stringtranslate.com

Эглуметад

Эглуметад ( INN ; также известный как эглумегад ) — это исследовательский препарат, разработанный Eli Lilly and Company , который изучается на предмет его потенциала в лечении тревожности [1] и наркотической зависимости. [2] Это соединение, полученное из глутамата , и его способ действия подразумевает новый механизм. [3]

Механизм действия

Эглуметад в конформации, связанной с рецептором mGlu2

Эглуметад действует как групповой селективный агонист для метаботропных глутаматных рецепторов группы II ( mGluR 2 / 3 ). [4] [5] Неясно, взаимодействует ли эглуметад напрямую с рецепторами дофамина D2 . [6] [7]

Эффекты

В экспериментах на мышах было обнаружено, что эглуметад столь же эффективен, как диазепам, для лечения симптомов тревоги в нескольких стандартных тестах, но не вызывает никаких негативных побочных эффектов диазепама, таких как седация и ухудшение памяти. [8] Тесты на людях подтвердили, что он оказывает анксиолитическое действие, не вызывая седации. [9] [10] Однако он немного снизил когнитивные способности в тестах на обезьянах. [11]

Было также обнаружено, что Эглуметад эффективен в облегчении симптомов отмены при хроническом употреблении как никотина [12], так и морфина у животных [13] , а также в подавлении развития толерантности к морфину [14] , что вселяет надежду, что этот препарат может быть полезен для лечения наркотической зависимости у людей.

Эглуметад и родственные ему препараты обладают нейропротекторным действием [15] и действуют синергично с нейропротекторным действием, обеспечиваемым антагонистами N -метил- D -аспарагиновой кислоты (NMDA) [16] , что может сделать эти препараты полезными для содействия восстановлению после черепно-мозговой травмы.

Этот класс препаратов также взаимодействует с галлюциногенными препаратами, при этом эглуметад снижает эффекты галлюциногенов-агонистов 5HT 2A [17] , тогда как антагонист mGluR 2/3 LY341495, наоборот, усиливает поведенческие эффекты этих препаратов. [18] Это говорит о том, что агонисты mGluR 2/3 , такие как эглуметад, могут иметь потенциальное применение при лечении некоторых форм психоза, хотя эглуметад оказывал лишь ограниченное влияние на действие диссоциативного препарата фенциклидина [19] , который, как правило, является лучшей моделью для шизофрении, чем галлюциногены-агонисты 5HT 2A [20] .

Эглуметад также влияет на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось , при этом хроническое пероральное введение этого препарата приводит к заметному снижению базового уровня кортизола у макак-боннет ( Macaca radiata ); острое введение эглуметада приводит к заметному снижению стрессовой реакции , вызванной йохимбином, у этих животных. [21]

В клетках коры надпочечников человека было показано, что эглуметад снижает внутриклеточный циклический АМФ (цАМФ) и стероидогенез , что приводит к значительному снижению продукции альдостерона и кортизола. [22]

Клиническая разработка

Разработка этого препарата и родственных соединений продолжается, несколько клинических испытаний завершены, и запланированы новые. Низкая пероральная биодоступность исходной формулы привела к ограниченной эффективности в первоначальных испытаниях на людях, [23] и поэтому пролекарственная форма LY544344 (талаглуметад) действительно казалась более вероятным кандидатом на лекарство для дальнейшей разработки. [24] [25] [26] [27] Однако клиническое испытание LY544344 было прекращено на ранней стадии на основании результатов судорог в доклинических исследованиях. [28]

