Декстропропоксифен [5] — анальгетик из категории опиоидов , запатентованный в 1955 году [6] и производимый компанией Eli Lilly and Company . Это оптический изомер левопропоксифена . Он предназначен для лечения легкой боли, а также оказывает противокашлевое (подавляющее кашель) и местноанестезирующее действие. Препарат был снят с продажи в Европе и США из-за опасений по поводу смертельной передозировки и сердечной аритмии. [7] Он по-прежнему доступен в Австралии, хотя и с ограничениями после заявления производителя о пересмотре предлагаемого запрета. [8] Начало обезболивания (облегчения боли) начинается через 20–30 минут, а пиковый эффект наблюдается примерно через 1,5–2,0 часа после перорального приема. [3]
Декстропропоксифен иногда комбинируют с ацетаминофеном . Торговые названия включают Дарвоцет-Н, Ди-Гесик [9] и Дарвон с APAP (для декстропропоксифена и парацетамола). [10] Утвержденное в Великобритании название ( т.е. непатентованное название активного ингредиента) препарата парацетамол/декстропропоксифен — ко-проксамол (продается под различными торговыми марками); однако с 2007 года он был отменен и, за некоторыми исключениями, больше не доступен для новых пациентов. [11] Комбинации парацетамола известны как Capadex или Di-Gesic в Австралии , Lentogesic в Южной Африке и Di-Antalvic во Франции (в отличие от ко-проксамола, который является утвержденным названием, все это торговые марки).
Декстропропоксифен известен под несколькими синонимами, в том числе:
Декстропропоксифен обычно считается слабым анальгетиком, при этом несколько исследований показали, что его эффективность не лучше, чем ацетаминофена. [12] Как и кодеин , это слабый опиоид . Однако декстропропоксифен обладает от одной трети до половины анальгетической активности кодеина. [12]
Было обнаружено, что декстропропоксифен помогает облегчить симптомы синдрома беспокойных ног . [13] [14] [15]
Декстропропоксифен противопоказан пациентам с аллергией на парацетамол (ацетаминофен) или декстропропоксифен, а также алкоголикам . Он не предназначен для использования у пациентов, склонных к самоубийству, тревоге, панике или зависимости.
Тяжелая токсичность может возникнуть при небольшом превышении терапевтической дозы, включая кардиотоксичность и фатальную передозировку. Особенно это актуально при сочетании препарата с алкоголем. [16] Другие побочные эффекты включают: [17]
Декстропропоксифен действует как агонист мю-опиоидных рецепторов . Он также действует как мощный, неконкурентный антагонист α 3 β 4 нейрональных никотиновых рецепторов ацетилхолина [18] , а также слабый ингибитор обратного захвата серотонина .
Передозировку обычно разделяют на две категории: токсичность для печени (от отравления парацетамолом ) и передозировка декстропропоксифеном.
Передозировка декстропропоксифена может привести к различным системным эффектам. Чрезмерная стимуляция опиоидных рецепторов ответственна за угнетение ЦНС , угнетение дыхания , аспирационную пневмонию , миоз и желудочно-кишечные эффекты, наблюдаемые при отравлении пропоксифеном. Это также может объяснять эффекты изменения настроения или мышления . В присутствии амфетамина передозировка пропоксифена усиливает стимуляцию ЦНС и может вызвать фатальные судорожные припадки. [19]
Кроме того, как пропоксифен, так и его метаболит норпропоксифен обладают местным анестезирующим действием в концентрациях, примерно в 10 раз превышающих необходимые для опиоидного действия. Норпропоксифен является более сильным местным анестетиком, чем пропоксифен, и оба они более эффективны, чем лидокаин . [20] Активность местного анестетика, по-видимому, является причиной аритмий и сердечно-сосудистой депрессии, наблюдаемых при отравлении пропоксифеном. [21]
И пропоксифен, и норпропоксифен являются мощными блокаторами натриевых каналов сердечной мембраны и в этом отношении более эффективны, чем лидокаин, хинидин и прокаинамид . [22] В результате пропоксифен и норпропоксифен обладают характеристиками антиаритмических средств Ic класса Вона-Вильямса .
