stringtranslate.com

Даклизумаб

Даклизумаб (торговое название Zinbryta ) — это терапевтическое гуманизированное моноклональное антитело , которое использовалось для лечения взрослых с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС). Даклизумаб действует путем связывания с CD25 , альфа-субъединицей рецептора IL-2 Т -клеток .

В марте 2018 года он был добровольно отозван с рынка компаниями Biogen и Abbvie после сообщений об аутоиммунном энцефалите в Европе. [4] [5] [3]

Медицинское применение

Даклизумаб использовался для лечения взрослых с рецидивирующими формами рассеянного склероза . [6] Он вводится подкожно. [7]

В клинических испытаниях было отмечено снижение годовой частоты рецидивов на 45%, а также снижение доли пациентов, у которых произошел рецидив, на 41% и снижение количества новых очагов на 54%. [7] Систематический обзор Кокрейна 2013 года пришел к выводу, что недостаточно доказательств для определения эффективности даклизумаба по сравнению с плацебо у людей с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом и, до его отмены, необходимо исследовать более длительные сроки лечения и последующего наблюдения. [8]

Прекращено использование

Даклизумаб был одобрен и использовался для предотвращения острого отторжения трансплантата почки вместе с циклоспорином и кортикостероидами. [9] Для этого показания побочные эффекты с частотой не менее 10% включали бессонницу, тремор , головную боль, артериальную гипертензию , одышку , желудочно-кишечные побочные эффекты и отек . В редких случаях препарат мог вызвать тяжелую анафилаксию . [10]

Противопоказания

В США даклизумаб (хотя и был одобрен) был противопоказан людям с нарушением функции печени, включая значительное повышение уровня печеночных ферментов ( АЛТ , АСТ ) и аутоиммунный гепатит . [11]

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) первоначально одобрило препарат без каких-либо противопоказаний, кроме известной гиперчувствительности , [12], но потребовало от Biogen внедрить руководство по управлению печеночным риском для врачей. [13] В июле 2017 года EMA выпустило предварительное противопоказание для пациентов с уже существующим заболеванием печени или нарушением функции печени. [14] Разрешение на продажу было отозвано в ЕС 27 марта 2018 года. Обзор EMA пришел к выводу, что лекарство представляет риск серьезных и потенциально фатальных иммунных реакций, поражающих мозг, печень и другие органы. [15]

Побочные эффекты

В клинических испытаниях рассеянного склероза не было зафиксировано ни одной смерти, связанной с лечением, или повышенного риска развития рака; побочные эффекты, которые возникали чаще при применении даклизумаба по сравнению с интерфероном, включали инфекции (65% против 57%), кожную сыпь (37% против 19%) и осложнения со стороны печени (примерно 18% против 12%). [7]

Взаимодействия

Ожидается, что даклизумаб, как антитело, будет иметь очень низкий потенциал фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами. [12]

Фармакология

Механизм действия

Даклизумаб блокирует рецепторы ИЛ-2, содержащие альфа-субъединицу (CD25), которые включают высокоаффинные рецепторы. С другой стороны, среднеаффинные рецепторы состоят из двух бета-субъединиц ( CD122 ) и не подвержены влиянию даклизумаба. Хотя точный механизм неизвестен, чистый эффект заключается в снижении ответов Т-клеток и расширении CD56 ярких естественных клеток-киллеров . [12]

Фармакокинетика

После подкожной инъекции однократной дозы даклизумаб имеет биодоступность около 90% и достигает наивысших уровней в плазме крови через 5-7 дней. При введении каждые четыре недели равновесные концентрации обнаруживаются после четвертой дозы. Ожидается, что даклизумаб, как и другие антитела, расщепляется протеазами до пептидов и, наконец, аминокислот и что он не взаимодействует с ферментами печени цитохрома P450 . [12]

Биологический период полувыведения составляет 21 день. Пациенты, у которых выработались антитела к даклизумабу, выводили его на 19% быстрее. [12]

