Циклосерин , продаваемый под торговой маркой Серомицин , является ингибитором ГАМК-трансаминазы и антибиотиком , используемым для лечения туберкулеза . [1] [2] В частности, он используется вместе с другими противотуберкулезными препаратами для лечения активного лекарственно-устойчивого туберкулеза . [2] Он принимается внутрь. [2]
Распространенные побочные эффекты включают аллергические реакции , судороги , сонливость , неустойчивость и онемение . [2] Не рекомендуется людям с почечной недостаточностью , эпилепсией , депрессией или алкоголиками . [2] Неясно, безопасно ли использование во время беременности для ребенка. [2] Циклосерин по структуре похож на аминокислоту D -аланин и действует, вмешиваясь в формирование клеточной стенки бактерий . [2]
Циклосерин был открыт в 1954 году из вида Streptomyces . [3] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [4]
Для лечения туберкулеза циклосерин классифицируется как препарат второй линии. Его использование рассматривается только в том случае, если один или несколько препаратов первой линии не могут быть использованы. Таким образом, циклосерин ограничен для использования только против множественных лекарственно-устойчивых и широко лекарственно-устойчивых штаммов M. tuberculosis. Другой причиной ограниченного использования этого препарата являются неврологические побочные эффекты, которые он вызывает, поскольку он способен проникать в центральную нервную систему (ЦНС) и вызывать головные боли, сонливость, депрессию , головокружение, вертиго , спутанность сознания , парестезии , дизартрию , повышенную раздражительность, психоз , судороги и дрожание (тремор). [5] [6] Передозировка циклосерина может привести к парезу , судорогам и коме , в то время как употребление алкоголя может увеличить риск судорог. [6] Совместное введение пиридоксина может снизить частоту некоторых из этих побочных эффектов ЦНС (например, судорог), вызванных циклосерином. [ необходима цитата ]
Обзор Cochrane 2015 года не обнаружил никаких доказательств пользы при тревожных расстройствах по состоянию на 2015 год. [7] Другой обзор обнаружил предварительные доказательства пользы. [8] Доказательства использования при наркомании являются предварительными, но также неясными. [9]
Циклосерин действует как антибиотик, ингибируя биосинтез клеточной стенки у бактерий. [10] [11] Как циклический аналог D -аланина , циклосерин действует против двух важнейших ферментов, важных на цитозольных стадиях синтеза пептидогликана : аланинрацемазы (Alr) и D -аланин: D -аланинлигазы (Ddl). [11] Первый фермент представляет собой пиридоксаль-5'-фосфат-зависимый фермент, который преобразует L -аланин в форму D -аланина. [11] Второй фермент участвует в соединении двух из этих остатков D -аланина вместе, катализируя образование АТФ -зависимой дипептидной связи D -аланин- D -аланин между полученными молекулами D -аланина. [11] Если оба этих фермента ингибируются, то остатки D -аланина не могут образоваться, и ранее образованные молекулы D -аланина не могут быть соединены. [11] Это эффективно приводит к ингибированию синтеза пептидогликана. [11]
Психиатрическое использование предлагается на основе частичного агонизма рецептора NMDA , который улучшает нейронную пластичность у лабораторных животных. Степень клинической полезности, как уже упоминалось, очень неясна и все еще изучается. [8]
В слабокислых условиях циклосерин гидролизуется с образованием гидроксиламина и D -серина . [12] [13] Циклосерин можно представить как циклизованную версию серина с окислительной потерей молекулярного водорода для образования связи азот-кислород. [ необходима ссылка ]
Циклосерин стабилен в основных условиях, с наибольшей стабильностью при pH = 11,5. [12]
Первоначальные подходы к синтезу соединения были впервые опубликованы в 1955 году, когда группа Штаммера произвела рацемический синтез из этилового эфира DL -β-аминоксиаланина. В 1957 году Платтеру и др. удалось синтезировать чистый D-энантиомер путем циклизации соответствующих α-амино-β-хлоргидроксамовых кислот. Химический синтез соединения был революционизирован в 2010-х годах, когда несколько подходов, начинавшиеся с дешевого D -серина (зеркальной формы нормального L-серина ), были опубликованы разными группами. [14]
Биосинтез соединения определяется кластером из десяти генов. L -серин и L -аргинин преобразуются в O-уреидо- L -серин, переворачиваются в O-уреидо- D -серин, затем превращаются в конечное соединение путем циклизации. В 2013 году Уда и др. успешно использовали рекомбинантные версии трех ферментов в кластере для получения соединения. [15]
В патенте 1963 года описывается промышленное производство препарата путем бактериальной ферментации. [16] Неясно, какой процесс используется в 21 веке: ферментация или химический синтез. [ необходима цитата ]
Это соединение было впервые выделено почти одновременно двумя командами. Работники Merck выделили соединение, которое они назвали оксамицином, из вида Streptomyces . [17] Та же команда подготовила молекулу синтетически. [18] Работники Eli Lilly выделили соединение из штаммов Streptomyces orchidaceus . Было показано, что оно гидролизуется до серина и гидроксиламина . [19]
В США цена циклосерина выросла с 500 долларов за 30 таблеток до 10 800 долларов в 2015 году после того, как Центр промышленной фармацевтики и контрактного производства Чао сменил владельца на Rodelis Therapeutics в августе 2015 года. [20]
Повышение цены было отменено после вмешательства предыдущего владельца, исследовательского фонда Университета Пердью, который сохранил «надзор за производственной операцией», и Роделис вернул препарат НПО Университета Пердью. Теперь фонд будет взимать 1050 долларов за 30 капсул, что вдвое больше, чем раньше». Eli Lilly подверглась критике за то, что не обеспечила продолжение благотворительной инициативы. Однако из-за антимонопольного законодательства США ни одна компания не может контролировать цену продукта после того, как он был лицензирован. [21]
В 2015 году стоимость в Соединенных Штатах была увеличена до 3150 долларов США в месяц, а затем снижена до 1050 долларов США в месяц. [21]
Некоторые экспериментальные данные свидетельствуют о том, что D -циклосерин помогает в обучении, помогая формировать более сильные нейронные связи. [22] Он был исследован как вспомогательное средство для облегчения терапии экспозиции у людей с ПТСР и тревожными расстройствами, [23] [24] [25] и лечением шизофрении. [26] В открытом исследовании курс D -циклосерина в сочетании с однократной дозой кетамина был исследован для лечения резистентной биполярной депрессии. При введении в течение 8 недель после инфузии кетамина циклосерин, по-видимому, усиливал антидепрессивные эффекты у всех участников исследования. [27] Однако клиническое исследование 2019 года не показало статистически значимой разницы между группами D -циклосерина и плацебо, когда дело дошло до поддержания антидепрессивного эффекта однократной инфузии кетамина. Авторы предлагают несколько возможных объяснений этой незначительности, а именно включение участников с высоким риском или с тяжелой резистентностью к лечению, а также возможный смешивающий эффект переноса из фазы инфузии кетамина. Хотя результаты указывают на то, что D -циклосерин обладает более сильным антисуицидным эффектом, чем плацебо, авторы предупреждают, что эта разница может быть связана с тем, что группа, принимавшая плацебо, чувствовала себя хуже, чем группа, принимавшая D -циклосерин, чувствовала себя лучше. [28] Комбинированный препарат циклосерин /луразидон , содержащий D -циклосерин и атипичный антипсихотик луразидон, разрабатывается для лечения острых суицидальных мыслей/поведения . [29]