Эти прямые сердечные эффекты включают снижение частоты сердечных сокращений (т. е. сердечно-сосудистую депрессию), снижение сократимости и снижение электропроводности (т. е. увеличение интервалов PR, AH, HV и QRS). Эти эффекты, по-видимому, обусловлены их местной анестезирующей активностью и не устраняются налоксоном . [20] [21] [23] Расширение комплекса QRS, по-видимому, является результатом хинидинподобного эффекта пропоксифена, а терапия бикарбонатом натрия, по-видимому, оказывает прямое положительное влияние на аритмию QRS. [24]
Судороги могут быть результатом воздействия опиоидов или местных анестетиков. [20] Отек легких может быть результатом прямой легочной токсичности , нейрогенных / аноксических эффектов или сердечно-сосудистой депрессии. [21]
Возможно нарушение равновесия с риском падения с высоты стоя.
Первоначально пропоксифен был представлен в виде гидрохлорида пропоксифена. Незадолго до истечения срока действия патента на пропоксифен на рынке появилась форма напсилата пропоксифена. Утверждается, что соль напсилата (соль нафталинсульфоновой кислоты ) менее склонна к немедицинскому использованию, поскольку она почти нерастворима в воде, поэтому ее нельзя использовать для инъекций. Напсилат также дает более низкий пиковый уровень в крови. [25] Из-за различной молекулярной массы для обеспечения количества пропоксифена, эквивалентного количеству, присутствующему в 65 мг пропоксифена гидрохлорида, требуется доза 100 мг пропоксифенапсилата.
До отзыва по указанию FDA декстропропоксифен HCl был доступен в США в виде рецептурного препарата с парацетамолом (ацетаминофеном) в соотношении от 30 мг/600 мг до 100 мг/650 мг (или 100 мг/325 мг в случае Балацета). ), соответственно. Обычно их называют Дарвоцет . Дарвон – чистый препарат пропоксифена, не содержащий парацетамола.
В Австралии декстропропоксифен доступен по рецепту как в виде комбинированного препарата (32,5 мг декстропропоксифена на 325 мг парацетамола под торговыми марками Di-gesic, Capadex или Paradex; однако он также доступен в чистой форме (капсулы по 100 мг), известной как долоксен. его использование было ограничено. [8]
Обнаруживаемые уровни пропоксифена/декстропропоксифена могут оставаться в организме человека до 9 дней после последней дозы и могут быть проверены специально с помощью нестандартного анализа мочи, но могут оставаться в организме дольше в незначительных количествах. [26] Пропоксифен не обнаруживается в стандартных тестах на опиаты/опиоиды, поскольку он не связан химически с опиатами в рамках панелей OPI или OPI 2000, которые обнаруживают морфин и родственные соединения. Он наиболее тесно связан с метадоном . [27]
Декстропропоксифен был успешно испытан в 1954 году в рамках финансируемого ВМС США и ЦРУ исследования не вызывающих привыкания заменителей кодеина . [28]
Неэтерифицированный спиртовой предшественник пропоксифена без пропионильной группы в кислороде (оба энантиомера, известные как дарвоновый спирт и новрадский спирт) использовался в качестве стехиометрических хиральных реагентов для реакций асимметричного восстановления карбонила с участием реагентов гидрида алюминия. [29] [30]
Декстропропоксифен вызывает некоторые споры; хотя многие врачи назначают его при широком спектре симптомов легкой и умеренной боли, а также для лечения диареи , многие другие отказываются назначать его, ссылаясь на ограниченную эффективность. Кроме того, терапевтический индекс декстропроксифена относительно узок.
Следует соблюдать осторожность при назначении декстропропоксифена, особенно детям и пожилым людям, а также пациентам, которые могут быть беременными или кормящими грудью; другие зарегистрированные проблемы включают заболевания почек, печени или органов дыхания, а также длительное применение. Следует обратить внимание на одновременный прием с транквилизаторами, антидепрессантами или чрезмерным употреблением алкоголя.