LY-544,344

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Pilc A (январь 2003 г.). "LY-354740 (Eli Lilly)". IDrugs . 6 (1): 66–71. PMID  12789623.
  2. ^ Kłodzińska A, Chojnacka-Wójcik E, Pałucha A, Brański P, Popik P, Pilc A (декабрь 1999 г.). «Потенциальные противотревожные, противоаддиктивные эффекты LY 354740, селективного агониста метаботропных рецепторов глутамата группы II в животных моделях». Neuropharmacology . 38 (12): 1831–9. doi :10.1016/S0028-3908(99)00066-0. PMID  10608278. S2CID  23149472.
  3. ^ Monn JA, Valli MJ, Massey SM, Wright RA, Salhoff CR, Johnson BG, Howe T, Alt CA, Rhodes GA, Robey RL, Griffey KR, Tizzano JP, Kallman MJ, Helton DR, Schoepp DD (февраль 1997 г.). «Разработка, синтез и фармакологическая характеристика (+)-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (LY354740): мощного, селективного и перорально активного агониста метаботропных глутаматных рецепторов группы 2, обладающего противосудорожными и анксиолитическими свойствами». J. Med. Chem . 40 (4): 528–37. doi :10.1021/jm9606756. PMID  9046344.
  4. ^ Schoepp DD, Johnson BG, Wright RA, Salhoff CR, Mayne NG, Wu S, Cockerman SL, Burnett JP, Belegaje R, Bleakman D, Monn JA (январь 1997 г.). «LY354740 — это мощный и высокоселективный агонист метаботропных глутаматных рецепторов группы II в клетках, экспрессирующих человеческие глутаматные рецепторы». Neuropharmacology . 36 (1): 1–11. doi :10.1016/S0028-3908(96)00160-8. PMID  9144636. S2CID  45878904.
  5. ^ Bond A, Monn JA, Lodge D (апрель 1997 г.). «Новый перорально активный агонист метаботропных глутаматных рецепторов группы 2: LY354740». NeuroReport . 8 (6): 1463–6. doi :10.1097/00001756-199704140-00027. PMID  9172154. S2CID  36222393.
  6. ^ Seeman P, Caruso C, Lasaga M (февраль 2008 г.). «Действия агонистов рецепторов глутамата LY 354,740 и LY 379,268 как частичных агонистов дофамина». Synapse . 62 (2): 154–8. doi :10.1002/syn.20482. hdl : 11336/108389 . PMID  18000815. S2CID  6958836.
  7. ^ Fell MJ, Perry KW, Falcone JF, Johnson BG, Barth VN, Rash KS, Lucaites VL, Threlkeld PG, Monn JA, McKinzie DL, Marek GJ, Svensson KA, Nelson DL (декабрь 2009 г.). «Доказательства in vitro и in vivo отсутствия взаимодействия с рецепторами дофамина D2 агонистами метаботропных рецепторов глутамата 2/3 моногидратом 1S,2S,5R,6S-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-бикарбоксилата (LY354740) и (−)-2-окса-4-аминобицикло[3.1.0] гексан-4,6-дикарбоновой кислотой (LY379268)». J. Pharmacol. Exp. Ther . 331 (3): 1126–36. doi :10.1124/jpet.109.160598. PMID  19755662. S2CID  23981819.
  8. ^ Helton DR, Tizzano JP, Monn JA, Schoepp DD, Kallman MJ (февраль 1998 г.). «Анксиолитический и побочный профиль LY354740: мощный, высокоселективный, перорально активный агонист метаботропных глутаматных рецепторов группы II». J. Pharmacol. Exp. Ther . 284 (2): 651–60. PMID  9454811.
  9. ^ Grillon C, Cordova J, Levine LR, Morgan CA (август 2003 г.). «Анксиолитические эффекты нового агониста метаботропных глутаматных рецепторов группы II (LY354740) в парадигме испуга, вызванного страхом, у людей». Психофармакология . 168 (4): 446–54. doi :10.1007/s00213-003-1444-8. PMID  12709777. S2CID  32290461.
