stringtranslate.com

Эоксин

эоксин А4

Предполагается, что эоксины представляют собой семейство провоспалительных эйкозаноидов (сигнальных соединений, которые регулируют воспалительные и иммунные реакции). Они производятся эозинофилами человека (класс лейкоцитов ), тучными клетками , клеточной линией Рида-Штернберга L1236, полученной из лимфомы Ходжкина , и некоторыми другими тканями. Эти клетки производят эоксины путем первоначального метаболизма арахидоновой кислоты , жирной кислоты омега-6 (ω-6) , с помощью любого фермента, обладающего 15-липоксигеназной активностью. Продукт этой начальной стадии метаболизма, 15(S)-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота , затем преобразуется в ряд эоксинов с помощью тех же ферментов, которые метаболизируют 5-липоксигеназный продукт метаболизма арахидоновой кислоты, т.е. 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту в ряд лейкотриенов .​ [1] [2] То есть эоксины представляют собой 14,15-дизамещенные аналоги 5,6-дизамещенных лейкотриенов . [2] [3]

Близкородственный набор метаболитов 15-липоксигеназы происходит из анандамида (т.е. арахидоновой кислоты, содержащей этаноламин, этерифицированный по карбоксильному остатку). Эти эоксиноподобные метаболиты, называемые эоксамидами , также образуются клетками Рида-Штернберга L1235 и, как предполагается, играют роль в болезни Ходжкина. [4]

Было высказано предположение, что эоксины способствуют воспалению при аллергии дыхательных путей , а также развитию и/или прогрессированию некоторых типов рака , особенно лимфомы Ходжкина (рак, возникающий из лейкоцитов), рака простаты и карциномы толстой кишки . [3]

История и название

Эоксины являются 14,15-аналогами LTA4 , LTC4 , LTD4 и LTE4 . Поскольку лейкотриены и 14,15-лейкотриены имеют очень похожие названия, 14,15-лейкотриены были переименованы в «эоксины», чтобы избежать путаницы, которая могла возникнуть из-за обозначения обеих групп как «лейкотриены». [2] [5] Эоксины получили свое название от эозинофилов , типа клеток, в которых они были первоначально обнаружены в изобилии. [2] [5]

Типы

Как указано в следующем разделе «Биохимия», существует 4 типа химически различных эоксинов, которые последовательно образуются из 15-липоксигеназного метаболита арахидоновой кислоты, а именно 15( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E. -эйкозатетраеновая кислота (т.е. 15(S)-HpETE):

Биохимия

15-липоксигеназа (т.е. ALOX15 или ALOX15B ) метаболизирует арахидоновую кислоту до 15( S )-HpETE (см. 15-гидроксиикозатетраеновая кислота ); 15( S )-HpETE затем превращается в его 14,15- транс -эпоксид, 14,15-транс-эпоксид оксидо-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E- эйкозатетраеновую кислоту (т.е. эоксин А 4 (также называемый EXA 4 ) под действием одной из 15-липоксигеназ 15-(S)-HpETE затем метаболизируется до 14(R)-глутотионил-15(S)гидрокси-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E- эйкозатетраеновой кислоты. (т.е. эоксин C 4 или EXC 4 ) путем конъюгации с глутатионом под действием лейкотриен C4 синтазы [ 2] [3] [6] EXC 4 содержит глутатион (т.е. γ-L-глутамил-L-цистеинилглицин), связанный в R. конфигурации до углерода 14. EXC 4 далее метаболизируется за счет удаления остатка γ-L-глутамила с образованием EXD 4 , который, в свою очередь, дополнительно метаболизируется за счет удаления остатка глицина с образованием EXE 4 [2] . Эти метаболические преобразования подобны . и поэтому считается, что он опосредован теми же ферментами, которые метаболизируют 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту арахидоновой кислоты (т.е. 5(S)-HpETE) до пептидов-лейкотриенов, LTA 4 , LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 [2] . ] [3] [6]

Последовательность пути образования эоксина следующая: [3] [7] [8]

  1. Арахидоновая кислота → 15( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновая кислота (15( S )-HPETE)) через 15-LOX-1 или, возможно, 15-LOX-2 , т.е. ALOX15 и ALOX15B соответственно
  2. 15( S )-HPETE → EXA4 через 15-LOX-1
  3. EXA4 → EXC4 через синтазу LTC4 , также известную как «глутатион S-трансфераза II»
  4. EXC4 → EXD4 через неопознанный фермент класса гамма-глутамилтрансферазы
  5. EXD4 → EXE4 через неидентифицированный фермент класса дипептидазы

Метаболический путь арахидоновой кислоты + O 2 → 15 (S) -HpETE → EXA 4 → EXC 4 → EXD 4 → EXE 4 ) аналогичен пути образования лейкотриенов (т.е. арахидоновая кислота + O 2 → 5(S)-HpETE ). → LTA 4 → LTC 4 → LTD 4 → LTE 4 ). EXA 4 , подобно LXA 4 , рассматривается как внутриклеточный промежуточный продукт, который быстро превращается в последующие продукты, в то время как EXC 4 , EXD 4 и EXE 4 , подобно LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 , считаются внеклеточными. агенты, стимулирующие функции клеток. [2] [3] [6]

