Дапоксетин , продаваемый , среди прочего, как Priligy , представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), используемый для лечения преждевременной эякуляции (ПЭ) у мужчин в возрасте 18–64 лет. [3] [4] [5] Дапоксетин действует путем ингибирования переносчика серотонина , усиливая действие серотонина на постсинаптическую щель и, как следствие, способствуя задержке эякуляции. [6] Будучи членом семейства селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), дапоксетин изначально создавался как антидепрессант . Однако, в отличие от других СИОЗС, дапоксетин быстро всасывается и выводится из организма. Его свойство быстрого действия делает его пригодным для лечения ПЭ, но не в качестве антидепрессанта. [7]
Первоначально созданный фармацевтической компанией Eli Lilly , дапоксетин был продан компании Johnson & Johnson в 2003 году и подан в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в качестве новой заявки на лекарство для лечения ЛЭ в 2004 году. [8] Дапоксетин продается в нескольких европейских странах. и азиатских странах, а также в Мексике. В США разработка дапоксетина находится на III стадии. В мае 2012 года американская Furiex Pharmaceuticals достигла соглашения с ALZA Corp и Janssen Pharmaceutica о продаже дапоксетина в США, Японии и Канаде, одновременно продавая права на продажу препарата в Европе, большинстве стран Азии, Африки, Латинской Америки и других стран. и Ближний Восток до Менарини . [9]
Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования подтвердили эффективность дапоксетина для лечения ПЭ. [10] Различные дозировки по-разному влияют на разные типы ПЭ. Дапоксетин в дозе 60 мг значительно улучшает среднее время задержки интравагинальной эякуляции (IELT) по сравнению с таковым для дапоксетина в дозе 30 мг у мужчин с пожизненной ПЭ, но у мужчин с приобретенной ПЭ разницы не наблюдается. [11] Дапоксетин, принимаемый за 1–3 часа до сексуального эпизода, продлевает IELT и увеличивает чувство контроля и сексуального удовлетворения у мужчин в возрасте от 18 до 64 лет с ПЭ. Поскольку ПЭ связана с личным дистрессом и трудностями во взаимоотношениях, дапоксетин помогает мужчинам с ПЭ преодолеть это состояние. [12] Поскольку в США и некоторых других странах не существует препарата, одобренного специально для лечения ЛЭ, для лечения ЛЭ не по назначению использовались другие СИОЗС, такие как флуоксетин , пароксетин , сертралин , флувоксамин и циталопрам . Метаанализ Уолдингера показывает, что использование этих традиционных антидепрессантов увеличивает IELT в два-девять раз по сравнению с исходным уровнем в три-восемь раз по сравнению с использованием дапоксетина в три-восемь раз. [11] Однако для достижения значимой эффективности эти СИОЗС, возможно, придется принимать ежедневно, а их сравнительно более длительный период полувыведения увеличивает риск кумуляции препарата и соответствующего увеличения побочных эффектов, таких как снижение либидо. [13] Однако дапоксетин обычно относят к категории СИОЗС быстрого действия. Он быстрее всасывается и выводится из организма в течение нескольких часов. Такая фармакокинетика более благоприятна, поскольку может свести к минимуму накопление препарата в организме, привыкание и побочные эффекты. [7]
Хотя первоначально считалось, что дапоксетин не пригоден для использования в качестве антидепрессанта, в последнее время он был исследован как возможное средство для одного из подходов к лечению депрессии, направленных на снижение стресса, на основе модели депрессии на животных. [14] [15]
Дапоксетин не следует назначать мужчинам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, а также пациентам, получающим ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол , ритонавир и телитромицин . Дапоксетин также нельзя применять у пациентов с сердечной недостаточностью, постоянным кардиостимулятором или другой серьезной ишемической болезнью сердца. Рекомендуется соблюдать осторожность мужчинам, получающим тиоридазин , ингибиторы моноаминоксидазы , СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина или трициклические антидепрессанты . Если пациент прекращает прием одного из этих препаратов, ему следует подождать 14 дней, прежде чем принимать дапоксетин. Если пациент прекращает прием дапоксетина, ему следует подождать 7 дней, прежде чем принимать эти препараты. [6]
