Предполагается, что эоксины представляют собой семейство провоспалительных эйкозаноидов (сигнальных соединений, которые регулируют воспалительные и иммунные реакции). Они производятся эозинофилами человека (класс лейкоцитов ), тучными клетками , клеточной линией Рида-Штернберга L1236, полученной из лимфомы Ходжкина , и некоторыми другими тканями. Эти клетки производят эоксины путем первоначального метаболизма арахидоновой кислоты , жирной кислоты омега-6 (ω-6) , с помощью любого фермента, обладающего 15-липоксигеназной активностью. Продукт этой начальной стадии метаболизма, 15(S)-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота , затем преобразуется в ряд эоксинов с помощью тех же ферментов, которые метаболизируют 5-липоксигеназный продукт метаболизма арахидоновой кислоты, т.е. 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту в ряд лейкотриенов . [1] [2] То есть эоксины представляют собой 14,15-дизамещенные аналоги 5,6-дизамещенных лейкотриенов . [2] [3]
Близкородственный набор метаболитов 15-липоксигеназы происходит из анандамида (т.е. арахидоновой кислоты, содержащей этаноламин, этерифицированный по карбоксильному остатку). Эти эоксиноподобные метаболиты, называемые эоксамидами , также образуются клетками Рида-Штернберга L1235 и, как предполагается, играют роль в болезни Ходжкина. [4]
Было высказано предположение, что эоксины способствуют воспалению при аллергии дыхательных путей , а также развитию и/или прогрессированию некоторых типов рака , особенно лимфомы Ходжкина (рак, возникающий из лейкоцитов), рака простаты и карциномы толстой кишки . [3]
Эоксины являются 14,15-аналогами LTA4 , LTC4 , LTD4 и LTE4 . Поскольку лейкотриены и 14,15-лейкотриены имеют очень похожие названия, 14,15-лейкотриены были переименованы в «эоксины», чтобы избежать путаницы, которая могла возникнуть из-за обозначения обеих групп как «лейкотриены». [2] [5] Эоксины получили свое название от эозинофилов , типа клеток, в которых они были первоначально обнаружены в изобилии. [2] [5]
Как указано в следующем разделе «Биохимия», существует 4 типа химически различных эоксинов, которые последовательно образуются из 15-липоксигеназного метаболита арахидоновой кислоты, а именно 15( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E. -эйкозатетраеновая кислота (т.е. 15(S)-HpETE):
15-липоксигеназа (т.е. ALOX15 или ALOX15B ) метаболизирует арахидоновую кислоту до 15( S )-HpETE (см. 15-гидроксиикозатетраеновая кислота ); 15( S )-HpETE затем превращается в его 14,15- транс -эпоксид, 14,15-транс-эпоксид оксидо-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E- эйкозатетраеновую кислоту (т.е. эоксин А 4 (также называемый EXA 4 ) под действием одной из 15-липоксигеназ 15-(S)-HpETE затем метаболизируется до 14(R)-глутотионил-15(S)гидрокси-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E- эйкозатетраеновой кислоты. (т.е. эоксин C 4 или EXC 4 ) путем конъюгации с глутатионом под действием лейкотриен C4 синтазы [ 2] [3] [6] EXC 4 содержит глутатион (т.е. γ-L-глутамил-L-цистеинилглицин), связанный в R. конфигурации до углерода 14. EXC 4 далее метаболизируется за счет удаления остатка γ-L-глутамила с образованием EXD 4 , который, в свою очередь, дополнительно метаболизируется за счет удаления остатка глицина с образованием EXE 4 [2] . Эти метаболические преобразования подобны . и поэтому считается, что он опосредован теми же ферментами, которые метаболизируют 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту арахидоновой кислоты (т.е. 5(S)-HpETE) до пептидов-лейкотриенов, LTA 4 , LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 [2] . ] [3] [6]
Последовательность пути образования эоксина следующая: [3] [7] [8]
Метаболический путь арахидоновой кислоты + O 2 → 15 (S) -HpETE → EXA 4 → EXC 4 → EXD 4 → EXE 4 ) аналогичен пути образования лейкотриенов (т.е. арахидоновая кислота + O 2 → 5(S)-HpETE ). → LTA 4 → LTC 4 → LTD 4 → LTE 4 ). EXA 4 , подобно LXA 4 , рассматривается как внутриклеточный промежуточный продукт, который быстро превращается в последующие продукты, в то время как EXC 4 , EXD 4 и EXE 4 , подобно LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 , считаются внеклеточными. агенты, стимулирующие функции клеток. [2] [3] [6]
