают внутренней биологической активностью, но, что, возможно, более важно, могут далее метаболизироваться в основной класс противовоспалительных агентов — липоксины . [12] Кроме того, PGG2 и PGH2 перестраиваются неферментативно в смесь 12-гидроксигептадекатриеновых кислот , а именно,1 2-(S)-гидрокси-5Z,8E,10E-гептадекатриеновой кислоты (т. е. 12-HHT) и 12-(S)-гидрокси-5Z,8Z,10E-гептадекатриеновой кислоты плюс малонилдиальдегид . [13] [14] [15] и могут метаболизироваться CYP2S1 в 12-HHT [16] [17] (см. 12-гидроксигептадекатриеновая кислота ). Эти альтернативные метаболиты COX-1 могут способствовать его активности.

ЦОГ-1 способствует выработке естественной слизистой оболочки, которая защищает внутреннюю часть желудка и способствует снижению секреции кислоты и снижению содержания пепсина. [18] [19] ЦОГ-1 обычно присутствует в различных областях тела, включая не только желудок, но и любые места воспаления.

Клиническое значение

ЦОГ-1 ингибируется нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), такими как аспирин . Тромбоксан А2 , основной продукт ЦОГ-1 в тромбоцитах, вызывает агрегацию тромбоцитов. [20] [21] Ингибирование ЦОГ-1 достаточно для объяснения того, почему низкие дозы аспирина эффективны в снижении частоты сердечных приступов.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000095303 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000047250 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Yokoyama C, Tanabe T (декабрь 1989). «Клонирование человеческого гена, кодирующего простагландин эндопероксидсинтазу, и первичная структура фермента». Biochemical and Biophysical Research Communications . 165 (2): 888–94. doi :10.1016/S0006-291X(89)80049-X. PMID  2512924.
  6. ^ Funk CD, Funk LB, Kennedy ME, Pong AS, Fitzgerald GA (июнь 1991 г.). «Простагландин G/H-синтаза человеческих тромбоцитов/эритролейкозных клеток: клонирование кДНК, экспрессия и распределение генов по хромосомам». FASEB Journal . 5 (9): 2304–12. doi : 10.1096/fasebj.5.9.1907252 . PMID  1907252. S2CID  46147389.
  7. ^ Bakhle YS (1999). «Структура ферментов COX-1 и COX-2 и их взаимодействие с ингибиторами». Drugs of Today . 35 (4–5): 237–50. doi :10.1358/dot.1999.35.4-5.552200. PMID  12973429.
  8. ^ Sakamoto C (октябрь 1998 г.). «Роли COX-1 и COX-2 в гастроинтестинальной патофизиологии». Журнал гастроэнтерологии . 33 (5): 618–24. doi :10.1007/s005350050147. PMID  9773924. S2CID  9407329.
  9. ^ "Ген Энтреза: PTGS1 простагландин-эндопероксидсинтаза 1 (простагландин G/H синтаза и циклооксигеназа)".
  10. ^ Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL (октябрь 2002 г.). «COX-3, вариант циклооксигеназы-1, ингибируемый ацетаминофеном и другими анальгетиками/жаропонижающими препаратами: клонирование, структура и экспрессия». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (21): 13926–31. doi : 10.1073/pnas.162468699 . PMC 129799. PMID  12242329 . 
  11. ^ Mulugeta S, Suzuki T, Hernandez NT, Griesser M, Boeglin WE, Schneider C (март 2010 г.). «Идентификация и абсолютная конфигурация дигидрокси-арахидоновых кислот, образованных оксигенацией 5S-HETE нативным и ацетилированным аспирином COX-2». Journal of Lipid Research . 51 (3): 575–85. doi : 10.1194/jlr.M001719 . PMC 2817587 . PMID  19752399. 
  12. ^ Serhan CN (2005). «Липоксины и 15-эпилипоксины, активируемые аспирином, являются первыми липидными медиаторами эндогенного противовоспалительного действия и разрешения». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 73 (3–4): 141–62. doi :10.1016/j.plefa.2005.05.002. PMID  16005201.
  13. ^ Wlodawer P, Samuelsson B (август 1973). «Об организации и механизме простагландинсинтетазы». Журнал биологической химии . 248 (16): 5673–8. doi : 10.1016/S0021-9258(19)43558-8 . PMID  4723909.
  14. ^ Hamberg M, Samuelsson B (сентябрь 1974 г.). «Простагландиновые эндопероксиды. Новые преобразования арахидоновой кислоты в тромбоцитах человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 71 (9): 3400–4. Bibcode : 1974PNAS...71.3400H. doi : 10.1073/pnas.71.9.3400 . PMC 433780. PMID  4215079 . 
  15. ^ Джон Х., Камманн К., Шлегель В. (июнь 1998 г.). «Разработка и обзор радиоиммунологического анализа 12-S-гидроксигептадекатриеновой кислоты». Простагландины и другие липидные медиаторы . 56 (2–3): 53–76. doi :10.1016/s0090-6980(98)00043-4. PMID  9785378.
  16. ^ Bui P, Imaizumi S, Beedanagari SR, Reddy ST, Hankinson O (февраль 2011 г.). «Человеческий CYP2S1 метаболизирует циклооксигеназу- и липоксигеназу-производные эйкозаноиды». Drug Metabolism and Disposition . 39 (2): 180–90. doi :10.1124/dmd.110.035121. PMC 3033693. PMID  21068195 . 
  17. ^ Frömel T, Kohlstedt K, Popp R, Yin X, Awwad K, Barbosa-Sicard E, Thomas AC, Lieberz R, Mayr M, Fleming I (январь 2013 г.). "Цитохром P4502S1: новая эпоксигеназа жирных кислот моноцитов/макрофагов в атеросклеротических бляшках человека". Фундаментальные исследования в кардиологии . 108 (1): 319. doi :10.1007/s00395-012-0319-8. PMID  23224081. S2CID  9158244.
  18. ^ Лайн Л., Такеучи К., Тарнавски А. (2008). «Защита слизистой оболочки желудка и цитопротекция: от скамьи к постели». Гастроэнтерология . 135 (1): 41–60. doi :10.1053/j.gastro.2008.05.030. PMID  18549814.
  19. ^ Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, ред. (2008). Принципы внутренней медицины Харрисона (17-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 661. ISBN 978-0-07-146633-2.
  20. ^ Паркер К. Л., Брантон Л. Л., Лазо Дж. С. (2005). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical Publishing Division. стр. 1126. ISBN 0-07-142280-3.
  21. ^ Weitz JI (2008). "Глава 112. Антиагрегантные, антикоагулянтные и фибринолитические препараты". В Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J (ред.). Принципы внутренней медицины Харрисона (17-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-146633-2.

Дальнейшее чтение