Наиболее частыми эффектами при приеме дапоксетина являются тошнота, головокружение, сухость во рту, головная боль, диарея и бессонница . [16] [17] Уровень прекращения лечения из-за побочных эффектов и затрат очень высок. Недавнее исследование, проведенное в Азии, показало, что совокупный уровень прекращения лечения в течение одного года достигает 87%. [18] В отличие от других СИОЗС, используемых для лечения депрессии, которые связаны с высокой частотой сексуальной дисфункции , [19] дапоксетин связан с низкой частотой сексуальной дисфункции. При приеме по мере необходимости дапоксетин вызывает очень легкие побочные эффекты в виде снижения либидо (<1%) и эректильной дисфункции (<4%). [7]
В ходе клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая передозировки препарата. [20]
Многие мужчины, страдающие ПЭ, также страдают от эректильной дисфункции (ЭД). Лечение таких пациентов должно учитывать лекарственное взаимодействие дапоксетина и ингибиторов ФДЭ5, таких как тадалафил (Сиалис) или силденафил (Виагра). В исследовании Dresser (2006) была получена концентрация в плазме у 24 субъектов. Половину выборки лечили дапоксетином 60 мг плюс тадалафилом 20 мг; другая половина получала дапоксетин 60 мг плюс силденафил 100 мг. Эти образцы плазмы затем анализировали с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Результаты показали, что дапоксетин не изменяет фармакокинетику тадалафила или силденафила. [3]
Этанол не влияет на фармакокинетику дапоксетина при одновременном приеме. [21]
Механизм, посредством которого дапоксетин влияет на преждевременную эякуляцию, до сих пор неясен, но предполагается, что дапоксетин действует путем ингибирования переносчика серотонина и последующего усиления действия серотонина на пре- и постсинаптические рецепторы. [22] Эякуляция человека регулируется различными областями центральной нервной системы (ЦНС). [23] Путь эякуляции возникает в результате спинального рефлекса на грудопоясничном и пояснично-крестцовом уровнях спинного мозга, активируемого стимулами мужских гениталий. Эти сигналы передаются в ствол мозга , на который затем влияет ряд ядер головного мозга, таких как медиальные преоптические и паравентрикулярные ядра. [24] Исследование Клемента, проведенное на анестезированных крысах-самцах, показало, что острое введение дапоксетина подавляет рефлекс изгнания эякулятора на супраспинальном уровне путем модуляции активности нейронов латерального парагигантоклеточного ядра (LPGi). Эти эффекты вызывают увеличение латентного периода рефлекторного разряда половых мотонейронов (PMRD), хотя неясно, действует ли дапоксетин непосредственно на LPGi или на нисходящий путь, в котором находится LPGi. [25]
Дапоксетин представляет собой белое порошкообразное водонерастворимое вещество. Принятый за один-три часа до сексуальной активности, он быстро всасывается в организме. Его максимальная концентрация в плазме (Cmax ) достигается через один-два часа после перорального приема. Cmax и AUC (площадь под кривой зависимости плазмы от времени) зависят от дозы . Cmax и Tm (время , необходимое для достижения максимальной концентрации в плазме) после однократного приема дапоксетина 30 мг и 60 мг составляют 297 и 498 нг/мл через 1,01 и 1,27 часа соответственно. Еда с высоким содержанием жиров немного снижает Cmax , но незначительно. Фактически, пища не изменяет фармакокинетику дапоксетина. Его можно принимать с пищей или без нее. [26]
Дапоксетин быстро всасывается и распределяется в организме. Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы. Средний объем равновесного состояния составляет 162 л. Его начальный период полувыведения составляет 1,31 часа (доза 30 мг) и 1,42 часа (доза 60 мг), а конечный период полувыведения составляет 18,7 часа (доза 30 мг) и 21,9 часа (доза 60 мг). доза мг). [27]