Клетки и ткани, богатые активностью 15-LOX-1, такие как эозинофилы человека , тучные клетки пуповины , полипы носа у людей, страдающих аллергией, эпителиальные клетки дыхательных путей и клетки Рида-Штернберга L1236 , полученные из опухолей болезни Ходжкина, продуцируют эоксины. [2] [3] [6] [9] EC4 также производится смесью полиморфно-ядерных нейтрофилов и эозинофилов, выделенных из крови обработанных аллергеном мини-свиней, а ECA4 производится эозинофилами мыши; при отсутствии 15-LOX-1 предполагается, что эти клетки используют 12/15-липоксигеназу для инициации этого синтеза. [10] Действительно, мыши с дефицитом 12/15-липооксигеназы демонстрируют ослабленную аллергическую реакцию на воспаление дыхательных путей по сравнению с контрольными мышами дикого типа. [3]
Эоксины были впервые определены в 2008 году, и до сих пор не установлено, играют ли они какую-либо роль в физиологии или патологии человека. Однако их продукция стимулируется в эозинофилах человека физиологическими агонистами, такими как простагландин D2 , лейкотриен C4 и интерлейкин 5 . [2] Кроме того, эоксины стимулируют сосудистую проницаемость в модельной системе сосудистого эндотелия человека ex vivo, [2] и в небольшом исследовании с участием 32 добровольцев продукция EXC4 эозинофилами, выделенными у тяжелых астматиков и астматиков с непереносимостью аспирина, была выше, чем у здоровых добровольцев и астматики легкой степени тяжести. [11] Эти результаты привели к предположению, что эоксины обладают провоспалительным действием и участвуют в тяжелой астме, приступах астмы, вызванных приемом аспирина, и, возможно, других аллергических реакциях. Последующее исследование показало, что уровни эоксина в выдыхаемом воздухе астматиков, чувствительных к аспирину и непереносимых к аспирину, не повышались после введения аспирина и не коррелировали с тяжестью заболевания. [12]
Продукция эоксинов клетками Рида-Штернбурга также привела к предположению, что они участвуют в лимфоме болезни Ходжкина и, возможно, раке простаты, раке толстой кишки и других типах рака. [3]
Было показано, что те же пути, которые метаболизируют арахидоновую кислоту до эоксинов, метаболизируют анандамид , N -арахидоноилэтаноламин (т.е. арахидоновую кислоту, содержащую этаноламин, этерифицированный по ее карбоксильному остатку) в набор эоксамидов, которые идентичны своим аналогам эоксина, за исключением того, что они содержат сложный эфир этаноламина. . Эти метаболиты получили названия EXA 4 этаноламид, EXC 4 этаноламид, EXD 4 этаноламид и EXE 4 этаноламид. Эти продукты были образованы клеточной линией Рида Штернберга L1236, представленной анандамидом; человеческие тромбоциты, представленные эоксамидом А 4, продуцировали этаноламид EXC 4 , этаноламид EXD 4 и этаноламид EXE 4 . Об активности и функции этих метаболитов амида этанола не сообщалось. [4]
Хорошо изученная группа аутакоидных медиаторов, которые являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, включает: простагландины, лейкотриены, липоксины и биоактивные продукты, производные цитохрома P450 (CYP). Эти липидные медиаторы вместе называются эйкозаноидами и генерируются различными ферментативными системами, инициируемыми циклооксигеназой (ЦОГ 1 и 2), липоксигеназами (5-LOX, 12-LOX, 15-LOXa, 15-LOXb) и цитохромом P450 соответственно. . Эти пути являются целью одобренных препаратов для лечения воспалений, боли, астмы, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний.
Поскольку эозинофилы являются богатым источником этих новых метаболитов, мы предлагаем название эоксин вместо 14,15-лейкотриен, чтобы избежать путаницы с соединениями, образующимися по пути 5-LO. Так, названия 14,1-5-лейкотриена А4, С4, D4 и Е4 заменены на эоксин (Еокс) А4, ЕоксС4, ЕоксD4 и ЕоксЕ4 соответственно (рис. 33). Никогда не сообщалось, что эоксины образуются из арахидоновой кислоты в клетках человека. Однако ранее было обнаружено, что базофилы человека преобразуют экзогенный 14,15-лейкотриен A4 в 14,15-лейкотриен C4 (33)14(R),15(s)-DHETE.
Недавно новые эйкозаноиды, родственные цистеинил-лейкотриенам, были охарактеризованы как продукты 12/15-липоксигеназы (15-LOX-1) эозинофилов и тучных клеток человека. Считается, что первичный продукт липоксигеназы, 15-HPETE, реагирует с ферментом с образованием 14,15-эпоксида, называемого эоксином А4, а затем, по аналогии с биосинтезом лейкотриенов, он, в свою очередь, реагирует с глутатионом с образованием эоксина C4, и отсюда эоксин D4 (связанный с Cys-Gly) и эоксин E4 (связанный только с Cys). Как и цистеиниллейкотриены, эоксины являются мощными провоспалительными агентами. ... Эоксины участвуют в воспалении дыхательных путей у пациентов с астмой и у пациентов с лимфомой Ходжкина, злокачественным заболеванием со многими характеристиками воспалительного заболевания.