Дарвон, препарат декстропропоксифена, произведенный компанией Eli Lilly и находившийся на рынке уже 25 лет, в 1978 году подвергся резкой критике со стороны групп потребителей, заявивших, что он связан с самоубийством . До недавнего времени Дарвон никогда не изымался с рынка, но Лилли провела широкомасштабную и в значительной степени успешную кампанию среди врачей , фармацевтов и потребителей Дарвона, чтобы защитить препарат как безопасный, когда он используется в правильных дозах, а не в смешанный с алкоголем. После того, как было установлено, что риски перевешивают пользу, USFDA потребовало от врачей прекратить назначать препарат. 19 ноября 2010 г. FDA объявило, что компания Xanodyne Pharmaceuticals согласилась отозвать Дарвон и Дарвоцет из США, а за ней последовали производители декстропропоксифена. [31] [32]
В Австралии должны были быть изъяты как капсулы чистого декстропропоксифена (в виде напсилата, 100 мг), продаваемые как долоксен, так и комбинированные таблетки и капсулы (с парацетамолом), содержащие 32,5 мг декстропропоксифена HCl и 325 мг парацетамола, которые в настоящее время доступны по рецепту. с 1 марта 2012 г. [33] , но компания Aspen Pharma обратилась в Административный апелляционный трибунал, который в 2013 г. постановил, что лекарства можно продавать на строгих условиях. [8]
1 декабря 2010 г. Министерство здравоохранения Канады и Paladin Labs Inc. объявили о добровольном отзыве и отзыве препарата Дарвон-Н с канадского рынка, а также о прекращении продаж Дарвон-Н. [34]
В ноябре 2007 года Европейская комиссия обратилась к Европейскому агентству лекарственных средств (EMA) с просьбой проанализировать безопасность и эффективность лекарств на основе декстропропоксифена, а 25 июня 2009 года EMA рекомендовало постепенный отказ от них на всей территории Европейского Союза . Заключение EMA было основано на доказательствах того, что лекарства, содержащие декстропропоксифен, являются слабыми обезболивающими, комбинация декстропропоксифена и парацетамола не более эффективна, чем парацетамол сам по себе, а также на разнице между дозой, необходимой для лечения, и вредной дозой («терапевтический индекс») . ") был слишком мал. [35]
В феврале 2010 года Medsafe объявила , что Paradex и Capadex (формы декстропропоксифена) выводятся с рынка из-за проблем со здоровьем, а также из-за прекращения их использования в других странах. [36]
12 июня 2013 года правительство Индии приостановило производство, продажу и распространение препарата в соответствии с разделом 26А Закона о лекарственных средствах и косметических средствах 1940 года. [37]
В Швеции агентство по медицинской продукции уже давно не рекомендует врачам назначать декстропропоксифен из-за риска угнетения дыхания и даже смерти при приеме с алкоголем. [38] Ранее врачам рекомендовалось назначать препараты, содержащие только декстропропоксифен, а не пациентам с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ , депрессией или суицидальными тенденциями в анамнезе. Продукты со смешанными активными ингредиентами были сняты с рынка и разрешена продажа только продуктов с декстропропоксифеном. Декстропоксифен де-факто был помечен как наркотик .
По состоянию на март 2011 года все продукты, содержащие это вещество, отозваны из-за проблем с безопасностью после решения Европейской комиссии . [39] [40]
В то время обсуждалось, что люди, которые употребляли чрезмерное количество алкоголя и других веществ и принимают комбинацию декстропоксифена/ацетаминофена (парацетамола), должны принимать много комбинированных таблеток для достижения эйфории , поскольку количество декстропропоксифена на таблетку относительно невелико (30–40 мг). Проглоченный парацетамол (другой компонент) может достичь уровня токсичности для печени. У алкоголиков, у которых часто уже повреждена печень, даже относительно небольшая передозировка парацетамолом может привести к гепатотоксичности , печеночной недостаточности и некрозу . Эта токсичность в сочетании с передозировкой декстропроксифена (с его воздействием на ЦНС/ угнетением дыхания /рвотой с риском аспирационной пневмонии , а также кардиотоксичностью ) и повреждением печени, вызванным парацетамолом, может привести к смерти.