Дапоксетин интенсивно метаболизируется в печени и почках с помощью множества ферментов , таких как CYP2D6, CYP3A4 и флавинмонооксигеназа 1. Основным продуктом в конце метаболического пути является циркулирующий N-оксид дапоксетина, который является слабым СИОЗС и не оказывает клинического эффекта. . Другими продуктами, представленными в плазме менее 3%, являются десметилдапоксетин и дидесметилдапоксетин. Десметилдапоксетин примерно эквивалентен дапоксетину. [28]
Метаболиты дапоксетина быстро выводятся с мочой , конечный период полувыведения составляет 18,7 и 21,9 часа для однократного приема 30 мг и 60 мг соответственно. [21]
Профиль сердечно-сосудистой безопасности дапоксетина тщательно изучался во время разработки препарата . Исследования фазы I показали, что дапоксетин не оказывал ни клинически значимых электрокардиографических эффектов, ни эффектов отсроченной реполяризации, при этом дозировка в четыре раза превышала максимальную рекомендуемую дозу, которая составляет 60 мг. Исследования III фазы у мужчин с ТЭЛА показали безопасность и хорошую переносимость дапоксетина в дозах 30 и 60 мг. Неблагоприятных сердечно-сосудистых заболеваний обнаружено не было. [29]
Исследования СИОЗС у пациентов с серьезными психическими расстройствами доказывают, что СИОЗС потенциально связаны с определенными нейрокогнитивными побочными эффектами, такими как тревога , акатизия , гипомания , изменения настроения или суицидальные мысли. [30] [31] Никаких исследований по влиянию СИОЗС на мужчин с ТЭЛА не проводилось. Исследование МакМахона в 2012 году показало, что дапоксетин не влияет на настроение и не связан с тревогой или суицидальными наклонностями. [32]
Частота возникновения симптомов синдрома отмены антидепрессантов у мужчин, принимавших дапоксетин для лечения ЛЭ, была описана рецензентами как низкая или не отличающаяся от частоты возникновения таких симптомов у мужчин, прекративших лечение плацебо. [33] [34] Отсутствие хронической серотонинергической стимуляции дапоксетином по требованию сводит к минимуму потенцирующее действие серотонина в синаптической щели, тем самым снижая риск симптомов отмены. [35]
В настоящее время для синтеза ( S )-дапоксетина используется очень мало методов . Этот новый подход состоит всего из шести этапов, три основных из которых показаны выше. Исходным реагентом является транс -коричный спирт, который имеется в продаже. Асимметричное эпоксидирование Шарплесса и реакция Мицунобу использовались для получения ожидаемого ( S )-дапоксетина. Общая доходность составляет 35%. Этот метод считается хорошим выбором по сравнению с известными методами из-за высокого выхода и легкости получения реагентов. [36]
Дапоксетин был создан компанией Eli Lilly и проходил I фазу клинических испытаний в качестве антидепрессанта. Однако он никогда не работал хорошо в качестве лекарства для лечения депрессии, и на некоторое время его отложили на полку, прежде чем впоследствии разработали для лечения ПЭ. В декабре 2003 года компания Eli Lilly продала патент на дапоксетин компании Pharmaceutical Product Development (PPD) за 65 миллионов долларов США. Eli Lilly также может получать роялти от PPD, если объем продаж превышает определенную сумму. Исследования эффективности дапоксетина были возобновлены в 2020 году. [37]
ALZA в настоящее время является владельцем дапоксетина, но PPD будет получать поэтапные выплаты и гонорары за лекарства от ALZA. В случае одобрения дапоксетин будет продаваться в США компанией Ortho McNeil Pharmacy, Inc. Ortho McNeil и Janssen-Ortho Inc или Janssen-Cilag являются подразделениями Johnson & Johnson. По состоянию на 2005 год дапоксетин находился на стадии III клинических испытаний в ожидании рассмотрения FDA. [38]
Дапоксетин продается и одобрен более чем в 50 странах. [39] Дапоксетин был одобрен в Италии, Испании, Мексике, Южной Корее и Новой Зеландии в 2009 и 2010 годах; продается в Швеции, Австрии, Германии, Финляндии, Испании, Португалии и Италии. Он также был одобрен во Франции, России, Малайзии, Филиппинах, Аргентине и Уругвае. [6]