Источники

Клетки и ткани, богатые активностью 15-LOX-1, такие как эозинофилы человека , тучные клетки пуповины , полипы носа у людей, страдающих аллергией, эпителиальные клетки дыхательных путей и клетки Рида-Штернберга L1236 , полученные из опухолей болезни Ходжкина, продуцируют эоксины. [2] [3] [6] [9] EC4 также производится смесью полиморфно-ядерных нейтрофилов и эозинофилов, выделенных из крови обработанных аллергеном мини-свиней, а ECA4 производится эозинофилами мыши; при отсутствии 15-LOX-1 предполагается, что эти клетки используют 12/15-липоксигеназу для инициации этого синтеза. [10] Действительно, мыши с дефицитом 12/15-липооксигеназы демонстрируют ослабленную аллергическую реакцию на воспаление дыхательных путей по сравнению с контрольными мышами дикого типа. [3]

Функция

Эоксины были впервые определены в 2008 году, и до сих пор не установлено, играют ли они какую-либо роль в физиологии или патологии человека. Однако их продукция стимулируется в эозинофилах человека физиологическими агонистами, такими как простагландин D2 , лейкотриен C4 и интерлейкин 5 . [2] Кроме того, эоксины стимулируют сосудистую проницаемость в модельной системе сосудистого эндотелия человека ex vivo, [2] и в небольшом исследовании с участием 32 добровольцев продукция EXC4 эозинофилами, выделенными у тяжелых астматиков и астматиков с непереносимостью аспирина, была выше, чем у здоровых добровольцев и астматики легкой степени тяжести. [11] Эти результаты привели к предположению, что эоксины обладают провоспалительным действием и участвуют в тяжелой астме, приступах астмы, вызванных приемом аспирина, и, возможно, других аллергических реакциях. Последующее исследование показало, что уровни эоксина в выдыхаемом воздухе астматиков, чувствительных к аспирину и непереносимых к аспирину, не повышались после введения аспирина и не коррелировали с тяжестью заболевания. [12]

Продукция эоксинов клетками Рида-Штернбурга также привела к предположению, что они участвуют в лимфоме болезни Ходжкина и, возможно, раке простаты, раке толстой кишки и других типах рака. [3]