  10. ^ Schoepp DD, Wright RA, Levine LR, Gaydos B, Potter WZ (сентябрь 2003 г.). «LY354740, агонист рецептора mGlu2/3 как новый подход к лечению тревоги/стресса». Стресс . 6 (3): 189–97. doi : 10.1080/1025389031000146773 . PMID  13129812. S2CID  23974589.
  11. ^ Spinelli S, Ballard T, Gatti-McArthur S, Richards GJ, Kapps M, Woltering T, Wichmann J, Stadler H, Feldon J, Pryce CR (апрель 2005 г.). «Влияние агониста mGluR2/3 LY354740 на компьютеризированные задачи внимания и рабочей памяти у мартышек» (PDF) . Психофармакология . 179 (1): 292–302. doi :10.1007/s00213-004-2126-x. hdl : 20.500.11850/33217 . PMID  15678362. S2CID  9612277.
  12. ^ Helton DR, Tizzano JP, Monn JA, Schoepp DD, Kallman MJ (1997). «LY354740: агонист метаботропных глутаматных рецепторов, который облегчает симптомы отмены никотина у крыс». Neuropharmacology . 36 (11–12): 1511–6. doi :10.1016/S0028-3908(97)00170-6. PMID  9517421. S2CID  37252442.
  13. ^ Вандергрифф Дж., Расмуссен К. (февраль 1999 г.). «Селективный агонист рецептора mGlu2/3 LY354740 ослабляет вызванную отменой морфина активацию нейронов голубого пятна и поведенческие признаки отмены морфина». Нейрофармакология . 38 (2): 217–22. doi :10.1016/S0028-3908(98)00196-8. PMID  10218862. S2CID  41921622.
  14. ^ Popik P, Kozela E, Pilc A (июль 2000 г.). «Селективный агонист метаботропных рецепторов глутамата группы II, LY354740, подавляет толерантность к анальгезирующим эффектам морфина у мышей». Br. J. Pharmacol . 130 (6): 1425–31. doi :10.1038/sj.bjp.0703438. PMC 1572198 . PMID  10903986. 
  15. ^ Kingston AE, O'Neill MJ, Lam A, Bales KR, Monn JA, Schoepp DD (июль 1999). "Нейропротекция агонистами метаботропных глутаматных рецепторов: LY354740, LY379268 и LY389795". Eur. J. Pharmacol . 377 (2–3): 155–65. doi :10.1016/S0014-2999(99)00397-0. PMID  10456425.
  16. ^ Allen JW, Ivanova SA, Fan L, Espey MG, Basile AS, Faden AI (июль 1999). «Активация метаботропных рецепторов глутамата группы II ослабляет травматическое повреждение нейронов и улучшает неврологическое восстановление после травматического повреждения мозга». J. Pharmacol. Exp. Ther . 290 (1): 112–20. PMID  10381766.
  17. ^ Marek GJ, Wright RA, Schoepp DD, Monn JA, Aghajanian GK (январь 2000 г.). «Физиологический антагонизм между 5-гидрокситриптамином (2A) и метаботропными глутаматными рецепторами группы II в префронтальной коре». J. Pharmacol. Exp. Ther . 292 (1): 76–87. PMID  10604933.
  18. ^ Gewirtz JC, Marek GJ (ноябрь 2000 г.). «Поведенческие доказательства взаимодействия между галлюциногенным препаратом и метаботропными рецепторами глутамата группы II». Neuropsychopharmacology . 23 (5): 569–76. doi : 10.1016/S0893-133X(00)00136-6 . PMID  11027922.
  19. ^ Шрайбер Р., Лоу Д., Воерсте А., Де Ври Дж. (январь 2000 г.). «LY354740 влияет на реакцию испуга, но не на сенсомоторную чувствительность или различительные эффекты фенциклидина». Евро. Дж. Фармакол . 388 (2): Р3–4. дои : 10.1016/S0014-2999(99)00844-4. ПМИД  10666513.