История

Даклизумаб был создан учеными из PDL BioPharma (в то время называвшейся «Protein Design Labs») путем гуманизации мышиного моноклонального антитела под названием анти-Tac, которое нацелено на CD25 , α-цепь рецептора IL-2; оно блокирует взаимодействие IL-2 с рецептором IL-2 и предотвращает активацию Т-клеток . [16] Анти-Tac был открыт Томасом А. Вальдманном, доктором медицины, руководителем отделения метаболизма в Национальном институте рака , и его командой, и они провели исследования на животных и небольшое клиническое испытание анти-Tac на людях с Т-клеточным лейкозом с многообещающими результатами, но люди быстро выработали собственные антитела, отторгающие мышиный белок; затем Вальдман и его коллеги обратились в Protein Design Labs с просьбой гуманизировать антитело. [17] Затем ученые PDL и NIH обратились к Roche , лидеру в разработке трансплантационной медицины, с просьбой разработать и одобрить препарат, поскольку у PDL не было ресурсов, чтобы фактически вывести продукт на рынок. [17] В марте 2018 года препарат был снят с рынка по всему миру.

В декабре 1997 года даклизумаб был одобрен FDA для использования в профилактике острого отторжения трансплантатов почек в сочетании с циклоспорином и кортикостероидами; это было первое гуманизированное антитело, одобренное в мире. [18] [19] На момент запуска средняя оптовая цена препарата оценивалась в 6800 долларов за пять доз, и предполагалось, что годовой объем продаж составит от 100 до 250 миллионов долларов в течение пяти лет после запуска, и предполагалось, что использование препарата будет расширено для использования при трансплантации других органов. [19] Он был одобрен в Европе в 1999 году. [20]

PDL начала клинические испытания даклизумаба самостоятельно, и в сентябре 2004 года, после того как препарат показал многообещающие результаты в исследовании II фазы, PDL и Roche договорились расширить свои отношения, включив совместную разработку даклизумаба для лечения астмы и других респираторных заболеваний. [21] В августе 2005 года PDL и Biogen Idec договорились о сотрудничестве в разработке даклизумаба по показаниям, не связанным с отторжением органов и респираторными заболеваниями. [22] В ноябре 2005 года Roche и PDL договорились попытаться разработать формулу даклизумаба, которая была бы полезна в качестве подкожной инъекции для долгосрочного поддержания при трансплантации органов. [23] В следующем году Roche и PDL объявили о завершении сотрудничества по всем показаниям, [24] а в 2009 году они объявили о прекращении выпуска Зенапакса во всем мире «ввиду доступных альтернативных методов лечения и снижения спроса на рынке», а «не из-за каких-либо проблем безопасности». [25] [26]

В 2008 году PDL выделила свои активные программы разработки в компанию Facet Biotech, и разработка даклизумаба для лечения рассеянного склероза и партнерство с Biogen были включены в это выделение. [27] [28] В 2009 году Biogen предприняла попытку враждебного выкупа Facet за 350 миллионов долларов; [29] Facet отклонила это предложение и была куплена Abbvie за 450 миллионов долларов наличными в следующем году. [30] В мае 2016 года FDA одобрило даклизумаб для лечения рецидивирующего рассеянного склероза у взрослых в 2016 году под торговым наименованием Zinbryta с требованиями проведения пострегистрационных исследований и представления официальной стратегии оценки и смягчения рисков. [6] [31]

Исследовать

Даклизумаб изучался в небольшом клиническом исследовании с участием людей с хориоретинопатией типа «дробь птиц» . [32]