Эоксамиды

Было показано, что те же пути, которые метаболизируют арахидоновую кислоту до эоксинов, метаболизируют анандамид , N -арахидоноилэтаноламин (т.е. арахидоновую кислоту, содержащую этаноламин, этерифицированный по ее карбоксильному остатку) в набор эоксамидов, которые идентичны своим аналогам эоксина, за исключением того, что они содержат сложный эфир этаноламина. . Эти метаболиты получили названия EXA 4 этаноламид, EXC 4 этаноламид, EXD 4 этаноламид и EXE 4 этаноламид. Эти продукты были образованы клеточной линией Рида Штернберга L1236, представленной анандамидом; человеческие тромбоциты, представленные эоксамидом А 4, продуцировали этаноламид EXC 4 , этаноламид EXD 4 и этаноламид EXE 4 . Об активности и функции этих метаболитов амида этанола не сообщалось. [4]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Грин Э.Р., Хуанг С., Серхан К.Н., Паниграхи Д. (ноябрь 2011 г.). «Регуляция воспаления при раке эйкозаноидами». Простагландины Другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 27–36. doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.08.004. ПМК  4051344 . PMID  21864702. Хорошо изученная группа аутакоидных медиаторов, которые являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, включает: простагландины, лейкотриены, липоксины и биоактивные продукты, производные цитохрома P450 (CYP). Эти липидные медиаторы вместе называются эйкозаноидами и генерируются различными ферментативными системами, инициируемыми циклооксигеназой (ЦОГ 1 и 2), липоксигеназами (5-LOX, 12-LOX, 15-LOXa, 15-LOXb) и цитохромом P450 соответственно. . Эти пути являются целью одобренных препаратов для лечения воспалений, боли, астмы, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний.
  2. ^ abcdefghijk Фельтенмарк С., Гаутам Н., Бруннстрем А., Гриффитс В., Бэкман Л., Эдениус С., Линдбом Л., Бьёркхольм М., Клаессон Х.Э. (январь 2008 г.). «Эоксины представляют собой провоспалительные метаболиты арахидоновой кислоты, продуцируемые по пути 15-липоксигеназы-1 в эозинофилах и тучных клетках человека». Учеб. Натл. акад. наук. США . 105 (2): 680–685. Бибкод : 2008PNAS..105..680F. дои : 10.1073/pnas.0710127105 . ПМК 2206596 . ПМИД  18184802. 
  3. ^ abcdefghi Claesson HE (сентябрь 2009 г.). «О биосинтезе и биологической роли эоксинов и 15-липоксигеназы-1 при воспалении дыхательных путей и лимфоме Ходжкина». Простагландины Другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 120–5. doi :10.1016/j.prostaglandins.2008.12.003. ПМИД  19130894.
  4. ^ ab Форселл П.К., Бруннстрем А., Йоханнессон М., Клаессон Х.Э. (2012). «Метаболизм анандамида в эоксамиды с помощью 15-липоксигеназы-1 и глутатионтрансфераз». Липиды . 47 (8): 781–91. doi : 10.1007/s11745-012-3684-z. PMID  22684912. S2CID  3993616.
  5. ^ ab «Описание европейского патента: МЕТОДЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ МОДУЛЯТОРОВ ОБРАЗОВАНИЯ ЭОКСИНА» (PDF) . www.lens.org . 18 августа 2010 г. с. 26 . Проверено 5 января 2015 г. Поскольку эозинофилы являются богатым источником этих новых метаболитов, мы предлагаем название эоксин вместо 14,15-лейкотриен, чтобы избежать путаницы с соединениями, образующимися по пути 5-LO. Так, названия 14,1-5-лейкотриена А4, С4, D4 и Е4 заменены на эоксин (Еокс) А4, ЕоксС4, ЕоксD4 и ЕоксЕ4 соответственно (рис. 33). Никогда не сообщалось, что эоксины образуются из арахидоновой кислоты в клетках человека. Однако ранее было обнаружено, что базофилы человека преобразуют экзогенный 14,15-лейкотриен A4 в 14,15-лейкотриен C4 (33)14(R),15(s)-DHETE.
  6. ^ abcd Сакс-Олсен С., Санак М., Ланг А.М., Гелич А., Мовинкель П., Лёдруп Карлсен К.К., Карлсен К.Х., Щеклик А. (2010). «Эоксины: новый путь воспаления при детской астме». Дж. Аллергическая клиника. Иммунол . 126 (4): 859–867.e9. doi :10.1016/j.jaci.2010.07.015. PMID  20920774. S2CID  1137911.
  7. ^ "3. Эоксины" . Липидная библиотека AOCS . 26 мая 2014 года. Архивировано из оригинала 6 марта 2015 года . Проверено 5 января 2015 г. Недавно новые эйкозаноиды, родственные цистеинил-лейкотриенам, были охарактеризованы как продукты 12/15-липоксигеназы (15-LOX-1) эозинофилов и тучных клеток человека. Считается, что первичный продукт липоксигеназы, 15-HPETE, реагирует с ферментом с образованием 14,15-эпоксида, называемого эоксином А4, а затем, по аналогии с биосинтезом лейкотриенов, он, в свою очередь, реагирует с глутатионом с образованием эоксина C4, и отсюда эоксин D4 (связанный с Cys-Gly) и эоксин E4 (связанный только с Cys). Как и цистеиниллейкотриены, эоксины являются мощными провоспалительными агентами. ... Эоксины участвуют в воспалении дыхательных путей у пациентов с астмой и у пациентов с лимфомой Ходжкина, злокачественным заболеванием со многими характеристиками воспалительного заболевания.
  8. ^ «Синтез лейкотриенов (LT) и эоксинов (EX) [Homo sapiens]» . Реактом . Архивировано из оригинала 2 марта 2016 года . Проверено 7 января 2015 г.
  9. ^ Клаессон Х.Э., Гриффитс В.Дж., Бруннстрём А., Шейн Ф., Андерссон Э., Фельтенмарк С., Джонсон Х.А., Порвит А., Сьёберг Дж., Бьёркхольм М. (2008). «Клетки Ходжкина-Рида-Штернберга экспрессируют 15-липоксигеназу-1 и являются предполагаемыми продуцентами эоксинов in vivo: новое понимание воспалительных особенностей классической лимфомы Ходжкина». ФЕБС Дж . 275 (16): 4222–34. дои : 10.1111/j.1742-4658.2008.06570.x. PMID  18647347. S2CID  25515353.
  10. ^ Бруннстрём О, Бэкман Л., Триселиус Ю., Клаессон Х.Э. (2012). «Биосинтез эоксина С4 лейкоцитами свиньи». Простагландины Лейкот. Сущность. Жирные кислоты . 87 (4–5): 159–63. doi :10.1016/j.plefa.2012.07.003. hdl : 10616/41399 . ПМИД  22921794.
  11. ^ Джеймс А., Дахам К., Бэкман Л., Бруннстрем А., Тингвалл Т., Кумлин М., Эдениус С., Дален С.Е., Дален Б., Клаессон Х.Э. (2013). «Влияние аспирина на высвобождение эоксина С4, лейкотриена С4 и 15-НЕТЕ в эозинофильных гранулоцитах, выделенных у пациентов с астмой». Межд. Арх. Аллергия Иммунол . 162 (2): 135–42. дои : 10.1159/000351422. PMID  23921438. S2CID  29180895.
  12. ^ Масталерз Л, Санак М, Кумик Дж, Гавлевич-Мрочка А, Целеевска-Войчик Н, Цмиэль А, Щеклик А (2012). «Эйкозаноиды, выдыхаемые после бронхиальной провокации аспирином у пациентов с астмой с гиперчувствительностью к аспирину и без нее: пилотное исследование». Журнал аллергии . 2012 : 696792. doi : 10.1155/2012/696792 . ПМК 3265180 . ПМИД  22291720. 

Внешние ссылки