В Соединенном Королевстве препараты, содержащие только декстропропоксифен, были прекращены в 2004 году. [41] В 2007 году Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения отозвало лицензию на копроксамол, также называемый дистальгетиком. [42] С тех пор в Великобритании копроксамол доступен только для конкретных пациентов, при длительной хронической боли и только тем, кому это лекарство уже прописано. Его вывод с рынка Великобритании является результатом опасений, связанных с его токсичностью при передозировке (даже небольшая передозировка может быть фатальной) и опасной реакцией на алкоголь. Рекреационное использование в Великобритании встречается редко. Многим пациентам в качестве замены были назначены альтернативные комбинации препаратов. [11]
Мотивом отмены ко-проксамола было снижение числа самоубийств, и ключевая часть обоснования своего решения агентством была основана на исследованиях, показывающих, что ко-проксамол не более эффективен, чем один парацетамол, в лечении боли. [43] [44]
Препараты копроксамола, доступные в Великобритании, содержали субтерапевтическую дозу парацетамола — 325 мг на таблетку. [45] Пациентов предупреждали не принимать более восьми таблеток в день, общая доза парацетамола 2600 мг в день. Несмотря на этот сниженный уровень, пациенты по-прежнему подвергались высокому риску передозировки; Копроксамол уступал только трициклическим антидепрессантам как наиболее распространенный рецептурный препарат, используемый при передозировке. [43] После сокращения назначений в 2005–2007 гг., до его полной отмены, число смертей, связанных с препаратом, значительно снизилось. Кроме того, пациенты не заменяли другие препараты при передозировке. [46]
Решение об отмене ко-проксамола вызвало некоторые споры; он поднимался в Палате общин дважды, 13 июля 2005 г. [47] и 17 января 2007 г. [48] Пациенты находили альтернативы ко-проксамолу либо слишком сильными, либо слишком слабыми, либо с непереносимыми побочными эффектами. [ нужна цитата ] Во время дебатов в Палате общин цитируется, что первоначально около 1 700 000 пациентов в Великобритании прописывали копроксамол. После поэтапного вывода это число в конечном итоге сократилось до 70 000. Однако, по-видимому, это остаточная группа пациентов, которые не могут найти альтернативную аналгезию копроксамолу. [ нужна цитата ]
Защитная система назначения ко-проксамола после отзыва лицензии с 31 декабря 2007 года на основе «поименованного пациента», когда врачи согласны с существованием клинической необходимости, была отвергнута большинством британских врачей [ нужна ссылка ] , поскольку формулировка о том, что «ответственность будет ложиться на лечащем враче» неприемлемо для большинства врачей. Некоторые пациенты намерены обратиться в Европейский суд по правам человека. [49] Однако Европейское агентство по лекарственным средствам недавно поддержало решение агентства и в июне 2009 года рекомендовало отменить препараты пропоксифена на всей территории Европейского Союза. [50]
28 марта 2017 года клинические комиссары Национальной службы здравоохранения объявили, что копроксамол больше не будет доступен в Национальной системе здравоохранения Англии в рамках сокращения расходов на 400 миллионов фунтов стерлингов на рецепты, которые, как считается, имеют небольшую или вообще не имеют клиническую ценность. [51]
В январе 2009 года консультативный комитет FDA проголосовал 14 против 12 против продолжения маркетинга продуктов пропоксифена, основываясь на его слабых обезболивающих способностях, привыкании, связи со смертностью от наркотиков и возможных проблемах с сердцем, включая аритмию . Последующая переоценка привела к рекомендации в июле 2009 года усилить предупреждение о пропоксифене в рамке, чтобы отразить риск передозировки. [52] Декстропропоксифен впоследствии внес предупреждение в черный ящик в США, в котором говорилось:
Пропоксифен следует применять с особой осторожностью, если вообще следует применять, пациентам, имеющим в анамнезе злоупотребление психоактивными веществами/наркотиками/алкоголем, депрессию с суицидальными тенденциями или которые уже принимают лекарства, вызывающие сонливость (например, антидепрессанты, миорелаксанты, обезболивающие, седативные средства, транквилизаторы). У таких пациентов при неправильном использовании пропоксифена наблюдались смертельные случаи. [53]
Из-за потенциальных побочных эффектов этот препарат включен в список препаратов высокого риска для пожилых людей. [54]
19 ноября 2010 года FDA потребовало производителей отозвать пропоксифен с рынка США, сославшись на сердечную аритмию у пациентов, принимавших препарат в типичных дозах. [55] Трамадол , который не обладает кардиотоксичностью, был рекомендован вместо пропоксифена, поскольку он также показан при легкой и умеренной боли и с меньшей вероятностью может быть использован неправильно или вызывать зависимость, чем другие опиоиды. [56]
В сборнике рассказов Стивена Кинга « Ночная смена » последняя история книги « Женщина в комнате » рассказывает историю, в которой главный герой размышляет, а затем, наконец, совершает убийство из милосердия, используя наркотик под названием «Комплекс Дарвона».
Высокая токсичность и относительно легкая доступность сделали пропоксифен препаратом выбора в обществах, отстаивающих право на смерть. Он указан в « Справочнике мирных таблеток » доктора Филипа Ничке и «Руководстве по гуманной добровольной смерти» доктора Питера Адмираала . [57] [58] «После исключения снотворных барбитуратов из списка медицинских назначений пропоксифен стал наиболее распространенным лекарством, назначаемым врачом, которое тяжелобольные люди используют для прекращения своей жизни». [57]
В случаях передозировки пропоксифена усиливается стимуляция ЦНС и могут возникнуть судороги со смертельным исходом.
25 июня 2009 г. Европейское агентство по лекарственным средствам ... рекомендовало отозвать все регистрационные удостоверения на лекарства, содержащие декстропропоксифен, на всей территории Европейского Союза (ЕС).