Ссылки

  1. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  2. ^ "Health Canada New Drug Authorizations: 2016 Highlights". Health Canada . 14 марта 2017 г. Получено 7 апреля 2024 г.
  3. ^ ab "FDA работает с производителями над отзывом препарата Zinbryta с рынка в Соединенных Штатах". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 15 марта 2018 г.
  4. ^ "Biogen, AbbVie отзывают препарат Zinbryta для лечения рассеянного склероза". Reuters . 2018.
  5. ^ Лофтус П. (2 марта 2018 г.). «Biogen и Abbvie снимают с рынка препарат для лечения рассеянного склероза». The Wall Street Journal .
  6. ^ ab FDA "BLA Approval letter" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 27 мая 2016 г.
  7. ^ abc Lycke J (ноябрь 2015 г.). «Терапия моноклональными антителами для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза: дифференцирующие механизмы и клинические результаты». Therapeutic Advances in Neurological Disorders . 8 (6): 274–293. doi :10.1177/1756285615605429. PMC 4643868 . PMID  26600872. 
  8. ^ Liu J, Wang LN, Zhan S, Xia Y (декабрь 2013 г.). «Даклизумаб при рецидивирующем ремитирующем рассеянном склерозе». База данных систематических обзоров Cochrane (12): CD008127. doi :10.1002/14651858.CD008127.pub4. PMC 11491876. PMID  24363032 . 
  9. ^ "Обновление этикетки с отклонением пищевой добавки" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Сентябрь 2005 г.
  10. ^ "EPAR для Зенапакса" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. 2007.[ постоянная мертвая ссылка ‍ ]
  11. ^ Профессиональная информация FDA о препарате Зинбрайта.
  12. ^ abcde Хаберфельд, Х, изд. (2016). Австрия-Кодекс (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  13. ^ "Zinbryta Summary of Product Characteristics" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. 2016. Архивировано из оригинала (PDF) 2018-06-14 . Получено 2016-12-09 .
  14. ^ "Zinbryta Article-20 referral - Summary of temporary measures" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. 20 июля 2017 г. Архивировано из оригинала (PDF) 24 июля 2018 г. Получено 21 июля 2017 г.
  15. ^ «Обзор препарата Зинбрайта, проведенный EMA, подтверждает, что риски препарата перевешивают его пользу». Европейское агентство по лекарственным средствам . 27 марта 2018 г.
  16. ^ Tsurushita N, Hinton PR, Kumar S (май 2005 г.). «Разработка гуманизированных антител: от анти-Tac до Zenapax». Методы . 36 (1): 69–83. doi :10.1016/j.ymeth.2005.01.007. PMID  15848076.
  17. ^ ab Swenson RS, Weisinger JR, Ruggeri JL, Reaven GM (февраль 1975). «Доказательства того, что паратиреоидный гормон не требуется для гомеостаза фосфата при почечной недостаточности». Метаболизм . 24 (2): 199–204. doi :10.1016/0026-0495(75)90021-9. PMID  1113683.
  18. ↑ Fisher LM (12 декабря 1997 г.). «Генетически модифицированный препарат одобрен для трансплантации почек». The New York Times .
  19. ^ ab "Препарат Зенапакс компании Roche получил первое одобрение для трансплантологии". The Pharma Letter . 17 декабря 1997 г.
  20. ^ «Зенапакс (даклизумаб), первое гуманизированное моноклональное антитело для предотвращения отторжения органов, одобрено в Европейском союзе». Пресс-релиз Roche . 4 марта 1999 г. Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. Получено 1 июня 2016 г.
  21. ^ Хоффманн С. (16 сентября 2004 г.). «Roche в новой сделке по совместной разработке препарата от астмы». First Word Pharma .
  22. ↑ Thiel KA (октябрь 2005 г.). «Очень крепкое рукопожатие: растущая переговорная сила биотехнологий». Nature Biotechnology . 23 (10): 1221–1226. doi :10.1038/nbt1005-1221. PMID  16211058. S2CID  19365410.
  23. ^ "Roche подписывает новую сделку по препарату для трансплантации". PharmaTimes . 1 ноября 2005 г.
  24. ^ "Roche уклоняется от альянса по трансплантационным препаратам". PharmaTimes . 23 ноября 2006 г.
  25. ^ "EMEA: Отзыв разрешения на продажу в Европейском Союзе" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 2010-02-17 . Получено 2010-03-11 .
  26. ^ «Письмо медицинским работникам» (PDF) . Roche . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Сентябрь 2009 г.
  27. ^ Кэрролл Дж. «Разработчик новых лекарств: Facet Biotech». FierceBiotech .
  28. ^ "PDL BioPharma, Inc. Форма 8-K". 17 декабря 2008 г.
  29. ^ Тиммерман Л. (4 сентября 2009 г.). «Biogen Idec делает враждебное предложение о поглощении Facet Biotech стоимостью 350 млн долларов». Xconomy .
  30. ^ "Abbott покупает Facet Biotech с премией 67%". New York Times Dealbook . 9 марта 2010 г.
  31. ^ "FDA одобряет препарат Зинбрайта для лечения рассеянного склероза". Пресс-релиз FDA . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 27 мая 2016 г.
  32. ^ Собрин Л., Хуан Дж. Дж., Кристен В., Кафкала С., Чупонг П., Фостер CS (февраль 2008 г.). «Даклизумаб для лечения птичьей хориоретинопатии». Архив офтальмологии . 126 (2): 186–191. doi :10.1001/archophthalmol.2007.49. ПМИД  18268208.