  20. ^ DD DD, Marek GJ (апрель 2002 г.). «Доклиническая фармакология агонистов рецепторов mGlu2/3: новые средства для лечения шизофрении?». Curr Drug Targets CNS Neurol Disord . 1 (2): 215–25. doi :10.2174/1568007024606177. PMID  12769628.
  21. ^ Coplan JD, Mathew SJ, Smith EL, Trost RC, Scharf BA, Martinez J, Gorman JM, Monn JA, Schoepp DD, Rosenblum LA (июль 2001 г.). «Влияние LY354740, нового глутаматергического метаботропного агониста, на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и норадренергическую функцию нечеловеческих приматов». CNS Spectr . 6 (7): 607–12, 617. doi :10.1017/S1092852900002157. PMID  15573025. S2CID  6029856.
  22. ^ Фелисола SJA, Накамура Ю, Сато Ф, Моримото Р, Кикучи К, Накамура Т, Ходзава А, Ван Л, Онодера Ю, Исе К, Макнамара КМ, Мидорикава С, Сузуки С, Сасано Х (январь 2014 г.). «Глутаматные рецепторы и регуляция стероидогенеза в надпочечниках человека: метаботропный путь». Молекулярная и клеточная эндокринология . 382 (1): 170–7. doi : 10.1016/j.mce.2013.09.025. PMID  24080311. S2CID  3357749.
  23. ^ Bergink V, Westenberg HG (ноябрь 2005 г.). «Агонисты метаботропных рецепторов глутамата II при паническом расстройстве: двойное слепое клиническое исследование с LY354740». Int Clin Psychopharmacol . 20 (6): 291–3. doi :10.1097/00004850-200511000-00001. PMID  16192835. S2CID  29298397.
  24. ^ Буэно AB, Кольядо I, де Диос А, Домингес С, Мартин Х.А., Мартин Л.М., Мартинес-Грау М.А., Монтеро С., Педрегал С., Кэтлоу Дж., Коффи Д.С., Клэй МП, Данциг А.Х., Линдстром Т., Монн Дж.А., Цзян Х., Шопп Д.Д., Стратфорд Р.Э., Табас Л.Б., Тиццано Дж.П., Райт Р.А., Херин М.Ф. (август 2005 г.). «Дипептиды как эффективные пролекарства неприродной аминокислоты (+)-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (LY354740), селективного агониста метаботропных глутаматных рецепторов группы II». Дж. Мед. Хим . 48 (16): 5305–20. doi : 10.1021/jm050235r. PMID  16078848.
  25. ^ Rorick-Kehn LM, Perkins EJ, Knitowski KM, Hart JC, Johnson BG, Schoepp DD, McKinzie DL (февраль 2006 г.). «Улучшенная биодоступность агониста рецептора mGlu2/3 LY354740 с использованием стратегии пролекарства: фармакология LY544344 in vivo». J. Pharmacol. Exp. Ther . 316 (2): 905–13. doi :10.1124/jpet.105.091926. PMID  16223873. S2CID  1352829.
  26. ^ Danysz W (сентябрь 2005 г.). "LY-544344. Eli Lilly". IDrugs . 8 (9): 755–62. PMID  16118698.
  27. ^ Perkins EJ, Abraham T (октябрь 2007 г.). «Фармакокинетика, метаболизм и экскреция пролекарства (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2-амино)пропионил]аминобицикло[3.1.0.]гексен-2,6-дикарбоновой кислоты (LY544344) у крыс и собак, нацеленного на кишечный пептидный транспортер 1 (SLC15A1): оценка биоактивации первого прохода и линейности дозы». Drug Metab. Dispos . 35 (10): 1903–9. doi :10.1124/dmd.107.016154. PMID  17646281. S2CID  5639829.
  28. ^ Дунаевич Э., Эриксон Дж., Левин Л., Ландблум Р., Шоепп Д.Д., Толлефсон Г.Д. (июнь 2008 г.). «Эффективность и переносимость агониста mGlu2/3 при лечении генерализованного тревожного расстройства». Нейропсихофармакология . 33 (7): 1603–10. doi : 10.1038/sj.npp.1301531 . PMID  17712352.